Газета «Новости медицины и фармации» №5 (757), 2021

С того момента, когда мировые СМИ сообщили о вспышке пневмонии неизвестного происхождения в провинции Хубэй в Китае, прошло 1,5 года. Был установлен этиологический агент новой коронавирусной инфекции, приводящей к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который получил название  SARS-CoV-2. Само заболевание получило название COVID-19. SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный, несегментированный, положительно-смысловой одноцепочечный β-коронавирус рибонуклеиновой кислоты (РНК), который имеет 80% гомологию последовательностей с SARS-CoV-1 и 50% гомологию последовательностей с Middle East Respiratory Syndrome — MERS-CoV. Как и у SARS-CoV-1, проникновение в клетки SARS-CoV-2 зависит от связывания вирусного спайкового белка с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) клеток нижних дыхательных путей и праймирования спайкового белка трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS2). У большинства пациентов COVID-19 протекает на фоне пневмонии с тяжелой дыхательной недостаточностью, требующей госпитализации, а у некоторых развиваются опасные для жизни осложнения с тяжелым прогнозом [1]. Пожилой возраст и сопутствующие заболевания (в основном артериальная гипертензия, сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца) являются наиболее значительными факторами риска, связанными с наихудшими исходами [1–3]. На сегодняшний день не существует специфической терапии COVID-19; многие испытания различных вариантов лечения продолжаются, а для разработки эффективной терапии потребуются дополнительные дорогостоящие исследования.

Клиническое течение болезни COVID-19 можно разделить на три фазы. Первая фаза характеризуется быстрой репликацией вируса, а симптомы вызваны прямым цитотоксическим действием. Эта фаза длится 7–8 дней и сопровождается легкими и часто неспецифическими симптомами, такими как лихорадка, недомогание, миалгия, головная боль, сухой кашель, покраснение конъюнктивы, аносмия и агевзия, боль в животе и диарея. У пациентов, которые могут контролировать инфекцию, прогноз и выздоровление отличные. Вторая фаза — острая, или фаза пневмонии, обычно наступает через 7–8 дней с момента появления симптомов и характеризуется высокой температурой, кашлем и одышкой, которые требуют тщательного наблюдения и лечения. На этом этапе у пациентов развивается явная вирусная пневмония с визуализацией, показывающей двусторонние инфильтраты или феномен «матового стекла» на КТ, ретенционные и тракционные бронхоэктазы, а анализы крови выявляют лимфоцитопению и повышенные уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и С-реактивного белка. По данным исследований, проведенных за время пандемии, показатели функции легких были снижены у 53 % пациентов, что свидетельствовало о стойком нарушении легочной ткани. В ходе 15-летнего мониторингового исследования с участием 71 пациента, перенесшего SARS-CoV-1, было показано, что нарушения диффузии легких сохранялись примерно у одной трети больных [1, 3, 4]. Усиливающиеся гистопатологические изменения, аналогичные картине при SARS-CoV-1, наблюдались и при пневмониях, обусловленных COVID-19, c внутриальвеолярным и интерстициальным отложением фибрина и хроническими воспалительными инфильтратами через несколько недель после начала заболевания. У пациентов развивается иммунная дисфункция и при ее чрезмерной активации возникает фаза осложнений [4]. Эта третья фаза, которую переживает меньшая часть пациентов с COVID-19, характеризуется внелегочным системным гипервоспалительным синдромом, также называемым цитокиновым штормом из-за чрезмерной реакции иммунной системы с избыточной выработкой провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления. Синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) является наиболее частым осложнением (20 % пациентов), за которым следуют острая сердечная недостаточность, острое повреждение почек, печеночная недостаточность, шок, вторичные бактериальные инфекции, коагулопатии и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Примечательно, что у 20 % пациентов с COVID-19 и почти у 100 % пациентов в критическом состоянии развиваются нарушения свертывания крови, в частности, состояние гиперкоагуляции, которое предрасполагает к ДВС-синдрому [5]. Действительно, микро- и макротромбы в легких и внелегочных областях были описаны в нескольких сериях аутопсий, что позволяет предположить, что тромбоз и воспаление — это два процесса, которые усиливают друг друга в патогенезе осложнений COVID-19. Некоторые сигнальные белки врожденного иммунитета нацелены на вирус SARS-CoV-2, особенно интерфероны (IFN) и транскрипционный фактор NF-κB, играющие центральную роль в клеточных реакциях на стресс и воспаление, контролируя экспрессию сети индукторов и эффекторов, которые определяют ответ на SARS-CoV-2. В частности, SARS-CoV-2, по-видимому, способен активировать NLRP3 (NOD-подобный рецептор, содержащий пириновый домен) инфламмасому, вызывая аномальную продукцию провоспалительных цитокинов. Цитокиновый шторм вызван активацией большого количества лейкоцитов, включая В-клетки, Т-клетки, естественные киллеры (NK), макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты и резидентные тканевые клетки, такие как эпителиальные и эндотелиальные клетки, которые выделяют большое количество провоспалительных цитокинов [3, 5, 6]. Среди многочисленных молекул, количество которых повышается в сыворотке во время цитокинового шторма, важное значение имеют IFN-γ, интерлейкины (IL)-1β, -6, -12 и -17, а также фактор некроза опухоли α (TNF-α). Итальянское исследование установило повышенную способность кластера дифференцированных (CD) 4+ или CD8+ Т-клеток от пациентов с COVID-19 с пневмонией продуцировать in vitro IL-17, который способен усиливать воспалительный ответ и активировать нейтрофилы. Провоспалительные цитокины, в том числе IL-1β, TNF-α, являются сильными индукторами синтетазы гиалуроновой кислоты 2 (HAS2), CD31+ в эндотелии и молекул адгезии (EpCAM+) в альвеолах, а также способны регулировать образование фибробластов. В сыворотке тяжелых пациентов с COVID-19, взятой на исследование, отмечают значительно повышенный уровень цитокинов Th1 и Th2. Цитокины Th2-типа оказывают противовоспалительное действие, а IL-10 является ингибитором синтеза цитокинов [4, 5, 7]. Эти цитокины Th2-типа, такие как IL-4, IL-6 и IL-13, стимулируют В-лимфоциты для продуцирования Ig, а также стимулируют синтез коллагена фибробластов. Коронавирус индуцирует снижение клиренса ангиотензинпревращающего фермента 2 в легких, что приводит к нарушению регуляции TGF-β и фактора роста соединительной ткани CTGF (connective tissue growth factor). Следовательно, неблагоприятная реакция цитокинов Th2 на стимуляцию фиброза значительно усилена, и риск легочного фиброза у пациентов с тяжелой формой COVID-19 несравнимо выше [5, 7, 8].

