Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №12 (769), 2021

Синдромно-патогенетичний підхід у лікуванні long-COVID: у фокусі схема «Далекобійник»

Авторы: Голубовська О.А., Безродна О.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Справочник специалиста

Гарвардська вища медична школа першою створила поняття «далекобійник» (англ. post-COVID long-hauler, long-COVID) — це будь-яка людина з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19), яка не повернулася до свого рівня здоров’я й функціонування через 6 місяців після перенесеного захворювання. За різними даними, «далекобійниками» стають від 10 до 50 % хворих, які перенесли коронавірусну хворобу 2019 [1]. У таких пацієнтів зберігається комплекс виснажливих симптомів — кашель, задишка, біль у серці і головний біль, дисфункція периферичних нервів, когнітивні порушення, слабкість і стомлюваність, які істотно погіршують працездатність, обмежують повсякденну активність і знижують якість життя [2]. Вивчення клінічних проявів постковідних розладів наразі триває. Так, американськими і канадськими вченими було ідентифіковано 303 статті, присвячених COVID-19, відібрано 59 відповідних наукових робіт, у яких описані клінічні прояви у людей через 3 тижні або більше після гострого COVID-19. У результаті вчені виявили 287 унікальних клінічних проявів long-COVID (рис. 1).

Як видно із рис. 1, клініка long-СOVID включає багато симптомів та синдромів ураження різних органів та систем, від набряків до алопеції та ураження нервової системи, нирок, легень тощо. Тому такі пацієнти вимагають мультидисциплінарних рішень, комплексної реабілітації та медикаментозного лікування [3, 4].

В Україні створений Наказ МОЗ України від 20.04.2021 № 771 «Про затвердження Протоколу надання реабілітаційної допомоги пацієнтам з коронавірусною хворобою (COVID-19) та реконвалесцентам», у якому визначені реабілітаційні потреби у тяжких випадках COVID-19, що пов’язані з наслідками вентиляційної підтримки та тривалої іммобілізації, а також погіршенням загального стану здоров’я.

Вони можуть включати:

- порушення функції легень;

- зниження толерантності до фізичних навантажень та м’язову слабкість;

- делірій та інші когнітивні порушення;

- порушення ковтання, голосу та спілкування;

- розлади психічного здоров’я та потребу в психосоціальній підтримці.

Реабілітація у таких випадках є універсальною та починається з ліжка тяжкохворого пацієнта, може продовжуватися тривалий час навіть після виписки зі стаціонару. Лікування постковідних розладів потребує мультидисциплінарного підходу та розробки протоколів лікування відповідно до клінічної картини різними фахівцями. Так, у дослідженні Delphi (Великобританія) 33 клініцисти з 14 спеціальностей досягли консенсусу стосовно 35 рекомендацій щодо реабілітації та ведення хворих, які мають розлади після гострої фази COVID-19. Висновки цього дослідження говорять про те, що надання медичної допомоги хворим із постковідними розладами має бути частиною інтегрованої системи, а лікарі загальної практики відіграватимуть ключову роль у багатопрофільній команді. Необхідні єдині шляхи лікування, дослідження специфічних ускладнень, лікування симптомів та індивідуальна реабілітація [5].

Отже, на сьогодні в терапії пацієнта з long-COVID актуальне використання синдромно-патогенетичного підходу, спрямованого на лікування конкретних проявів хвороби — синдромів [6]. Такий підхід не є випадковим, оскільки доведено, що при long-СOVID розвивається системне фонове запалення, спричинене циркулюючими цитокінами, що супроводжується нейрозапаленням (імунне запалення в структурах стовбура головного мозку). Виявляється системне ураження ендотелію (ендотеліальна дисфункція), що провокує порушення коагуляційного гомеостазу, тромбоемболію, порушення метаболізму міокарда, розвиток інфарктів і міокардитів, ураження легень тощо. Тривале запалення низької інтенсивності, зниження припливу крові і автоімунне пошкодження мозку призводять до формування астенічного синдрому [4].

Системне запалення та ураження нервової системи

Група англійських вчених запропонувала модель патофізіології long-COVID, яка базується на теорії запальних цитокінових каскадів та p38 MAP-кіназних сигнальних шляхів, які регулюють вироблення цитокінів. У цій моделі передбачається, що вірусна інфекція SARS-CoV-2 викликає порушення регуляції активації периферичної імунної системи з подальшим вивільненням цитокінів. Хронічне запалення низької інтенсивності призводить до порушення регуляції мікроглії головного мозку з надмірним виділенням цитокінів, що спричиняють нейрозапалення. Хронічна втома, нездужання після навантаження, симптоми з боку ЦНС з «мозковим туманом», артралгіями, парестезіями, розлади шлунково-кишкового тракту та офтальмологічні порушення — усе це можна пояснити підвищеними рівнями цитокінів [7].

