Газета «Новости медицины и фармации» №1 (782), 2023

У разі COVID-19 у результаті надмірного системного запалення гострий респіраторний дистрес-синдром зумовлює розвиток тяжкої гіпоксії, набряку легень, що може швидко –призвести до розвитку синдрому поліорганної недостатності і смерті [1]. Запобігання і усунення гіперпродукції прозапальних цитокінів вважається основою патогенетичного лікування хворих з тяжким перебігом COVID-19. Незважаючи на використання етіотропної противірусної терапії (ремдесивіру 200/100 мг в/в) і патогенетичної протизапальної антицитокінової терапії (антагоніста ІЛ-6 тоцилізумабу 400 мг в/в, антагоніста ІЛ-1-бета анакінри, улінастатинy 600 тис. — 1 млн ОД), потужної антикоагулянтної і тромболітичної терапії, летальність хворих на коронавірусну інфекцію у відділеннях інтенсивної терапії (ІТ), за світовими даними, досягає 60 %.

Слід особливо зауважити, що проблема запобігання надмірній продукції прозапальних цитокінів у разі COVID-19 залишається далеко не вирішеною. Використання стероїдів у лікуванні коронавірусної пневмонії є контраверсійним (суперечливим) [2]. На сьогодні недостатньо даних літератури для рутинного застосування стероїдів. Доцільність використання глюкокортикоїдів (ГК) в програмах ІТ COVID-19 залишається предметом безперервного дослідження і нескінченних дебатів [1–3].

Ключовим фактором, який регулює продукцію прозапальних цитокінів, вважається ядерний фактор транскрипції (NF-κB), який експресується в активованих В-клітинах (плазмоцитах) і стимулює продукцію прозапальних цитокінів ФНП-альфа, ІЛ-1-бета, ІЛ-6, що призводить до поширення запалення на інші клітини.

ГК є ліпофільними молекулами, тому дифундують через клітинну мембрану і зв’язуються в цитозолі з глюкокортикоїдними рецепторами (ГКР), які у великій кількості експресуються в цитоплазмі більшості клітин [4]. Після модифікації рецепторів ГК дифундують в ядро, де пригнічують ген ядерного фактора транскрипції, який регулює генетично детерміновану продукцію прозапальних цитокінів. ГК прямо пригнічують NF-κB через формування інгібітора NF-κB — глюкокортикоїдіндукованого лейцин-протеїну [5]. Крім впливу на генетичному рівні, ГК зумовлюють низку інших біологічних ефектів: вони блокують сигнали від рецепторів Т-лімфоцитів, блокують дегрануляцію нейтрофільних гранулоцитів, запальну активацію макрофагів, дегрануляцію тучних клітин, впливають на іонні канали епітеліальних клітин бронхів [6].

Ефективне пригнічення надмірної продукції прозапальних цитокінів вва–жається ефективним шляхом для запобігання смертельно небезпечному ушкодженню легень пацієнтів з COVID-19 і рятування їхнього життя [2].

Глюкокортикоїди — це стресові гормони, які синтезуються в корі наднирників під контролем гіпоталамо-гіпо–фізарно-наднирникової системи (ГГННС). За нормальних умов ГК звільняються із наднирників під дією циркадних циклів. Стресові стимули, особливо прозапальні цитокіни, такі як ІЛ-6, ФНП-альфа, ІЛ-1-бета, активують ГГННС і стимулюють продукцію ГК наднирниками. Циркулюючі в крові ГК мають сильну імуномодулюючу дію [7]. Кортикоїдзв’язуючий глобулін (КЗГ) зв’язує приблизно 90 % кортизолу, який синтезується в наднирниках, і зберігає його в неактивній формі. Еластаза нейтрофільних гранулоцитів розщеплює КЗГ, звільняючи кортизол у місцях запалення для прояву його біологічної протизапальної дії. Крім цього, внутрішньоклітинні ферментні системи 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази 1-го і 2-го типів у тканинах регулюють перетворення активного кортизолу в неактивний кортизон і навпаки. Сигнали запалення можуть регулювати експресію вищевказаних гормонів, регулюючи місцеву активність ГК [8].

Терапія ГК призначається тільки тяжким хворим з ознаками порушення функціонування імунної системи.