К сожалению, на сегодняшний день не существует высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов для комплексного лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, а также ее последствий.

В комплексном лечении COVID-19 основную роль играют противовирусные препараты, получившие оценку при клиническом применении в условиях пандемии. Мы приводим в своем аналитическом обзоре клинико-фармакологические характеристики препаратов, применяемых для лечения COVID-19, и их побочные реакции.

Ремдесивир представляет собой аналог аденозина, который включается в формирующиеся цепи вирусной РНК и ее угнетение. Ремдесивир, ранее применяемый для лечения инфекции, вызванной вирусом Эбола, является многообещающим противовирусным препаратом широкого спектра действия, активным против широкого спектра РНК-вирусов, включая SARS-CoV и MERS-CoV. Препарат, по-видимому, снижает вирусную нагрузку в легочной ткани при пневмонии SARS-CoV у мышей, что приводит к улучшению вентиляционной функции и заживлению поврежденной ткани [9, 10]. Однако стоит признать, что, когда лекарство вводили после пика вирусной репликации, когда уже произошло повреждение эпителия дыхательных путей, это не улучшало выживаемость и заживление. Это указывает на то, что ремдесивир следует назначать на ранних стадиях заболевания. Ремдесивир уменьшал клинические признаки, легочные поражения и репликацию вируса при его введении на ранней стадии экспериментального заражения приматов. Поскольку SARS-CoV и SARS-CoV-2 РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) имеет 96% идентичность последовательностей, можно предположить, что препараты, нацеленные на вирусные белки RdRp SARS-CoV, могут быть эффективны и в отношении SARS-CoV-2. Установлено, что по сравнению с другими противовирусными препаратами ремдесивир противопоставляет и контролирует инфекцию SARS-CoV-2 in vitro при более низких микромолярных концентрациях с очень высоким индексом селективности. В ходе лечения первого заболевшего COVID-19 человека в США ввиду ухудшения клинического статуса кроме стандартной поддерживающей терапии ему назначили ремдесивир, и все симптомы заболевания устранились (за исключением кашля) [10]. В Китае ремдесивир проходит III фазу рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, которое установит, действительно ли он безопасен и эффективен в лечении COVID-19. С 20 марта 2020 года, несмотря на то, что ремдесивир пока не одобрен FDA, решено использовать его для лечения пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии. Результаты исследования (61 пациент, получавший ремдесивир) продемонстрировали его эффективность за счет повышения сатурации кислородом и уменьшения симптомов заболевания даже на более позднем этапе заболевания (9–12-й день после появления первых симптомов) [10]. Однако при тестировании на более крупных популяциях пациентов результаты оказались более противоречивыми. В рандомизированном двойном слепом исследовании не было отмечено различий в 28-дневной смертности и клиническом улучшении у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Следует признать, что это исследование проводилось на пациентах с запущенной стадией заболевания. Напротив, более крупное исследование с участием 1059 госпитализированных пациентов с COVID-19 показало, что ремдесивир, назначаемый на поздней стадии заболевания, превосходит стандартную терапию по срокам выздоровления и снижению смертности [10–12]. Однако, несмотря на статистическую достоверность, результаты применения ремдесивира были лишь ненамного лучшими, чем в группе плацебо. Наконец, исследование, в котором сравнивали 5-дневное и 10-дневное введение ремдесивира, не продемонстрировало лучших клинических результатов в зависимости от продолжительности терапии. Кроме того, у пациентов в группе с 10-дневной терапией наблюдался больший объем побочных эффектов. Эти исследования демонстрируют, что ремдесивир