Встановлено, що в осіб, які перенесли COVID-19, після одужання концентрація цитокінів у сироватці крові (включаючи інтерлейкіни (ІЛ) 2, 4, 6, 17) була вищою порівняно із групою контролю, що вказує на продовження запального процесу після одужання [8].

Системне гіперзапалення, пов’язане із вродженим імунітетом (провокується зв’язуванням спайкового білка SARS-CoV-2 (субодиниці S1) з клітинами, що експресують ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АПФ-2)), нейросудинною ендотеліальною дисфункцією, ушкодженням гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) й активацією вродженого імунітету ЦНС, потенційно сприяє розвитку ускладнень з боку ЦНС, пов’язаних із SARS-CoV-2. Подальше ушкодження ендотелію периферичних судин через прямий ушкоджувальний вплив вірусної інфекції на ендотелій зумовлює ендотеліїт і пригнічення ендотеліального АПФ-2.

Цитокіни, що виділяються при периферичному запаленні, можуть збільшувати проникність ГЕБ, забезпечуючи шлях проникнення вірусу в мозок. Потрапляючи до ЦНС, SARS-CoV-2 може інфікувати астроцити та мікроглію, активуючи каскад нейрозапалення і нейродегенерації шляхом вивільнення фактора некрозу пухлини (ФНП), цитокінів та інших медіаторів запалення.

Китайські вчені встановили факт наявності в головному мозку морфологічного еквівалента нейропсихологічних проявів long-COVID. Порівняно зі здоровим контролем автори виявили зменшення товщини кори, зниження мозкового кровотоку, зміни мікроструктури білої речовини головного мозку у пацієнтів, які одужали від пневмонії COVID-19, надаючи нові докази неврологічного пошкодження при long-COVID. Крім того, було простежено взаємозв’язок між змінами цих параметрів та маркерами запалення: кількісні показники С-реактивного білка та ІЛ-6 були взяті з історій хвороби учасників дослідження [9, 10].

Німецькі науковці дослідили, що морфологічний субстрат неврологічних ускладнень при long-COVID — нейрозапалення в структурах мозку. Шляхом глибокого просторового аналізу післясмертної мозкової тканини Schwabenland та співавт. спостерігали нейрозапалення з аксональним пошкодженням, пов’язані з вірусом ділянки периваскулярного запалення та порушення функції ГЕБ. Це глибоке нейрозапалення підкреслює потребу в пошуках кращих стратегій щодо COVID-19-асоційованих розладів ЦНС [11].

Підходи до неврологічної реабілітації пацієнтів, які перенесли COVID-19:

- усіх пацієнтів, які перенесли COVID-19, слід обстежити на наявність будь-яких неврологічних симптомів, що можуть бути виявлені під час активної фази інфекції або протягом декількох тижнів після COVID-19. Рекомендується скринінг на наявність когнітивних порушень для пацієнтів групи ризику (пацієнти після реанімації або із залишковими когнітивними порушеннями);

- тяжкі симптоми потенційно можуть спричинити значні порушення, здатні суттєво вплинути на якість життя, тому для максимального одужання пацієнтам із помірними чи тяжкими неврологічними симптомами рекомендується мультидисциплінарна реабілітація в умовах стаціонару [12];

- оскільки вірус SARS-CoV-2 має тропізм до клітин ЦНС і може викликати розвиток неврологічної симптоматики в інфікованих пацієнтів і пацієнтів з long-COVID, рекомендується розглянути терапію едаравоном, що сприятиме регресуванню неврологічних проявів і зниженню рівня системно-запальної відповіді на всіх етапах перебігу коронавірусної інфекції, у тому числі й у пацієнтів з long-COVID [13]. Призначення едаравону при long-COVID дозволяє знизити системне фонове запалення шляхом пригнічення прозапальних цитокінів, забезпечує нейтралізацію вільних радикалів і зменшує активацію мікроглії і астроцитів [14, 15]. Едаравон захищає ендотелій від пошкодження і активує eNOS, пригнічує функцію iNOS і nNOS, підсилює адгезивні контакти ендотелію.