Дексаметазон, преднізолон, метил–преднізолон — це синтетичні речовини, які мають біологічні ефекти ендогенних ГК, таких як кортизол і гідрокортизон. Різні ГК-препарати відрізняються один від одного силою взаємодії з ГК-рецепторами, періодом напівжиття, тривалістю дії, частотою введення. ГК мають множинні (плейотропні) ефекти, включаючи регуляцію росту клітин, метаболізму, розмноження, дозрівання, запалення, апетиту та імунної системи. Вони традиційно використовуються для лікування автоімунних захворювань, бронхіальної астми, запальних та алергічних процесів.

При будь-якому запальному процесі в організмі стимулюється ГГННС з активацією синтезу АКТГ і кортизолу (прямо пропорційно силі запального процесу), з перебудовою метаболізму, направленого на усунення/зменшення запалення. Протизапальна дія ГК головним чином реалізується через інгібіцію ядерного фактора транскрипції, який гіперактивується у пацієнтів з COVID-19 [9]. ГК через індукцію синтезу 1-каппа-В запобігають транслокації NF-κB в ядро клітини і таким чином пригнічують регуляцію прозапальних генів, які відповідають за синтез прозапальних цитокінів, хемо–кінів і простагландинів. Плазмовий рівень/концентрація цих цитокінів визначає тяжкість перебігу COVID-19. Крім цього, ГК інгібують розвиток фіброзу в тканинах, які відновлюються після запалення. Цей факт є особливо важливим для пацієнтів з COVID-19, у яких на пізніх стадіях захворювання часто розвивається фіброз. Більше того, ГК потенційно можуть активувати ангіотензин-2 або модулювати його експресію на відміну від зниження його активності при COVID-19. Багатьма клінічними дослідженнями було встановлено, що ефект дії ГК залежить від тяжкості перебігу захворювання [3, 10].

Застосування ГК у хворих з COVID-19 послаблює системну запальну відповідь, особливо у хворих з тяжким перебігом. Застосування ГК зменшує концентрацію С-реактивного білка (СРБ) і ІЛ-6 без впливу на кліренс вірусу. Маючи сильний протизапальний та імуномодулюючий ефекти, ГК можуть бути використаними для лікування інфекції SARS-CoV-2 і запобігання імунозумовленим ушкодженням, які спостерігаються у деяких пацієнтів з SARS-CoV-2.

Високі дози ГК-препаратів, застосовані після запальних стимулів, дають протизапальний ефект [11]. У макро–фагах ГК блокують їхню взаємодію з про–запальними цитокінами, такими як ІЛ-1-бета, ІЛ-6, ІЛ-12, ІЛ-17, ФНП-альфа, гранулоцитарний макрофагальний колонієстимулюючий фактор, блокують у них індуцибельну NO-синтазу і циклооксигеназу-2 [11]. На ендотеліальних клітинах ГК інгібують експресію адгезивних молекул, які відповідають за мобілізацію майбутніх нейтрофільних і мононуклеарних фагоцитів із судинногo русла в запальні тканини. ГК перебудовують метаболізм макрофагів на проти–запальний лад. Таким чином пригнічується запалення [12]. Реакція на антиген також регулюється ГК шляхом як презентації антигена, так і активації Т-клітин.

Були отримані підтвердження розвитку резистентності рецепторів клітин до ГК під впливом ендотоксемії, прозапальних цитокінів — ФНП-альфа, IL-1, -2, -4, -6, -13, інтерферону гамма, у тому числі під впливом активації факторів транскрипції (АР-1 і NF-κB) і фосфоліпази А2. Фармакологічні дози екзогенно введених ГК можуть компенсувати нездатність тканин реагувати на ендогенний кортизол. Застосування ГК супроводжується стійким зниженням концентрації прозапальних цитокінів — ФНП-альфа, IL-1-бета, IL-6, IL-8, активності фосфоліпази А2 і одночасним збільшенням рівня протизапальних цитокінів — IL-4 і IL-10. Синтетичні ГК, наприклад дексаметазон і метилпреднізолон, мають більшу силу, чим кортизол, через більший період напівжиття в плазмі, краще парентеральне засвоєння і меншу здатність зв’язуватися з кортизол-зв’язуючим глобуліном.

