Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №14 (774), 2021

Глюкокортикостероїди в лікуванні ГРДС: за і проти. Огляд літератури

Авторы: Міщук В.Р.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Вступ

Перше літературне повідомлення про гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), яке було опубліковане у 1967 році D.G. Ashbaugh et al. в журналі Lancet, завершується твердженням: «Видається, що кортикостероїди мають значення в лікуванні жирової емболії і, можливо, вірусної пневмонії» [1, 2].

Минуло вже понад 50 років з моменту першого опису ГРДС, і за цей час багато було вивчено про патогенез, епідеміологію, респіраторну терапію та довгострокові результати [3]. Однак пошук фармакотерапії ГРДС на сьогодні є невтішним. У наш час відсутні переконливі докази ефективності тих чи інших препаратів щодо зменшення летальності хворих із ГРДС. І все ж здається переконливим, що цей синдром, який провокується надмірним запаленням, слід лікувати кортикостероїдами — потужними протизапальними засобами. І ми продовжуємо зберігати надію на цю групу препаратів.

Чому ми говоримо про глюкокортикостероїди?

Eндогенні глюкокортикостероїди (ГКС) є ключовими чинниками природного реагування на стрес. Пошкоджуючі фактори, такі як інфекція або травма, призводять до стимуляції передньої частки гіпофіза і продукції адренокортикотропного гормона (АКТГ). Кора надниркових залоз стимулюється АКТГ до вивільнення глюкокортикоїдів у кров. ГКС, такі як кортизол, мають безліч серцево-судинних ефектів, включаючи підвищення активності судинних адренергічних рецепторів, зменшення індукованої цитокінами NO-синтази, підвищення цілісності ендотелію, зниження проникності судин та підвищення скоротливості міокарда [4]. На додаток до протизапальної та серцево-судинної дії ГКС мають глибокий метаболічний ефект, включаючи індукцію глюконеогенезу та зміну білкового, жирового та водно-електролітного обміну [5].

Синтетичні ГКС, такі як метилпреднізолон та гідрокортизон, реалізують свої клінічні ефекти, імітуючи природні глюкокортикостероїди [5]. ГКС є потужними протизапальними засобами, що діють насамперед шляхом зв’язування з цитоплазматичними глюкокортикоїдними рецепторами. Після зв’язування комплекси «рецептор — глюкокортикоїд» регулюють транскрипцію елементів, багатьох протизапальних цитокінів, включаючи інтерлейкіни (ІЛ) — ІЛ-1α, -1β, -2, -3, -5, -6, -8 і -12, фактор некрозу пухлини α; інтерферон γ, модулюється NF-κβ13. Крім того, ГКС діють синергічно з природними протизапальними цитокінами, такими як ІЛ-4, -10, -13 та антагоніст рецепторів ІЛ-1 [6]. ГКС також діють, пригнічуючи проліферацію фібробластів та зменшуючи відкладення колагену [7].

Запалення, фіброз та патофізіологія ГРДС

Дизрегульоване запалення як в ендотеліальному, так і в епітеліальному просторі є ключовим рушієм патогенезу ГРДС. Гістологія на початку ГРДС виявляє інтерстиційний та альвеолярний набряк, клітинну інфільтрацію в альвеолярному просторі (нейтрофіли, макрофаги й еритроцити), а також альвеолярне та ендотеліальне пошкодження. Мембрани альвеол стають проникними для рідини і білка, що часто супроводжується утворенням гіалінових мембран [8]. Альвеолярні макрофаги вивільняють прозапальні цитокіни, включаючи нейтрофільні хемоатрактанти, що сприяє нейтрофільній активації та міграції в інтерстиційний і альвеолярний простір.

Після початкової фази ГРДС відновлення може настати швидко, з реабсорбцією набрякової рідини, видаленням клітинних інфільтратів, однак для значної частини пацієнтів із ГРДС відновлення ускладнюється стійким запаленням та фібропроліферацією. Ці явища патоморфологічно виявляються масивною консолідацією легеневої тканини і, як наслідок, різким зниженням легеневого комплаєнсу, критичною редукцією газообміну, порушенням вентиляційно-перфузійних співвідношень і розвитком рефрактерної гіпоксемії. До згаданих порушень зазвичай додаються ШВЛ-асоційовані пошкодження легень, оскільки більшість пацієнтів із ГРДС потребують агресивних параметрів штучної вентиляції легень.

