Газета «Новости медицины и фармации» №13 (770), 2021
Вернуться к номеру
Вторинні імунодефіцити (імунокомпрометований пацієнт)
Авторы: Чернишова Л.І., д.м.н., проф.
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Визначення
Імунодефіцити бувають первинні (вроджені, генетично детерміновані) та вторинні (набуті). Вторинні імунодефіцити — це порушення функціонування імунітету, що виникає на тлі нормально сформованої імунної системи в процесі життя і не пов’язане з генетичними дефектами. Вторинний імунодефіцит зустрічається частіше, ніж первинний імунодефіцит. Вторинні імунодефіцити не є самостійною нозологією, не можуть бути самостійним діагнозом, код у Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду відсутній. В англомовній літературі для констатації вторинного (набутого) імунодефіциту все частіше вживається термін «пацієнт із компрометованою імунною системою, або імунокомпрометований пацієнт». Вторинні імунодефіцити є транзиторними і минають при виключенні імунокомпрометуючих факторів.
Компрометуючі фактори
Визнаними компрометуючими факторами є:
- вік (недоношені та новонароджені діти, люди віком понад 65 років);
- вірус імунодефіциту людини (ВІЛ);
- імуносупресивні терапевтичні агенти;
- онкологічні, онкогематологічні хвороби;
- операції та травми;
- специфічні дисфункції органів та систем.
Зі збільшенням проведення трансплантації органів, кісткового мозку, коли проводиться масивна імуносупресивна терапія, збільшилась кількість імунокомпрометованих пацієнтів.
Імунокомпрометація за віком
Для новонароджених дітей і дітей раннього віку характерний функціональний імунодефіцит дозрівання. Недоношені діти мають низький рівень антитіл, тому що IgG передається від матері через плаценту переважно в останні місяці гестації. У людей після 65 років функція імунітету поступово знижується.
Вірус імунодефіциту — найчастіша причина вторинного імунодефіциту, він вражає CD4 T-лімфоцити (хелпери) і може призвести до тяжкого синдрому набутого імунодефіциту (СНІД).
Імуносупресивні агенти, що використовуються для лікування онкологічних захворювань, переважно впливають на клітинний імунітет. Зі збільшенням проведення трансплантації органів, кісткового мозку, коли здійснюється масивна імуносупресивна терапія, збільшилась кількість імунокомпрометованих пацієнтів. Після отримання трансплантата твердого органа, такого як нирка, печінка, серце або підшлункова залоза, довічне лікування імунодепресантами необхідно для зниження ризику відторгнення органа, що підтримує стан вторинного імунодефіциту.
Останнім часом як імуносупресивна терапія використовуються моноклональні антитіла з більш точковим впливом на імунітет. Наприклад, ритуксимаб (Мabthera) проти В-лімфоцитів (пре-В) та зрілих В-лімфоцитів застосовується для лікування неходжкінської лімфоми, ревматоїдного артриту та хронічного лімфолейкозу. Відновлення кількості В-клітин відбувається протягом 6 місяців після лікування, повертаючись до нормальних рівнів зазвичай протягом 12 місяців після завершення терапії; у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці).
Кортикостероїди проявляють імуносупресивну дію за умов їх системного використання, причому в дозі понад 2 мг/кг і більше ніж 2 тижні. Місцеве застосування кортикостероїдів при дерматитах, у вигляді інгаляцій та спреїв не призводить до імуносупресії.
Онкологія сама може бути причиною імунодефіциту. Багато видів раку можуть викликати порушення імунодефіциту. Наприклад, будь-який рак, що вражає кістковий мозок (лейкоз і лімфома), може перешкоджати виробленню кістковим мозком нормальних лейкоцитів: В-клітин і Т-клітин.
Такі медико-хірургічні процедури, як видалення селезінки, також призводять до імуносупресії, переважно клітинної ланки імунітету. Є дані, що травма пов’язана з пригніченим фенотипом імунної системи Th1 і експансією CD4 + Tregs, які відіграють вирішальну роль у підтримці імунологічної стійкості, збереженні балансу між про- і протизапальними імунними реакціями.