У разі COVID-19 уражається ендотелій судин з розвитком ендотеліту, тромбуванням судин, порушенням мікроциркуляції і функції органів. Комбінація ендотеліальної дисфункції і генералізованого запалення, що спостерігається у випадках COVID-19, може зумовлювати стан гіперкоагуляції з високим ризиком розвитку артеріальних і венозних тромбозів. За ефекти глюкокортикоїдів відповідають альфа-глюкокортикоїдні рецептори. У судинній системі ГКР локалізуються в інтактних артеріях, гладенькій мускулатурі судин і ендотеліальних клітинах (ГКР знаходяться в цитоплазмі клітин). Таким чином, ГК беруть участь у регуляції функцій ендотелію. Однак їх ефект — нормальний або прозапальний — залежить від стану ендотелію. Коронавірусний ендо–теліт супроводжується втратою основних функцій ендотелію, таких як вазодилатація, фібриноліз, антитромботична функція. Механізм позитивного ефекту ГК на ендотеліальні клітини під час їх запалення полягає в пригніченні ендо–теліальної експресії рецепторів цитокінів IL-6, IL-8, G-CSF, VEGF, ендотеліну-1, NF-κB, аргінази-2, циклооксигенази-2. Використання ГК дозволяє уникнути мікроциркуляторних розладів і ушкоджень усіх внутрішніх органів. Головний ефект ГК у разі COVID-19 полягає в одночасному протизапальному та стабілізуючому впливі на ендотелій судин, зменшенні ураження внутрішніх органів, зменшенні набряку тканин і ризику артеріальних і венозних тромбозів [13].

За хімічною будовою вирізняють такі глюкокортикоїдні препарати: природні (ендогенні) глюкокортикоїди — кортизол, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат; синтетичні нефторумісні — преднізолон, метилпреднізолон, преднізон, синтетичні фторумісні — дексаметазон, тріамцинолон, бетаметазон, флупреднізолон, параметазон.

За тривалістю дії глюкокoртикоїдні препарати умовно підрозділяються: на препарати короткої дії (8–12 год) — гідро–кортизон, кортизон; середньої тривалості дії (12–36 год) — преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон; тривалої дії (36–72 год) — дексаметазон, параметазон, бетаметазон. Якщо глюкокортикоїдну активність гідрокортизону умовно прийняти за одиницю, то можна стверджувати, що преднізон і преднізолон перевищує активність гідро–кортизону в 4 рази, метилпреднізолон і тріамцинолон — в 5 разів, дексаметазон — в 27 разів.

Якщо протизапальну дію гідрокортизону умовно прийняти за 1, тоді цей показник у інших препаратів буде наступним: кортизон — 0,8, преднізон — 3,5, преднізолон — 4,0, метилпреднізолон — 5,0, тріамцинолон — 5,0, дексаметазон — 30,0. У міру наростання мінералокортикоїдної активності глюкокортикоїдні препарати розташовуються у такій послідовності: бетаметазон, дексаметазон, тріамцинолон, метилпреднізолон, преднізолон, гідрокортизон, флудрокортизон (кортинеф).

Побічні ефекти глюкокортикоїдів включають такі. Імунодепресивний ефект найбільший у метилпреднізолону, бетаметазону; середній — у дексаметазону, преднізолону, гідрокортизону; найменший — у преднізону. За побічним ефектом пригнічення гіпофізу ГК-препарати у міру зниження цього ефекту розташовуються в такій послідовності: бетаметазон, дексаметазон, тріамцинолон, метил–преднізолон, преднізолон, гідрокортизон. Наступним побічним ефектом ГК вважається артеріальна гіпер–тензія. За убуванням цього ефекту ГК-препарати розташовуються в такій послідовності: дексаметазон, бетаметазон, тріамцинолон, гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон. Підвищення рівня глікемії (діабетогенний ефект) — за убуванням сили цього побічного ефекту ГК-препарати розташовуються в такій послідовності: преднізолон, дексаметазон, бетаметазон, тріамцинолон, гідрокортизон, метилпреднізолон. Ще одним побічним ефектом ГК-препаратів є стимуляція апетиту. За убуванням цього побічного ефекту: дексаметазон, гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон. ГК-препарати можуть викликати прибавку маси тіла, і за убуванням цього побічного ефекту препарати розташовуються в такій послідовності: дексаметазон, бетаметазон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон. У міру убування ульцерогенності ГК розташовуються так: дексаметазон, бетаметазон, преднізолон, тріамцинолон, метил–преднізолон. Інші побічні ефекти ГК-препаратів і їх розташування за убуванням можна подати таким чином: розвиток кушингоїдного синдрому — дексаметазон, бетаметазон, преднізолон, тріамцинолон, метилпреднізолон; остеопороз виражений — дексаметазон, бетаметазон, тріамцинолон, преднізолон; остеопороз помірний — гідрокортизон, метилпреднізолон; м’язова атрофія — тріамцинолон, дексаметазон; психічні розлади (ейфорія, депресія, психози), найчастіше — преднізолон, тріамцинолон, дексаметазон; рідко — бета–метазон; дуже рідко — гідрокортизон, метилпреднізолон.