является наиболее эффективным противовирусным препаратом, доступным на сегодняшний день. По этим причинам Итальянское агентство по регулированию лекарственных средств (AIFA) разрешило введение ремдесивира пожилым пациентам, страдающим тяжелой формой COVID-19 [12]. Поскольку все исследования по тестированию ремдесивира при заболевании COVID-19 проводились при участии пациентов с тяжелой формой COVID-19, было бы полезно оценить эффективность препарата также и у лиц с умеренным проявлением COVID-19, что с большой вероятностью могло бы подтвердить его более высокую эффективность при лечении такой когорты пациентов. Побочные реакции: повышение активности печеночных ферментов, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, сыпь, нарушение функции почек и гипотензия.

Комбинация лопинавир/ритонавир (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r), известная под названием Kaletra/Aluvia (AbbVie, Deutschland GmbH, Германия), входит в состав схем высокоактивной антиретровирусной терапии вируса иммунодефицита человека. Лопинавир является ингибитором протеазы (PI), препятствующим синтезу вирусных белков, что приводит к формированию незрелого и неспособного к инфицированию вируса [10, 11]. Потенциал лопинавира подтвердила компания Innophore (Германия), специализирующаяся на структурной энзимологии. Основная протеаза, известная как химотрипсинподобная протеаза (3CLpro), в случае SARS-CoV-2 на 96 % гомологична SARS-CoV, поэтому против новой коронавирусной инфекции COVID-19 можно применять препараты этого класса. В Китае применяли комбинацию лопинавира и ритонавира. Лопинавир — ингибитор протеазы, используемый для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [10, 12]. Лопинавир связывает протеазу ВИЧ и предотвращает расщепление полипротеина Gag/Pol с последующим образованием незрелых неинфекционных вирусных частиц. Ритонавир увеличивает плазматическую концентрацию лопинавира, ингибируя изоформу цитохрома P450 3A. Препарат продемонстрировал ингибирующую активность в отношении SARS-CoV и MERS-CoV in vitro и на животных моделях. Показано, что сочетание LPV/r с рибавирином по сравнению с одним рибавирином оказало более выраженное влияние на развитие острого респираторного дистресс-синдрома и смертность у пациентов с тяжелой пневмонией SARS-CoV. Исходя из этого, комбинация LPV/r тестировалась с начала пандемии [10, 13]. Исследования LPV/r, проведенные до настоящего времени, имеют несколько критических замечаний: в частности, это небольшие размеры выборки и недостаточно совершенный дизайн исследования. Тем не менее интересно отметить, что в единственном доступном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании терапия LPV/r не доказала свою эффективность у пациентов с тяжелой формой заболевания и не превзошла стандартную терапию, начатую через 12 дней или позже после появления симптомов. В нескольких исследованиях, оценивающих LPN/r в сочетании с другими препаратами, такими как умифеновир, рибавирин и интерфероны, комбинированная терапия, по-видимому, была эффективнее, чем только LPN/r. Необходимы дальнейшие исследования с улучшенным дизайном на более крупных популяциях пациентов, которые позволят установить, может ли LPN/r быть эффективным средством лечения COVID-19, а также обосновать схему и длительность применения этого препарата [10, 14]. Между тем в исследовании B. Cao et al. при использовании лопинавира/ритонавира не было обнаружено снижения вирусной нагрузки РНК по сравнению со стандартным лечением. Побочные реакции: гепатотоксичность, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Галидесивир (Galidesivir) (BioCryst Pharmaceuticals, Inc., Дарем, Северная Каролина) — это нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу, что вызывает преждевременное прекращение роста РНК-цепи. In vitro галидесивир показал антивирусное действие против РНК-вирусов из девяти различных семейств [10, 13, 14].