Радіаційна терапія
Опромінення іноді використовується для лікування раку або для підготовки до певних процедур, таких як пересадка кісткового мозку. Променева терапія може бути націлена на певні ділянки тіла, тому вона не завжди призводить до імуносупресії. Однак опромінення, спрямоване на кістковий мозок, призводить до імуносупресії. Доведено, що малі дози радіації після аварії на Чорнобильській АЕС не викликали вторинного імунодефіциту.
Причинами більш легкої імуносупресії визнають такі фактори, як недоїдання, алкоголізм, діабет, ниркова недостатність, хронічний гемодіаліз. Коли недостатнє харчування призводить до зниження маси тіла менше 80 % від рекомендованої ваги, імунна система часто порушується. Зменшення до 70 % зазвичай викликає серйозні порушення. Білково-калорійне недоїдання є основною глобальною причиною вторинного імунодефіциту, що може торкнутися майже 50 % населення в деяких громадах країн, що розвиваються.
Кількість і функція Т-клітин зменшуються пропорційно рівням дефіциту білка, що робить пацієнта особливо сприйнятливим до діареї та інфекцій дихальних шляхів. Ця форма імунодефіциту зазвичай зникає при лікуванні недоїдання.
Діабет може призвести до виникнення імунодефіциту, тому що лейкоцити не функціонують добре, коли рівень цукру в крові високий.
Є деякі рідкісні, спадкові проблеми зі здоров’ям, такі як дефіцит транскобаламіну і кишкова лімфангіектазія, що не належать до первинного імунодефіциту, але викликають збій виробництва антитіл або втрату антитіл із кишечника. Втрата імуноглобулінів може бути при нефротичному синдромі. Є дані про вплив на імунну функцію дефіциту вітаміну А (потрібен для розвитку майже всіх імунних клітин — B, T, NK, нейтрофілів, дендритних клітин), дефіциту цинку, що входить до складу тимуліну, потрібен Т-лімфоцитам та для функції фагоцитів.
Зміни в імунітеті при вторинному імунодефіциті минають із зникненням компрометуючих факторів.
Більшість дітей, які мають часті, доброякісні, самообмежувальні, в основному вірусні респіраторні інфекції (так звані часто хворіючі діти), імунологічно здорові. Рекурентні респіраторні інфекції не призводять до вторинного імунодефіциту і переважно не є проявом його.
Клінічні прояви
Клінічні прояви вторинного імунодефіциту такі самі, як і при первинному імунодефіциті; тобто часті, тривалі або незвичайні інфекції.
Пацієнти з ослабленим імунітетом схильні до бактеріальних, грибкових, вірусних і паразитарних інфекцій, які зазвичай долають здорові імунні системи. Інфекції нерідко викликаються збудниками, які не є причиною захворювань в імунокомпетентного пацієнта, або мають більш легкі прояви, так звані опортуністичні інфекції. Так, збудниками інфекцій можуть бути мікроорганізми, які живуть в організмі людини і про існування яких часто ніхто не здогадується, як, наприклад, представник грибів Pneumocystis jirovecii. Цей гриб зазвичай виявляється в легенях здорових людей, однак викликає запальний процес — смертельну пневмонію тільки в осіб з імунодефіцитом.
Пліснявий грибок Aspergillus, який існує в навколишньому середовищі, живе у приміщенні (кімнатні рослини являють собою природне середовище для росту цих грибів), більшість людей вдихають спори Aspergillus щодня, не хворіючи. Вдихання спор A. fumigatus (конідій) у легені імунокомпрометованого пацієнта може викликати множинні захворювання. Ці захворювання включають інвазивний аспергільоз легенів, аспергілому (пухлиноподібне неінвазивне новоутворення шароподібної форми) і різні форми гіперчутливості, такі як алергічна астма, гіперчутливість, пневмоніт, алергічний бронхолегеневий аспергільоз. Так само поліомавіруси, які можуть персистувати у людини і про них мало хто чув, викликають нерідко при імуносупресії серйозні інфекції ЦНС і нирок. При вираженій імуносупресії починають активізуватися персистуючі віруси VZV, HSV, CMV, EBV, HHV8, HHV6, викликаючи тяжкі захворювання, нерідко з поліорганним ураженням за типом сепсису. Гриби Candida, які є представниками нормальної мікрофлори кишечника, можуть викликати інфекції в різних органах із тяжким перебігом.