SARS-CoV-2-асоційований ендотеліїт

Ендотеліїт — один із ключових синдромів при COVID-19, а в подальшому й пусковий механізм long-COVID. На сьогодні наявні докази прямого інфікування вірусом SARS-CoV-2 ендотеліальних клітин і спричиненого цим дифузного запалення ендотелію. Так, у дослідженні Z. Varga та співавт. [16] були виявлені вірусні елементи в ендотеліоцитах, інфільтрація й накопичення нейтрофілів і макрофагів, апоптоз ендотелільних і запальних клітин.

Доведено, що вірус SARS-CoV-2 потрапляє в ендотеліальні клітини шляхом ендоцитозу через зв’язування S-глікопротеїну з рецепторами АПФ-2. Щільність цих рецепторів у різних тканинах дуже відрізняється; найбільша їх кількість — в альвеолярній та ендотеліальній тканинах [17]. Також на поверхні ендотеліоцитів було виявлено додаткові рецептори, які опосередковують проникнення вірусу: трансмембранна серинова протеаза 2 (TMPRSS2), рецептори сіалової кислоти, індуктор металопротеїнази позаклітинного матриксу CD147 [13, 18]. Окрім того, встановлено, що ураження ендотелію судин може відбуватися внаслідок гіперімунної реакції, ушкодження цитокінами та вільними радикалами, що сприяє розвитку системного фонового «тліючого» запалення при long-COVID [16].

Пряме ураження ендотеліоцитів вірусом або їх опосередковане пошкодження імунними клітинами, цитокінами та вільними радикалами може призвести до вираженої дисфункції ендотелію, яка супроводжується зниженим синтезом NO, що призводить до порушень мікроциркуляції, вазоконстрикції з подальшим розвитком ішемії органів, запалення та набряку тканин. Дисфункція ендотелію супроводжується гіперкоагуляцією, підвищенням рівня фібриногену, зниженням процесів фібринолізу і антикоагуляції, які зумовлюють тромбоутворення [19].

У дослідженні S.E. Fox [20] інфікування вірусом SARS-CoV-2 судин міокарда асоціювалося з набуханням ендотеліальних клітин в артеріолах, капілярах і венулах та дифузним некрозом окремих кардіоміоцитів. У роботі M. Ackermann [21] виявлено, що між ендотеліальними клітинами судин виникає порушення міжклітинних щільних контактів. Це, у свою чергу, призводить до розриву міжклітинних конексинових каналів, за допомогою яких здійснюється зв’язок між ендотеліальними клітинами і гладком’язовими клітинами судин, що призводить до недостатнього кровопостачання клітин міокарда та його гіпоксії.

Тому після перенесеного COVID-19 у пацієнтів на 22 % підвищується ризик інфарктів міокарда, виникають аритмії, спостерігаються порушення перфузії та ішемічні зміни в міокарді, на 25 % збільшується ризик тромбоутворення [22].

Сьогодні перспективним напрямом у лікуванні ендотеліїту є регуляція рівня NO та фармакологічна індукція його синтезу. З цією метою рекомендується застосування фіксованої комбінації L-аргініну і L-карнітину. Аргінін є субстратом для NО-синтази, зменшує ризик тромбоутворення. L-карнітин бере участь у перенесенні довголанцюгових жирних кислот через внутрішню мембрану мітохондрій та виводить з них токсичні продукти розпаду, покращує енергозапезпечення клітин [23]. Імуномодулюючий ефект L-карнітину полягає в пригніченні прозапальних цитокінів ФНП-a, ІЛ-6 і ІЛ-1 при «цитокіновому штормі» та при long-COVID. L-карнітин інгібує утворення активних форм кисню і апоптозу в міокарді [24, 25].

Завдяки синергізму дії L-аргініну і L-карнітину зменшуються прояви ендотеліальної дисфункції, поліпшуються функції міокарда, нормалізується ритм серця та підвищується толерантність до фізичних навантажень.

Пульмоніт

Клітини респіраторного епітелію є кращими клітинами-господарями вірусу SARS-CoV-2 завдяки великій кількості рецепторів АПФ-2, що формує значне вірусне навантаження та призводить до пригнічення мукоциліарного кліренсу, загибелі епітеліоцитів, особливо альвеолоцитів 2-го типу [26]. Ураження легень вірусом супроводжується порушенням регуляції імунної відповіді, посиленням запалення і розвитком оксидативного стресу [27].