К запуску готовят клинические исследования NCT04246242 фазы IV (рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования), которые проверят эффективность арбидола (Arbidol) («Фармстандарт», Россия) в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Побочные эффекты: аллергические реакции, повышение уровня аминотрансфераз [4].

Хлорохин и гидроксихлорохин применяют как противомалярийные препараты. Однако они обладают очень широким спектром действия и эффективны против бактерий, грибов, простейших и вирусов. Профиль безопасности гидроксихлорохина лучше, чем у хлорохина, поэтому первому следует отдавать предпочтение, так как его безопасность дает возможность вводить более высокие дозы в течение более длительного периода. Хлорохин и гидроксихлорохин эффективны in vitro против различных РНК- и ДНК-вирусов и ингибируют in vitro репликацию SARS-CoV-229E в эпителиальных клетках легких. Хлорохин и гидроксихлорохин имеют несколько механизмов действия. Во-первых, они способны связываться с рецепторами сиаловой кислоты — сиглеками на клеточной мембране [6–8, 10, 15]. Гидроксихлорохин подавляет синтез сиаловой кислоты и тем самым снижает уровень трансмембранных сигнальных белков, препятствуя проникновению вируса. Кроме того, эти препараты влияют на гликозилирование рецептора АПФ-2 (ACE-2), что приводит к неспособности распознавания, связывания и проникновения вируса в клетку. Гидроксихлорохин смещает лизосомный pH в щелочную сторону и тормозит слияние вириона с клеткой (для слияния pH лизосомы должен быть кислым). Гидроксихлорохин может увеличивать внутриклеточный pH и ингибировать лизосомную активность в антигенпрезентирующих клетках, предотвращая процессинг антигена и представление аутоантигена класса II Т-клеткам, вследствие чего снижается продукция цитокинов Т- и В-клетками (IL-1, IL-6 и TNF-α), а также продукция интерферонов типа I. В начале пандемии было проведено несколько обнадеживающих исследований применения хлорохина и гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19 [7, 10]. Примечательно, что хлорохин и гидроксихлорохин были включены в руководство по профилактике, диагностике и лечению пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, в Китае. Однако результаты применения хлорохина и гидроксихлорохина для лечения COVID-19 противоречивы: некоторые исследования показали клинически значимое улучшение у пациентов, получавших хлорохин или гидроксихлорохин, по сравнению с лицами, не получавшими лечения, в то время как другие не выявили достоверных различий между группами. Группа французских исследователей проверила эффективность гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести вскоре после появления симптомов в двух различных исследованиях, продемонстрировав четкую эффективность вышеупомянутых молекул по сравнению со стандартной терапией. Первое исследование подверглось резкой критике из-за ошибок его проектирования и неполных данных, а второе не имело статистически значимой выборки. Более крупное французское клиническое испытание с участием 1061 пациента с COVID-19 подтвердило клиническое улучшение и более быстрое выведение вируса у лиц, получавших гидроксихлорохин и азитромицин. Следует подчеркнуть, что в это исследование включались только пациенты с легким/умеренным течением заболевания или бессимптомные пациенты с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Лечение было начато сразу после появления симптомов заболевания. После этих исследований многие другие не показали явных преимуществ терапии гидроксихлорохином и хлорохином у пациентов с COVID-19 [14–16]. Некоторые испытания на небольших популяциях тяжелых госпитализированных пациентов с COVID-19 даже продемонстрировали повышенную смертность среди лиц, получавших гидроксихлорохин и хлорохин, по сравнению с группами, не получавшими лечения. Однако сделать определенные выводы очень сложно, поскольку дизайн исследования и гетерогенные популяции явились одними из многих недостатков этих исследований. Исследования, проведенные с участием большой популяции пациентов с COVID-19 в тяжелой/критической форме, которые, как считалось, могут быть решающими и убедительными для реальной оценки эффективности этих двух препаратов, показали, что гидроксихлорохин и хлорохин самостоятельно при сочетании с макролидами не были эффективными и вызывали повышенную частоту побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, приводящих к смертельным исходам. После публикации результатов исследований сразу же последовал запрет национальных регулирующих органов и ВОЗ применения гидроксихлорохина и хлорохина у пациентов с COVID-19. Тем не менее ряд исследователей утверждают, что эти препараты могут быть эффективными, если вводить их сразу после появления симптомов. Хлорохин также обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут влиять на течение заболевания COVID-19. Рекомендуемая доза хлорохина — 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Побочные реакции: кардиотоксичность, гипогликемия. В связи с возможностью возникновения побочных реакций необходимо измерение уровня глюкозы и проведение ЭКГ [17, 18].