Дексаметазон справляє найбільш виражений пригнічуючий ефект на функцію нейтрофільних гранулоцитів, у зв’язку з чим його застосування є небажаним у хворих з підвищеним ризиком розвитку інтеркурентних інфекцій. Найменше небажаних побічних ефектів зафіксовано у метилпреднізолону. Метилпреднізолон є препаратом вибору для хворих з нестабільною психікою, артеріальною гіпертензією, надлишковою масою тіла, інсулінорезистентністю, ризиком розвитку виразкових уражень ШКТ і цукрового діабету.

Дозування глюкокортикоїдних препаратів у перерахунку на преднізолоновий коефіцієнт інтерпретуються таким чином: низькі дози — 7,5 мг/добу або менше, середні — більше ніж 7,5 мг, але менше ніж 30 мг/добу, високі — більше ніж 30 мг і менше ніж 100 мг/добу, дуже високі — більше ніж 100 мг/добу, пульс-терапія — більше ніж 250 мг/добу в/в.

Традиційно в/в краплинне введення метилпредні–золону в дозі близько 1 г/добу (10–30 мг/кг) протягом 2–3 діб називають пульс-терапією. Небажані ефекти пульс-терапії: лімфоцитопенія (зменшення рециркулюючих Т-клітин протягом 1–2 діб), виражена і тривала депресія NK-клітин, нейтрофілоцитоз, значне порушення адгезивної здатності нейтрофільних гранулоцитів (короткотривало — до 24 год), сповільнення секреції ними лактоферину, а також порушення знешкодження фагоцитованих бактерій.

На сьогодні встановлено, що застосування пульс-терапії ГК-препаратами при COVID-19 не має суттєвих переваг перед застосуванням високих доз ГК (наприклад, 80–240 мг метилпреднізолону). Пульс-терапія знижує тривалість перебування пацієнтів у відділеннях ІТ, але суттєво не впливає на кінцеву летальність з причини частого розвитку гострої недостатності нирок, яка потребує проведення замісної терапії [14].

Базуючись на новітніх дослідженнях, ВООЗ дає два види рекомендацій: 1) системна ГК-терапія повинна бути розпочата у пацієнтів з тяжким або критичним перебігом COVID-19; 2) використання ГК не показане у нетяжких хворих [15–17].

Китайський національний комітет здоров’я консенсусом експертів рекомендує застосування ГК у разі прогресивного наростання гіпоксії, швидкої негативної радіологічної динаміки, активації системної запальної відповіді. Консенсус експертів від 03.04.20 р. рекомендує застосування метилпреднізолону в дозах 1–2 мг/кг/д в/в протягом 3–5 днів [18].

Американська торакальна асоціація і Європейська респіраторна асоціація (28.07.2020 р.) рекомендують застосовувати гідрокортизон у дозі 200 мг/д в/в протягом 7–10 днів у пацієнтів, які знаходяться на ШВЛ, і у пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) [19].

Американська асоціація інфекційних хвороб (17.10.2020 р.) рекомендує застосування дексаметазону в дозі 6 мг/день протягом 10 днів або еквівалентну дозу іншого ГК у пацієнтів у критичному стані з SatO2 < 94 % при диханні кімнатним повітрям, які потребують кисневої підтримки, проведення ШВЛ або ЕКМО. Надаються строгі рекомендації щодо обов’язкового застосування ГК у пацієнтів у критичному стані [20].

Національний інститут здоров’я США (17.10.2020 р.) рекомендує застосування дексаметазону в дозі 6 мг/д в/в або інший ГК-препарат в еквівалентній дозі протягом 10 днів у пацієнтів на ШВЛ. ГК протипоказані пацієнтам, які не потребують кисневої підтримки [21].