Передбачається, що при COVID-19 існує перехресний зв’язок між «цитокіновим штормом» і оксидативним стресом. Залучення до патогенетичного ланцюга нейтрофілів, макрофагів призводить до розвитку «цитокінового шторму», що супроводжується утворенням вільних радикалів [28]. Оксидативний стрес посилює наслідки «цитокінового шторму», згортання крові та гіпоксії, що зумовлює ушкодження тканин і органну недостатність [27]. Унаслідок безпосереднього ураження коронавірусом легень і цитокінами ендотелію судин та альвеолярного комплексу (альвеолоцитів і міжальвеолярних перегородок) відбувається розвиток інтерстиційної пневмонії, активація фіброзування, а також зниження функції легень.

При long-COVID пульмоніт може зберігатися протягом тривалого часу, що клінічно проявляється задишкою, утрудненням при вдиханні повітря, сухим кашлем. Тому необхідне проведення респіраторної реабілітації, що включає фізичні вправи: аеробні (ходьба, швидка ходьба, біг підтюпцем, плавання тощо, починаючи з низької інтенсивності, поступово збільшуючи інтенсивність і тривалість), силові тренування (прогресивні тренування з ваговими навантаженнями), тренування дихання (за наявності задишки, хрипів, труднощів з відходженням мокротиння слід застосовувати тренувальні техніки дихання для покращення відходження мокротиння, режим дихання, включаючи регулювання ритму дихання, тренування активності грудної клітки та мобілізацію певних груп м’язів) [22].

Як медикаментозна реабілітація пацієнтам з long-СOVID може бути корисним застосування парентерального ацетилцистеїну. У пацієнтів з негоспітальною пневмонією його призначення асоціювалося зі зниженням прозапальних медіаторів, а у хворих з гострим респіраторним дистрес-синдромом — зі зменшенням періоду перебування в стаціонарі та на штучній вентиляції легень. Пневмопротекторні властивості N-ацетилцистеїну пояснюються його здатністю запобігати апоптозу (загибелі) респіраторного епітелію. Також він має антиоксидантну та протизапальну дію, знижує активність нейтрофілів у респіраторному епітелії, захищає антипротеазні ферменти (α1-антитрипсин, що розщеплює клітини колагену), стимулює виділення сурфаканту пневмоцитами.

Астенічний синдром у пацієнтів з long-COVID

Астенічний синдром — це комплекс ознак, що проявляється [29]:

- зменшенням фізичної активності (зниження витривалості та працездатності, швидко настає втома, постійне відчуття розбитості);

- погіршенням інтелектуальних функцій (зниження концентрації уваги, труднощі в засвоєнні нової інформації, порушення пам’яті, уповільнення швидкості прийняття рішення);

- психологічними розладами (дратівливість, внутрішня напруженість, нестійкий настрій, зниження мотивації до роботи та творчості, страх перед майбутніми труднощами, втрата інтересу до життя).

Виражений астенічний синдром розвивається у багатьох пацієнтів з long-COVID, що значно погіршує якість їх житття та суттєво знижує працездатність. Так, у метааналізі, проведеному S. Lopez-Leon і співавт. [3], що включав 15 досліджень і 47 970 пацієнтів, які перенесли COVID-19, було встановлено, що астенія при long-COVID є провідною скаргою, а її частота становить 58 %, 27 % пацієнтів турбувало зниження уваги і 16 % — порушення пам’яті.

У дослідницькій роботі P.C. Evans та співавт. [30] було показано, що ураження головного мозку у пацієнтів з long-COVID має неспецифічний характер і обумовлене гіпоксією й ендотеліальною дисфункцією. За рахунок розвитку системної запальної відповіді і «цитокінового шторму» ендотеліальні клітини стимулюють адгезію хемокінів з розвитком ендотеліїту [31]. Це, у свою чергу, призводить до пошкодження ендотеліальних клітин і збільшення проникності судинної стінки, що, на думку авторів, є причиною тривалого персистування астенії при long-COVID.

Окрім того, при ендотеліальній дисфункції знижується продукція простацикліну, що має антиагрегантний ефект, і підвищується синтез тромбоксану, який збільшує агрегантні властивості тромбоцитів. Ці процеси, у свою чергу, можуть призвести до вторинного рекрутування циркулюючих лейкоцитів або шляхом взаємодій лейкоцитів з тромбоцитами, що знаходяться на ендотеліальних клітинах, або шляхом перенесення компонентів тромбоцитарного комплексу тромбоцитарними мікровезикулами на мембрану лейкоцитів [30]. Подібна взаємодія між ендотеліальними клітинами, тромбоцитами і лейкоцитами в стінках малих церебральних судин може призводити до порушення мікроциркуляції і зниження церебральної перфузії, що також відіграє роль у патогенезі астенії.