У новонароджених часто виникає необхідність застосування агресивних заходів догляду за ними, що сприяє виникненню інфекцій, які рідко зустрічаються в імунокомпетентних дітей. Наприклад, стрептококи групи В (Streptococcus agalactiae), Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Staphylococcus epidermidis, Candida albicans. Новонароджені також більш схильні до ускладнень від поширених звичайних інфекцій.
Терапія кортикостероїдами збільшує схильність пацієнтів до інфекцій з багатьма організмами, включаючи St. aureus, St. pneumoniae, види Legionella, P. jirovecii, Nocardia і VZV. Інгаляційна терапія кортикостероїдами підвищує сприйнятливість пацієнтів до молочниці.
Прогресування ВІЛ до СНІДу характеризується тяжким імунодефіцитом. Як тільки інфекція досягає стадії СНІДу, у людини можуть розвинутися опортуністичні інфекції, включаючи кандидоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, цитомегаловірусну хворобу, простий герпес, саркому Капоші (тип раку HHV8), туберкульоз, інфекцію мікобактеріями AVIUM-intracellulare комплексу, пневмоцистну пневмонію, токсоплазмоз головного мозку.
Трансплантація твердого органу також схиляє до інфекцій із безліччю організмів. Період до приживлення являє найвищий ризик бактеріальних інфекцій кровотоку. Серед патогенів, що викликають інфекцію після трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин, органів, можна виділити такі:
- грампозитивні організми зі шкіри або шлунково-кишкового тракту: коагулазонегативні стафілококи, стрептококи, St. aureus, C. difficile;
- грамнегативні кишкові палички при транслокації зі шлунково-кишкового тракту;
- Candida, Aspergillus;
- P. jirovecii, T. gondii, види мікобактерій;
- респіраторні та кишкові віруси, CMV, VZV, HSV, EBV, HHV-6 або -7, парвовірус B19, поліомавіруси, ротавірус, аденовірус.
Протягом перших декількох місяців після пересадки органа можуть розвинутися інфекції, пов’язані із самою операцією. Поширені інфекції в цей період включають інфекції сечовивідних шляхів, шкірні та ранові інфекції, а також реактивацію вірусу герпесу або інших прихованих персистуючих інфекцій. Через шість місяців після пересадки реципієнти найбільш сприйнятливі до інфекцій, які поширені у спільноті, наприклад, до інкапсульованих організмів, таких як Streptococcus pneumoniae і Haemophilus influenzae.
В-клітинні дефекти, втрата імуноглобулінів можуть викликати схильність пацієнтів до частих синопульмональних інфекцій, які спричиняють St. pneumoniae, H. influenzae, St. aureus, P. aeruginosa, M. pneumoniae. Пацієнти схильні до інфікування парвовірусом B19, а також до інфекцій, що викликаються звичайними кишковими патогенами, такими як ротавірус, Giardia lamblia, Salmonella, Shigella, Campylobacter.
Моноклональне антитіло проти В-лімфоцитів — ритуксимаб може бути пов’язано із рідкісними захворюваннями, такими як прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, що викликається поліомавірусом JC, апластична анемія з апластичними кризами, пов’язана з парвовірусною інфекцією. Крім того, імуносупресія після введення ритуксимабу може привести до реактивації інфекції гепатиту В.
Лейкемія та лімфома збільшують схильність пацієнтів до інфекцій, викликаних St. aureus, коагулазонегативними стафілококами, Pseudomonas aeruginosa, кишковими організмами, грибами, St. pneumoniae, H. influenzae, мікобактеріями і вірусами.