Отже, основним теоретичним підґрунтям застосування ГКС при ГРДС є пригнічення так званого цитокінового шторму і збереження цілісності альвеолярно-капілярної мембрани, що дозволить зберегти дифузію газів через паренхіму легень.

Історія клінічних досліджень ГКС щодо профілактики та лікування ГРДС

Перше дослідження Schein et al. у 1979 році включало пацієнтів із септичним шоком з ГРДС і без такого. Пацієнти були рандомізовані на три групи: перша група — з використанням метилпреднізолону (30 мг/кг/добу), друга група — із застосуванням дексаметазону (6 мг/кг/добу) і група плацебо. У цьому дослідженні не було виявлено суттєвої різниці в усіх групах щодо профілактики та перебігу ГРДС [9].

Приблизно в той самий час J.A. Weigelt досліджував 81 пацієнта з гіпоксемічною дихальною недостатністю (PaO2/FIO2 < 350) в одноцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні для профілактики та лікування ГРДС. Основною етіологією дихальної недостатності був сепсис і шок. Пацієнти групи ГКС отримували 30 мг/кг внутрішньовенного метилпреднізолону кожні 6 годин у загальній сукупності 8 доз, пацієнтам контрольної групи вводили манітол. У цьому дослідженні не було виявлено доказів користі ГКС. ГРДС, інфекційні ускладнення та летальність виявлялись частіше серед пацієнтів у групі метилпреднізолону [10].

Перше рандомізоване контрольоване дослідження ГКС для зниження смертності у пацієнтів із ГРДС було проведено на початку 1980-х років. G.R. Bernard et al. застосовували аналогічний протокол — 30 мг/кг внутрішньовенного метилпреднізолону кожні 6 годин (4 дози на добу). Це дослідження не показало суттєвої різниці в летальності (60% смертність у групі метил–преднізолону та 63% — у контрольній), однак відносно широкі довірчі інтервали даних про смертність не могли заперечити невеликого ефекту від ГКС. У стероїдній групі не було відзначено збільшення інфекційних ускладнень, також не було значних переваг у зменшенні інфільтратів на рентгенограмі грудної клітки, механіки легень або оксигенації [11].

Наприкінці 1990-х Meduri et al. провели пілотне рандомізоване контрольоване дослідження, щоб дослідити вплив тривалого введення низьких доз метилпреднізолону (1–2 мг/кг/добу). Застосування стероїдів покращило результати функції легень, привело до зменшення тривалості вентиляції та показників летальності (24 % у групі ГКС і 43 % в контрольній групі, р = 0,07) [12].

Незважаючи на відсутність чітких доказів, у 2008 році American College of Critical Care Medicine випустив рекомендацію, що «глюкокортикоїди в середніх і малих дозах повинні враховуватися в стратегії лікування пацієнтів на ранній стадії тяжкого ГРДС (PaO2/FIO2 < 200)», рівень доказовості 2B [12].

У 2014 році Ruan et al. опублікував у журналі Critical Care результати метааналізу 10 рандомізованих клінічних та когортних досліджень, які були відібрані з баз MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials and Web of Science з метою оцінки впливу ГКС на летальність у хворих із ГРДС на різних стадіях захворювання. Автори зауважили, що ГКС мали незначний, статистично недостовірний ефект щодо зниження летальності у пацієнтів, в яких ГКС застосовувались у перші 14 днів. У цілому не було відзначено зниження 60-денної летальності в результаті застосування ГКС. Окрім того, автори зауважили, що більшість когортних досліджень не мали стандартизованого підходу, протоколів лікування і тому результати статистичного аналізу можуть бути сумнівними [13].

У 2018 році Y. Arabi et al. опублікували в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine результати лікування 309 пацієнтів з близькосхідним респіраторним синдромом (MERS), які мали тяжку дихальну недостатність, серед них 151 хворий отримував кортикостероїди, 158 осіб становили контрольну групу. Пацієнти, які отримували кортикостероїди, частіше потребували інвазивної вентиляції легень (93,4 % проти 76,6 %, p < 0,0001). За допомогою граничного структурного моделювання було виявлено, що терапія ГКС не була суттєво пов’язана із 90-денною смертністю (AOR, 0,75; 95% довірчий інтервал (ДІ); p = 0,129 %), але була пов’язана із затримкою кліренсу РНК коронавірусу (AHR, 0,35; 95% ДІ 0,17–0,72; p = 0,005) [14].