За даними систематичного огляду [32], у 34 % пацієнтів з COVID-19 виявлено дифузне пошкодження білої речовини головного мозку, в основному в підкіркових зонах і глибинних відділах білої речовини. При цьому гіперінтенсивні зміни в білій речовині головного мозку відповідали зонам мультифокального ураження судин малого калібру з явищами транссудату. При гістологічному дослідженні авторами також було виявлено зменшення товщини базальної мембрани клітин ендотелію. У дослідженні C. Delorme та співавт. [33] за допомогою позитронно-емісійної томографії з використанням фтордезоксиглюкози виявили зниження метаболізму глюкози в лобових частках у пацієнтів з астенією на тлі перенесеного COVID-19.

Усі зазначені фактори зумовлюють порушення утилізації глюкози, розвиток енергетичної недостатності та формування астенічного синдрому. У свою чергу, астенічний синдром спричиняє подальше обмеження можливостей доставки в клітини достатньої кількості глюкози та поглиблює енергетичну недостатність. Так формується порочне коло патологічних процесів [29].

Для покриття внутрішньоклітинного енергодефіциту та профілактики розвитку метаболічних розладів можуть ефективно використовуватися препарати на основі ксилітолу. Ксилітол є незалежним від інсуліну джерелом енергії. Підвищуючи інтенсивність гліколізу, ксиліт посилює утворення піровиноградної кислоти, яка сприяє окисненню ацетил-коензиму А в циклі Кребса. Отже, ксилітол стабілізує енергетичні процеси всередині клітин і підвищує енергетичну ефективність метаболізму.

Для мінімізації ризиків його розвитку, запобігання ускладненням у гострий період та профілактики постковідних розладів у комплексне лікування хворих на COVID-19, особливо із груп ризику, потрібно включати додаткові засоби, що мають протизапальні, антитромботичні та метаболічні ефекти, для зменшення системного впливу прозапальних процесів. У даний час триває активний пошук терапевтичних підходів, які дозволили б оптимізувати лікування пацієнтів з COVID-19. Одним із напрямків лікування, що активно розвивається, є захист серцево-судинної системи, заснований на теорії окисного стресу [34].

Антиоксидантна терапія може бути запропонована як потенційний терапевтичний підхід для зменшення ураження тканин легень і серцево-судинної системи, викликаного COVID-19. Серед потенційних препаратів для подібної терапії дослідники називають такі антиоксиданти, як вітамін С (аскорбінова кислота) і вітамін Е, оскільки їх відновлювані атоми водню можуть вступати в реакцію з активними формами кисню (ROS) і нейтралізувати їх без утворення токсичних речовин [35].

Препарат едаравон, який є низькомолекулярним антиоксидантним засобом, цілком вправно взаємодіє з пероксильними радикалами. Едаравон здатен знижувати вміст деяких цитокінів, хемокінів, печінкових ферментів та ROS, тому його застосування слід розглянути у хворих на СОVID-19 [36]. У 2001 році едаравон був схвалений в Японії для лікування гострої фази ішемічного інсульту. У 2017 році препарат схвалено FDA (США) для лікування бокового аміотрофічного склерозу.

Одним із препаратів, що справляють протективну дію на ендотелій, є L-аргінін. Це відносно незамінна амінокислота, що служить субстратом для синтезу оксиду азоту, який опосередковує захист інтактного ендотелію [24]. Шлях L-аргінін — оксид азоту відіграє головну роль у підтримці запальної відповіді, апоптозу та захисті від вільнорадикального ураження [25]. Він має імуномодулюючі властивості, зменшує вироблення прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-6, у той же час не впливаючи на протизапальні, такі як ІЛ-10 [22].

L-карнітин сприяє загоєнню ран, відновленню нервової тканини, протидіє ендотеліально-клітинній дисфункції, знижує рівень оксидативного стресу [37–39]. З урахуванням одного із можливих механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції при COVID-19 — зниження біодоступності оксиду азоту, призначення вищезазначених препаратів може бути розглянуте в комплексі лікування пацієнтів [40].

Висновки

Таким чином, закінчення гострої фази COVID-19 не означає повного одужання пацієнтів, 35 % з них продовжують турбувати симптоми протягом 12 тижнів і більше, що обумовлено системним фоновим запаленням, ендотеліїтом і астенічним синдромом. Для лікування таких пацієнтів використовується синдромно-патогенетичний підхід, спрямований на лікування не діагнозу, а його конкретних проявів — синдромів.

Список литературы

Список літератури знаходиться в редакції