ВООЗ від 17.10.2020 р. строго рекомендує застосування дексаметазону в дозі 6 мг/добу або гідрокортизону 50 мг кожні 8 годин протягом 7–10 днів пацієнтам з тяжким перебігом COVID-19 або тим, які знаходяться в критичному стані [22, 23].

МАТН+ є одним із останніх протоколів лікування тяжких форм COVID-19, він розроблений і запропонований американськими пульмональними центрами. Легенева фаза COVID-19 характеризується розвитком пневмонії з глибокою імунною дизрегуляцією, активацією згортання крові і тяжкими мікросудинними розладами, що проявляється тяжкою гіпоксемією. Основою лікувальної стратегії під час легеневої стадії вважається поєднане застосування метилпреднізолону, аскорбінової кислоти, тіаміну і гепарину. Метил–преднізолон рекомендується застосовувати в/в у дозі 80 мг/добу (по 40 мг кожні 12 годин) протягом 7 днів або до переводу із відділення ІТ. У пацієнтів з підвищеним СРБ або коли стан пацієнта погіршується, дозу метилпреднізолону рекомендують підвищити до 80 мг 2 рази на добу, а за потреби до 120 мг 2 рази на добу. Аскорбінова кислота (вітамін С) призначається в дозі 3 г в/в 4 рази на добу протягом 7 днів або до переводу із відділення ІТ під контролем рівня глікемії. Тіамін рекомендують застосовувати в дозі 200 мг в/в кожні 12 годин протягом 7 днів або до переводу із відділення ІТ. За відсутності протипоказань під час перебування у відділенні ІТ рекомендують підтримувати повну антикоагуляцію еноксапарином в дозі 1 мг/кг кожні 12 годин (дозування зменшують, коли кліренс креатиніну (ClCr) менше за 30 мл/хв). Рекомендують здійснювати моніторинг анти-Ха-факторної активності. У випадках, коли ClCr < 15 мл/хв, рекомендують застосовувати нефракціонований гепарин. Оксигенотерапію високим потоком рекомендують проводити через носові канюлі. Інтубація трахеї повинна бути відтермінованою, наскільки це можливо. Повинна використовуватися методика пронпозиції.

Метилпреднізолон — це потужний синтетичний ГК. Подібно до інших ГК, проявляє свої ефекти після зв’язування з ГК-рецепторами всередині клітин. Активовані ГК-рецептори пригнічують ядерний фактор транскрипції NF-κB i AP-1, які відповідають за продукцію прозапальних цитокінів.

Аскорбінова кислота має протизапальний, імуномодулюючий, антиоксидантний, антитромботичний і противірусний ефекти. У разі COVID-19 аскорбінова кислота захищає ендотелій від ураження оксидантами і відіграє провідну роль у регенерації тканин. Аскорбінова кислота посилює і потенціює протизапальні й ендо–теліальні цитопротективні ефекти ГК. Вважається, що у разі SARS-CoV-2 порушується регуляція експресії інтерферону 1-го типу, який вважається першим етапом противірусного захисту. Аскорбінова кислота нормалізує регуляцію продукції цього протеїну. Вважається, що аскорбінова кислота потенціює дію ГК, направлену на ліквідацію цитокінового шторму і нормалізацію функції легень з усуненням залежності від вентилятора і зниженням летальності від COVID-19. Було визначено, що у пацієнтів, які отримують вітамін С, повинен моніторуватись рівень глікемії, тому що може раптово підвищуватись плазмовий рівень глюкози. Не існує протипоказань до застосування середніх доз вітаміну С, однак препарат повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з гіпероксалозом. У пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфату дозу вітаміну С не змінюють.