Заслуговує на увагу дослідження, проведене H. Li et al. (Journal Influenza Other Respiratory Viruses, 2017), яке охоплювало 2141 пацієнта з 407 лікарень Китаю, які хворіли на грип A (H1N1). Автори досліджували результати лікування залежно від дози ГКС, а також від тяжкості ГРДС. 30-денна смертність у групі низьких і помірних доз кортикостероїдів та в конт–рольній групі становила 6,8 % і 14,7 % відповідно. У хворих із ГРДС, включаючи пацієнтів із PaO2/FiO2 < 300 (n = 351, log-ранговий хі-квадрат = 13,24, p < 0,001), 30-денна смертність у групі низьких та помірних доз ГКС та в конт–рольній групі становила 8,1 % (14/173) і 20,2 % (36/178) відповідно. У пацієнтів з PaO2/FiO2 ≥ 300 (n = 179, log-ранговий хі-квадрат = 0,17, p = 0,68) 30-денна смертність у групі низьких і помірних доз кортикостероїдів та в контрольній групі становила 4,3 % (4/92) і 3,4 % (3/87) відповідно. 30-денна смертність у групі високої дози ГКС та в конт–рольній групі становила 17,6 % (26/148) і 19,6 % (29/148) відповідно. Авто–ри зробили висновок, що застосування низьких доз ГКС у пацієнтів з PaO2/FiO2 < 300 може суттєво знижувати летальність, тоді як використання високих доз ГКС, а також застосування їх у хворих з PaO2/FiO2 ≥ 300 не впливає на результат лікування [15].

У тому самому році Y. Zhi-Gang et al. оприлюднили метааналіз 13 досліджень щодо ефективності ГКС у хворих із ГРДС. Автори встановили, що ГКС у дозі 1–2 мг/кг/добу статистично достовірно знижували летальність за умов раннього застосування (перші 7 днів). Високі дози ГКС, а також пізній початок терапії (пізніше 7 днів) асоціювалися з відсутністю покращення або зі зростанням летальності у групі ГКС [16].

G. Мeduri et al. опублікували оновлений метааналіз (Journal of Intensive Care, 2018), що включав 9 рандомізованих досліджень (n = 816), що вивчали застосування середніх і малих доз ГКС із пролонгованим уведенням при ГРДС. Оприлюднені результати свідчать про те, що терапія ГКС є безпечною, знижує час ШВЛ, тривалість госпіталізації та летальність. Автори пропонують вводити метилпреднізолон пацієнтам у ранній стадії середньотяжкого і тяжкого ГРДС у дозі 1 мг/кг/добу та у пізній стадії ГРДС — 2 мг/кг/добу [17].

У 2018 році G. Moreno et al. опублікували в журналі Intensive Care Mediсine результати проспективного когортного дослідження, яке охоплювало 1846 пацієнтів із позагоспітальною вірусною пневмонією, які мали дихальну недостатність, що потребувала госпіталізації у відділення інтенсивної терапії. ГКС отримали 604 (32,7 %) пацієнти. Найчастіше застосовувався метилпреднізолон (578/604 (95,7 %)). Середня добова доза була еквівалентною 80 мг/добу метилпреднізолону середньою тривалістю 7 днів. Контрольну групу становили 1242 пацієнти, які не отримували ГКС. Усього 165 із 604 пацієнтів (27,5 %), які отримували кортикостероїдну терапію, померли в стаціонарі порівняно з 234 із 1242 (18,8 %, р < 0,001) пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Автори роблять висновок, що прийом кортикостероїдів пацієнтами з тяжкою грипозною пневмонією пов’язаний зі збільшенням смертності. Аналізуючи це дослідження, потрібно зауважити, що автори не рандомізували пацієнтів за тяжкістю ГРДС (PaO2/FIO2). Також переважна більшість пацієнтів мали ознаки іншої органної дисфункції, що могло вплинути на результати дослідження [18].