Люди з аспленією піддаються підвищеному ризику зараження інкапсульованими організмами, такими як Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae і деякі форми Neisseria meningitidis. Для аспленій особливо характерні епізоди короткочасної пневмококової бактеріємії, яка може мати блискавичний перебіг, що призводить до смерті за кілька годин. Ці інфекції частіше зустрічаються протягом перших кількох років після розвитку аспленії або після спленектомії.
Недоїдання — білково-калорійна недостатність (квашіоркор, маразм) є серйозним захворюванням, яке призводить до імунокомпрометації і знижує здатність постраждалих управляти інфекціями. Інфекційні процеси, що викликають діарею, пневмонію, туберкульоз, кір, малярію, сальмонельоз та інфекцію P. jirovecii, є частими причинами смерті серед виснажених дітей грудного та раннього віку.
При більш легкій імуносупресії, що може бути при діабеті, хронічних захворюваннях серця, легенів, нирок або печінки, пацієнти хворіють на звичайні інфекції, але перебіг їх більш тяжкий і може призвести до летального наслідку. Несприятливі наслідки під час пандемії грипу та SARS-CoV-2 спостерігалися саме в цій групі пацієнтів. Такі пацієнти є групою ризику щодо пневмококової інфекції з тяжким перебігом. Із дефіцитом вітаміну А пов’язують схильність до тяжкого перебігу вірусних інфекцій, кору, з дефіцитом цинку — тяжкі пневмонії і діареї.
При клініці імунодефіциту і відсутності імунокомпрометуючих факторів, зазначених вище, необхідно виключати вроджений імунодефіцит, для чого потрібно залучати спеціаліста — дитячого імунолога.
Лабораторна діагностика
Повний аналіз крові, визначення основних імуноглобулінів та субпопуляцій лімфоцитів можуть допомогти у визначенні типу імунологічних порушень.
Лікування пацієнтів із вторинним імунодефіцитом
Ліквідація причини та/або лікування основного захворювання, наприклад ВІЛ-інфекції, сприяє поступовому відновленню імунної системи. Успішне лікування раку зазвичай відновлює функцію імунної системи, якщо не потрібно продовжувати приймати імунодепресанти. Добрий контроль рівня цукру в крові при діабеті може допомогти лейкоцитам функціонувати краще і таким чином запобігти інфекції.
Якщо вважається, що причиною є тривале лікування, то воно по можливості може бути змінено або зупинено. Під час імуносупресії лікування спрямоване на боротьбу з інфекціями. Зважаючи на великий спектр збудників, часто незвичайних, важливим є адекватний вибір антибактеріальних та противірусних препаратів. Лікування опортуністичних інфекцій потребує призначення препаратів, які зазвичай не застосовуються в імунокомпетентних пацієнтів. Наприклад, пневмоцистна пневмонія лікується бісептолом, цитомегаловірусна — ганцикловіром. Проводиться не тільки терапія, але й антибактеріальна та противірусна профілактика найбільш частих збудників інфекцій. Наприклад, профілактика інфекційного синдрому при вторинному імунодефіциті, зумовленому трансплантацією стовбурових клітин, найчастіше проводиться так:
- флуконазол 3–6 мг/кг/добу до приживлення трансплантата (нейтрофіли > 500/мм3, тромбоцити > 20 тис/мм3 протягом 3 днів);
- ганцикловір 5 мг/кг в/в 2 р/добу упродовж 5–7 днів, далі — 1 раз/добу протягом 5 днів/тиждень до 100 днів після трансплантації;
- ацикловір за 1 день до трансплантації, 250 мг/м2 в/в 3 р/добу до приживлення трансплантата;
- ТМП/СМК 150 мг/м2 по ТМП на добу 3 р/тиждень.