Тіамін — це водорозчинний вітамін В1. В організмі людини циркулює і зберігається близько 30 мг тіаміну, який швидко утилізується в умовах гіперметаболізму. Дефіцит тіаміну спостерігається у пацієнтів, які знаходяться в критичному стані. Дефіцит тіаміну особливо характерний для хворих похилого віку. Ці пацієнти мають високий ризик COVID-19. Функціональний дефіцит тіаміну особливо характерний для пацієнтів з хронічною недостатністю нирок. Тяжкий дефіцит тіаміну (вітаміну В1) призводить до порушення окиснення вуглеводів і енергетичного голодування. Біологічне значення тіаміну зумовлене дією його похідного — тіаміндифосфату (ТДФ), який утворюється із тіаміну і АТФ. ТДФ є коферментом низки ферментів вуглеводного обміну: піруватдегідрогенази, альфа-кетоглутаратдегідрогенази, транскетолази, дегідрогеназ кетокислот з розгалуженим боковим ланцюгом. ТДФ-залежна піруватдегідрогеназа бере участь в окисному декарбоксилюванні ПВК з утворенням ацетил-КоА, який включається в цикл трикарбонових кислот і забезпечує повне окиснення 2 молекул ПВК, які утворились із 1 молекули глюкози в результаті анаероб–ного гліколізу, з утворенням 34 молекул АТФ. ТДФ-залежна альфа-кетоглутаратдегідрогеназа бере участь в окисному декарбоксилюванні альфа-кетоглутарової кислоти з утворенням янтарної кислоти. Це перетворення є важливим етапом циклу трикарбонових кислот. ТДФ бере участь в окисному декарбоксилюванні альфа-кетоізовалеріанової, альфа-кетометилвалеріанової, альфа-кетокапронової кислот — продуктів дезамінування амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом: відповідно валіну, лейцину, ізолейцину, які беруть участь у процесах глюконеогенезу під час розвитку адаптаційно-компенсаторної реакції організму (централізація метаболізму). ТДФ-залежна транскетолаза є одним із ферментів пентозофосфатного шляху окиснення вуглеводів, який є основним джерелом НАДФН і рибозо-5-фосфату, які входять до складу нуклеотидів і нуклеїнових кислот. Тіамін є кофактором пентозофосфатного циклу, продукує НАДФ у глутатіоновому циклі, який знижує концентрацію активних кисневих радикалів, знижує мікроваскулярну дисфункцію, апоптоз клітин і покращує функції ендотелію. Тіамін має протизапальні й антиоксидантні ефекти, пригнічує оксидативний стрес, пригнічує активацію ядерного фактора транскрипції NF-κB, зумовлену оксидативним стресом. Є важливим той факт, що магній є есенціальним кофактором тіамін-пірофосфатної активності. Було встановлено, що тіамін, метилпреднізолон, вітамін С і гепарин діють синергічно на відновлення мікроваскулярних функцій у пацієнтів з COVID-19. Крім цього, тіамін є необхідним для продукції внутрішньоклітинної енергії і разом з аскорбіновою кислотою і метилпреднізолоном може запобігати виникненню делірію у пацієнтів з COVID-19 у критичному стані. Поки що оптимальна доза тіаміну не встановлена, і автори рекомендують дозу 200 мг кожні 12 годин в/в протягом 7 діб. На сьогодні не існує протипоказань до в/в застосування тіаміну. Однак при в/в введенні тіаміну можливі анафілактичні реакції.

SARS-CoV-2 індукує глибокий прокоагулянтний ефект, що може бути причиною мікро- і макроваскулярних тромбозів (тромбоз глибоких вен, ТЕЛА, інсульт), що визначає тяжкість перебігу COVID-19. Багаточисленні дослідження продемонстрували, що, незважаючи на фармакологічну профілактику тромбозу глибоких вен, госпіталізовані пацієнти з COVID-19, особливо якщо вони знаходяться в палатах ІТ, мають незвичайно високу частоту тромбозу глибоких вен або інші тромботичні ускладнення. Було продемонстровано, що призначення адекватної антикоагулянтної терапії хворим, які знаходяться на ШВЛ, знижує госпітальну летальність з 62,7 до 29,1 % (Р < 0,001). Більш тривала антикоагулянтна терапія супроводжується зниженням ризику летального наслідку. In vitro було показано, що гепарин інгібує реплікацію вірусу SARS-CoV-2. З причини більш простого застосування і більш сильної анти-Ха-факторної активності перевага віддається гепаринам з низькою молекулярною масою, а не нефракціонованому гепарину. У пацієнтів з COVID-19 зазвичай спостерігається резистентність до нефракціонованого гепарину з причини дефіциту анти–тромбіну ІІІ у результаті його внутрішньосудинного споживання. Рекомендують підтримувати анти-Ха-факторну активність у межах 0,6–1,1 МО/мл.

Додатково в цьому протоколі рекомендовано доповнювати лікування COVID-19 мелатоніном у дозі 6–12 мг на ніч, фамотидином у дозі 40 мг/день, вітаміном D у дозі 2000–4000 одиниць на день усередину, елементарним цинком — 50–75 мг/день, аторвастатином у дозі 80 мг/день, магнієм у вигляді харчової добавки.