Серед досліджень, які виділяли пацієнтів із ГРДС за ступенем тяжкості, привертає увагу багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження J. Villar et al., опубліковане в журналі Lancet (2020). Проаналізовано лікування 277 пацієнтів із середньотяжким і тяжким ГРДС (PaO2/FIO2 < 200) у 17 госпіталях Іспанії. Пацієнти групи ГКС (n = 139) отримували внутрішньовенну дозу дексаметазону 20 мг/добу з 1-го по 5-й день, яка зменшувалася до 10 мг/добу з 6-го по 10-й день. Пацієнти мали однакову стратегію респіраторної підтримки. Середня кількість днів без ШВЛ була вищою у групі дексаметазону, ніж у контрольній групі (різниця між групами — 4–8 днів, р < 0,0001). За 60 днів померло 29 (21 %) пацієнтів з групи дексаметазону та 50 (36 %) пацієнтів контрольної групи (p = 0,0047). Частка побічних ефектів істотно не відрізнялася між групою дексаметазону та контрольною групою. Найпоширенішими побічними ефектами були: гіперглікемія — 105 (76 %) пацієнтів із групи дексаметазону проти 97 (70 %) пацієнтів контрольної групи; нозокоміальні інфекції (наприклад, пневмонія або сепсис — 33 (24 %) проти 35 (25 %)) та баротравма — 14 (10 %) проти 10 (7 %). Автори підсумовують, що раннє введення дексаметазону може зменшити тривалість ШВЛ і загальну смертність у пацієнтів із встановленим ГРДС середнього та тяжкого ступеня [19].

Застосування ГКС у пацієнтів із ГРДС при COVID-19

ГРДС є основною причиною летальності у пацієнтів із COVID-19. На сьогодні є низка повідомлень, які вказують на те, що ГКС не повинні рутинно застосовуватись у пацієнтів із COVID-19, у яких дихальні розлади не супроводжуються зниженням PaO2/FIO2 < 300.

Опубліковане 13 березня 2020 року проміжне керівництво ВООЗ Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected не рекомендує рутинно використовувати ГКС у хворих із COVID-19.

Клініки, які розглядають застосування кортикостероїдів для пацієнта з COVID-19 та сепсисом, повинні збалансувати потенційне невелике зниження смертності з можливим зниженням елімінації вірусу з дихальних шляхів, як це спостерігалось у пацієнтів із MERS. Якщо призначаються кортикостероїди, слід контролювати та лікувати гіперглікемію, гіпернатріємію та гіпокаліємію, а також стежити за рецидивом запалення та ознаками надниркової недостатності після припинення введення кортикостероїдів [20].

Одне з перших повідомлень про лікування пацієнтів із тяжкою COVID-19-пневмонією було опубліковано в журналі Signal Transduction and Targeted Therapy китайськими авторами Wei Zhou еt al. у лютому 2020 року. Автори вважають, що системна терапія ГКС протягом перших 3–5 днів могла б підвищити насичення крові киснем (SaO2) та поліпшити співвідношення PaO2/FiO2 шляхом інгібування цитокінового шторму і запобігання поліорганної недостатності та шоку. Попри невелику вибірку пацієнтів автори схильні підтримувати лікування кортикостероїдами для конкретної підгрупи критично хворих на COVID-19 [21].

Цікавими є рекомендації, оприлюднені 18.04.2020 р. групою американських фахівців із легеневих та інфекційних захворювань на чолі з George L. Anesi. Автори взяли до уваги досвід клініцистів, які лікували пацієнтів із COVID-19 в Китаї, Італії та штаті Вашингтон (США), де трапилися великі вогнища інфекції. Також їх рекомендації базувались на керівництвах таких товариств: Society of Critical Care Medicine (SCCM), Chinese Thoracic Society, Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS), World Health Organization, United States Centers for Disease Control and Prevention. На підставі даних, що свідчать про потенційну користь застосування ГКС у пацієнтів із ГРДС, SCCM надає умовну «слабку рекомендацію» на користь глюкокортикоїдів у пацієнтів із COVID-19, які мають тяжкий ГРДС (у пацієнтів PaO2/FiO2 < 100). Автори також «слабо рекомендують» ГКС у випадках середньотяжких і тяжких ГРДС (також у випадках ГРДС, не пов’язаних із COVID-19), при яких вентиляція малими об’ємами не мала бажаного результату. Автори не радять використовувати ГКС рутинно у хворих із COVID-19. У разі використання ГКС SCCM пропонує починати терапію протягом перших 14 днів, дози повинні бути низькими, а курси — короткими (наприклад, внутрішньовенне введення дексаметазону 20 мг один раз на день протягом п’яти днів, а потім 10 мг один раз на день протягом наступних п’яти днів) [22].