Протимікробна профілактика для дітей з аспленією або дисфункцією селезінки рекомендується до віку 5 років і протягом не менше 1 року після хірургічної спленектомії. Деякі експерти рекомендують продовжувати профілактику в зрілому віці, особливо для пацієнтів з високим ризиком. Продовжуються суперечки стосовно того, коли слід припинити антибіотикопрофілактику. Аргументи на користь припинення — погана прихильність пацієнтів і розвиток резистентних бактеріальних штамів. Ті, хто виступає за довічну профілактику, наводять повідомлення про випадки сепсису після спленектомії, які відбуваються через роки після видалення селезінки. На цей час більшість протоколів залишають відкритою можливість продовження профілактики протягом усього життя залежно від клінічних обставин конкретного пацієнта.
При рівні IgG < 4 г/л призначають нормальний імуноглобулін людини для внутрішньовенного введення (IVIG) 400 мг/кг/міс до відновлення власного синтезу. Використання препаратів нормального імуноглобуліну людини для внутрішньовенного введення при сепсисі є дискутабельним. Рутинне застосування імуноглобуліну всім недоношеним новонародженим не рекомендується. Контрольовані дослідження не показали зменшення захворюваності та смертності новонароджених при призначенні імуноглобуліну. Показано, що IVIG зменшує тяжкість гострого захворювання «трансплантат проти господаря» у реципієнтів алогенних трансплантатів кісткового мозку. Дозування становить 250 або 500 мг/кг/тиждень. Запобігання гострому захворюванню «трансплантат проти господаря» за допомогою IVIG може бути опосередковано індукцією апоптозу активованих алореактивних CD4+ CD134+ донорських Т-клітин. Гіперімунний імуноглобулін іноді застосовується для профілактики цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції у реципієнта, якому пересаджують орган з персистуючим ЦМВ.
Згідно з рекомендаціями Американського товариства інфекційних хвороб (IDSA), більшість пацієнтів з ослабленим імунітетом повинні бути вакциновані. По можливості вакцини вводять до планованої імуносупресії. Живі вакцини слід уводити як мінімум за 4 тижні до імуносупресії, і їх слід уникати протягом двох тижнів після початку імуносупресії. Інактивовані вакцини слід уводити як мінімум за 2 тижні до початку імуносупресії.
Більшість пацієнтів з ослабленим імунітетом віком 6 місяців і старше повинні проходити щорічну вакцинацію проти грипу. Вакцина проти грипу навряд чи буде корисна для людей, які отримують інтенсивну хіміотерапію або які отримували анти-В-клітинні антитіла в попередні 6 місяців.
Вакцинація проти капсульних бактерій є обов’язковою в медичному супроводі дітей з аспленією. Діти віком 2 роки і старше, яким планується спленектомія, повинні отримати одну або обидві пневмококові вакцини (кон’юговану та полісахаридну) і менінгококову вакцину принаймні за 2 тижні до операції. Діти віком до 2 років повинні отримати кон’юговану вакцину до планової спленектомії. Діти старше 2 років із груп ризику мають отримувати пневмо-23 не раніше 8 тижнів після завершення всіх рекомендованих доз протипневмококової кон’югованої вакцини. Необхідно переконатися, що серія вакцинації проти Hib завершена. Якщо щеплення не були зроблені до операції, рекомендується імунізація через 14–21 день після операції. Пацієнти з аспленією повинні отримати повторну вакцинацію пневмо-23 через 5 років.
Вакцинація проти пневмококу показана дітям молодше 2 років, пацієнтам із ВІЛ-інфекцією, діабетом, нефротичним синдромом, хронічними захворюваннями серця, легенів, нирок або печінки, людям віком понад 65 років, які становлять групу ризику щодо пневмококової інфекції.
Дефіцит вітаміну А зустрічається в Африці. ВООЗ рекомендує для дітей країн Африки призначати вітамін А разом із вакцинацією та ревакцинацією проти кору.