Летальність у пацієнтів, які отримували метилпреднізолон згідно з протоколом МАТН+, становила 6,1 %, що може свідчити про більшу ефективність порівняно з дозою 6 мг дексаметазону, яка була запропонована в дослідженні RECOVERY (Великобританія). ГК-препарати показані пацієнтам, які потребують кисневої підтримки або ШВЛ. ГК протипоказані пацієнтам без дихальної недостатності у фазі перших клінічних проявів [24].

На сьогодні встановлено, що SARS-CoV-2 супроводжується ураженням наднирників і гіпоталамо-гіпофізарної системи з розвитком центрального гіпокортицизму, який зберігається у хворих, що вижили, протягом року. Вважається, що це може бути наслідком гіпофізиту або прямого гіпоталамічного ушкодження (прямого або за допомогою імунних медіаторів) — гістологічно були встановлені нейрональна дегенерація і набряк гіпоталамусу [25]. Результати автопсій хворих, які померли від SARS, свідчили про дегенерацію і некроз клітин коркового прошарку наднирників, що може свідчити про пряме ушкодження вірусом. Більше того, у наднирниках були знайдені вірусні антигени [26, 27].

Мікроскопічні ушкодження наднирників були знай–дені у 46 % хворих, які померли від COVID-19 і у яких ознаки наднирникової недостатності були відсутніми. Гістологічно у цих пацієнтів реєструвались: неспецифічне запалення, жирова дистрофія, судинний тромбоз, некроз, крововиливи, локальне запалення наднирників. У 23 % пацієнтів з COVID-19 зареєстровані інфаркти наднирників, які у 88 % були двобічними і у 8 % супроводжувались наднирниковою недостатністю [28]. Були описані двобічні крововиливи з недостатністю наднирників або без неї [29, 30]. У тому числі COVID-19 може зумовлювати наднирникову недостатність [31].

Тривала терапія стероїдами довше ніж 2–4 тижні може бути причиною наднирникової недостатності у хворих з COVID-19, особливо якщо ГК використовувались у супрафізіологічних дозах і без урахування циркадних циклів [32].

Є думка, що існує взаємозв’язок між рівнем кортизолу і вмістом лімфоцитів-нейтрофілів у пацієнтів з SARS. Пацієнти з лімфопенією мають більш високий рівень кортизолу, ніж пацієнти без лімфопенії. Лімфопенія може бути ознакою високого рівня кортизолу плазми [33].

Проведений огляд наукової літератури свідчить, що на сьогодні глюкокортикоїдні препарати не можуть бути рекомендованими для рутинного застосування в лікуванні пацієнтів з COVID-19. Глюкокортикоїдні препарати повинні обов’язково бути застосовані у пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19, ускладненим ГРДС і тяжкою дихальною недостатністю, які потребують кисневої підтримки, ШВЛ або ЕКМО. Застосування глюкокортикоїдів протипоказане у пацієнтів з нетяжким перебігом COVID-19, які не потребують кисневої підтримки. Майбутні дослідження повинні більш чітко визначити безпеку і ефективність глюкокортикоїдних препаратів у чистому вигляді або в комбінації з антивірусними препаратами у пацієнтів з більш легким перебігом COVID-19. Це може бути можливим за умови, коли посилено будуть вивчатися біомаркери тяжкості перебігу захворювання і біомаркери відповіді організму на лікування глюкокортикоїдними препаратами, що дозволить більш точно визначати хворих, у яких може бути отриманий найкращий лікувальний ефект. Майбутні дослідження повинні визначити оптимальний глюкокортикоїдний препарат, його оптимальну дозу і тривалість глюкокортикоїдної терапії в програмах ІТ COVID-19. Проведення додаткових досліджень є необхідним для визначення впливу глюкокортикоїдної терапії на запобігання виникненню і результати лікування пацієнтів з інфекцією SARS-CoV-2.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про внесок кожного автора. Бондар М.В. — збір літературного матеріалу, узагальнення результатів дослідження; Пилипенко М.М. — підготовка результатів дослідження до аналізу; Овсієнко Т.В. — збір літературного матеріалу; Лоскутов О.А. — визначення дизайну дослідження, узагальнення результатів дослідження, редагування статті, підготовка статті до друку.