На закінчення не можна оминути останнє керівництво Surviving Sepsis Campaign (SSC), опубліковане в березні 2020 року, присвячене лікуванню дорослих пацієнтів у критичному стані, викликаному COVID-19. Автори окремо приділили увагу синдрому цитокінового шторму (Cytokine storm syndrome), який характеризується фульмінантною поліорганною недостатністю та підвищенням рівня цитокінів. Нещодавно проведене дослідження з Китаю показало, що COVID-19 асоціюється з профілем підвищення рівня цитокінів, що нагадує вторинний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (HLH) [23]. Використання ГКС з метою пригнічення запальної відповіді може бути корисним у цих хворих. Згідно з рекомендаціями SSC-2020, у дорослих пацієнтів із COVID-19, які перебувають на ШВЛ і мають ГРДС, пропонується краще використовувати системні ГКС, ніж не використовувати їх зовсім (слабка рекомендація). У дорослих пацієнтів із COVID-19 і дихальною недостатністю без ГРДС використовувати ГКС не рекомендується [24].

Обговорення

Зменшення летальності пацієнтів із ГРДС обумовлене у першу чергу вдосконаленням технологій респіраторної підтримки, а також альтернативних методів підтримання оксигенації (таких як ЕКМО). Незважаючи на численні міжнародні керівництва і консенсус щодо тактики проведення ШВЛ, рестриктивної інфузійної терапії, органозамісної терапії, летальність від ГРДС залишається високою і становить 38–50 % [25, 26].

Слід зауважити, що серед хворих із ГРДС є значна частина пацієнтів, у яких застосування сучасних алгоритмів лікування не сприяє поліпшенню оксигенації, а прогресуюча гіпоксемія стає причиною поліорганної недостатності та смерті. Такий перебіг насамперед зумовлений фульмінантним запаленням, що є основою патогенезу ГРДС. Саме прогресуюче пошкодження альвеолярно-капілярної мембрани медіаторами запалення призводить до різкого зниження газообміну і зводить нанівець можливості респіраторної терапії. Щодо застосування ГКС у хворих із ГРДС, то, за аналогією з багатьма іншими препаратами, які використовуються в медицині критичних станів, для них мають бути чіткі показання, конкретне часове вікно й оптимальні дози; в іншому разі використання цих препаратів буде супроводжуватись побічними ефектами, що будуть нівелювати їх потенційну користь. Згідно з наведеними вище даними, ГКС можуть покращувати результати лікування у хворих із ГРДС, якщо застосовуються в ранній стадії захворювання (перші 5–7 днів) і у низьких дозах (метилпреднізолон 1–2 мг/кг/добу) з пролонгованим уведенням. Щодо вибору пацієнтів, то такими слід вважати хворих із середньотяжким і тяжким ГРДС (PaO2/FiO2 < 200), у яких, незважаючи на застосування адекватної стратегії ШВЛ, відбувається прогресивне зниження оксигенації. На думку авторів, основна мета застосування ГКС у ранній стадії захворювання — запобігти масивній консолідації легеневої тканини і зберегти максимальну кількість альвеол, здатних до газообміну. У пізній стадії захворювання, коли фахівці мають справу з практично нерекрутабельними легенями пацієнта, що зумовлено процесами фібропроліферації, застосування ГКС не матиме ефекту. Серед синтетичних ГКС рекомендовано віддавати перевагу метилпреднізолону і дексаметазону, оскільки на відміну від інших синтетичних ГКС вони практично не мають мінералокортикоїдної дії і не спричиняють виражених водно-електролітних порушень.

На закінчення слід наголосити: дискусія щодо ефективності ГКС при ГРДС залишається відкритою, і відношення до цього питання у різних центрах, які займаються питанням ГРДС, є неоднозначним. На сьогодні є потреба в якісних багатоцентрових дослідженнях, які б мали тотожний статистичний підхід до оцінки результатів.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Список літератури знаходиться в редакції