При затяжному та хронічному перебігу інфекційних хвороб прийнято вважати, що в таких випадках для активації протиінфекційного імунітету та елімінації патогена потрібна імуностимуляція. Однак, як показують дослідження останніх років, пригнічення специфічної імунної відповіді може бути наслідком активації клітин-супресорів, і загальна стимуляція імунітету може лише підсилити імуносупресію. Останнє десятиріччя ознаменувалося активним вивченням клітин-регуляторів, які мають супресивну активність щодо клітин, які відповідають і на автоантигени, і на антигени, що експресуються інфекційними агентами. Найважливішою серед цих регуляторних Т-клітин є унікальна лінія CD4+ CD25+ Foxp3+ T-клітин тимусного походження, які належать до натуральних регуляторних Т-клітин (Трег).
Втручання в імунітет — дуже відповідальний процес, воно має бути добре обґрунтованим. Отже, вторинний імунодефіцит — це набутий імунодефіцит внаслідок впливу відомих компрометуючих факторів. Вторинний імунодефіцит не є самостійним нозологічним діагнозом. При ліквідації компрометуючого фактора вторинний імунодефіцит може минати. Лікування спрямоване на зменшення інфекцій, які можуть бути різними залежно від ушкодженої ланки імунітету. Характерними є опортуністичні інфекції, що зовсім не бувають в імунокомпетентних пацієнтів або їх перебіг відрізняється в них тяжкістю. Відтак від вибору адекватної антибактеріальної або противірусної терапії залежить виживаність пацієнта під час вторинного імунодефіциту. З імунотропних препаратів при деяких вторинних імунодефіцитах застосовується внутрішньовенний імуноглобулін. Важливим елементом у веденні таких пацієнтів є імунопрофілактика інфекцій.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Arne Ohlsson, Janet B. Lacy. Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low birth weight infants, Cochrane Systematic Review — Intervention Version published: 29 January 2020. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000361.pub4.
2. Naveed Saleh. Medically reviewed by Richard N. Fogoros. Іmmunosuppression: Causes and Risk Factors, Medications, di–sease, and surgical procedures can suppress the immune system, Updated on March 26, 2020.
3. Friederike Hefele, Alexander Ditsch, Niels Krysiak, Charles C. Caldwell, Peter Biberthaler, Martijn van Griensven, Stefan Huber-Wagner, and Marc Hanschen. Trauma Induces Interleukin-17A Expression on Th17 Cells and CD4+ Regulatory T Cells as Well as Platelet Dysfunction Front Immunol. 2019. 10. 2389. Published online 2019 Oct 11. doi: 10.3389/fimmu.2019.02389.
4. Corthay A. Does the immune system naturally protect against cancer? Front. Immunol. 2014. 5. 197. doi: 10.3389/fimmu.2014.00197.
5. Waljee A.K., Rogers M.A., Lin P. et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ. 2017. 357. j1415. doi: 10.1136/bmj.j1415.
6. Highlights of Prescribing Information: Rituxan (rituximab). US Food & Drug Admi–nistration.
7. Lim H., Lee S.H., Lee H.T. et al. Structural Biology of the TNFα Antagonists Used in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2018. 19(3). doi: 10.3390/ijms19030768.
8. HIV and Opportunistic Infections, Coinfections, and Conditions. US Department of Health & Human Services. 2019.
9. AIDS and Opportunistic Infections. Centers for Disease Control and Prevention. 2019.
10. Splenectomy. Cleveland Clinic. 2016.
11. Black C.K., Termanini K.M., Aguirre O., Hawksworth J.S., Sosin M. Solid organ transplantation in the 21 century. Ann. Transl. Med. 2018. 6(20). 409. doi: 10.21037/atm.2018.09.6.
12. Eckerle I., Rosenberger K.D., Zwah–len M., Junghanss T. Serolo–gic vaccination response after solid organ transplantation: a systematic review. PLoS One. 2013. 8(2). e56974. doi: 10.1371/journal.pone.0056974.
13. Preventing Infection after Bone and Marrow Transplant. Cleveland Clinic.
14. Odetola O., Ananthanarayanan V. Gastrointestinal Presentations of Common Vari–able Immunodeficiency: Hiding in Plain Sight. Arch. Pathol. Lab. Med. 2019. 143(4). 525-530. doi: 10.5858/arpa.2017-0372-RS.