Гидроксихлорохин (коммерческое название — Plaquenil®) используется более 70 лет при лечении малярии, ревматоидного артрита и красной волчанки. Препарат имеет схожую структуру с хлорохином, но для снижения токсичности к нему добавлена гидроксиэтильная группа. Исследователи из Франции Gautret et al. провели исследование с выборкой из 36 пациентов, у которых был обнаружен SARS-CoV-2. Побочные реакции: высокая кардиотоксичность. Вызывает удлинение интервала QT.

Рибавирин (применяется перорально, таблетки) используется в комбинации с интерфероном. Его действие изучалось у пациентов с другими коронавирусами. Отмечен ряд значительных побочных эффектов (анемия), особенно в дозах для MERS-CoV (800–3600 мг/день). Кроме того, необходимая концентрация, приводящая к ингибированию репликации вируса in vitro, не может быть достигнута при введении людям. Поэтому рибавирин не считается вариантом для лечения COVID-19 [10, 17].

Фавипиравир (Favipiravir, коммерческое название — Avigan; компания-производитель — Fujifilm Toyama Chemical, Япония) является ингибитором вирусной полимеразы нового поколения и зарегистрирован в Японии, но не в Европе и США для лечения гриппа, когда другие противовирусные препараты неэффективны. Китайское правительство официально решило использовать разработанный в Японии противогриппозный препарат Avigan для лечения COVID-19. Препарат был признан эффективным в клинических исследованиях двумя медицинскими организациями в Китае [5, 10, 14, 17]. Рентгеновские снимки подтвердили улучшение состояния легких примерно у 91 % пациентов против 62 % среди тех, кто не получал препарат. Сейчас в Китае и Японии проводятся исследования фавипиравира в качестве терапевтического средства для лечения COVID-19. Регулирующими органами был одобрен ряд исследований фавипиравира у пациентов с COVID-19, многие из которых все еще продолжаются. Доступные клинические испытания основаны на небольших популяциях, не являются рандомизированными и двойными слепыми. Более того, групповые характеристики были неоднородными, что затрудняло выводы о его влиянии на заболевание COVID-19. Побочные действия: удлинение интервала QT, тератогенность и индукция суицида.

Осельтамивир (Oseltamavir, Tamiflu; Hoffmann-LaRoche Ltd., Швейцария) является пролекарством. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В, фермент, который катализирует процесс высвобождения появляющихся вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в неинфицированные клетки и дальнейшее распространение вируса в организме. Установлено, что осельтамивир и занамивир оказывают незначительный неспецифический терапевтический эффект: они сокращают время, которое проходит до избавления от симптомов гриппа, лишь на полдня (на медианных 16,4 и 14,4 часа). Они не способствуют снижению риска госпитализации и серьезных осложнений гриппа. С учетом того, что осельтамивир продемонстрировал некоторую активность в ходе эмпирической терапии инфекции MERS-CoV, его стали массово назначать в больницах Китая пациентам с диагнозом COVID-19 или подозрением на него. Однако включение осельтамивира в комплексную терапию не привело к повышению ее эффективности [10, 15, 16].

Дарунавир (торговая марка Prezista) является антиретровирусным препаратом, используемым для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа. Обычно рекомендуется для применения с другими антиретровирусными препаратами. Компания Janssen, входящая в состав Jonhson&Jonhson, уведомила о бесперспективности клинических испытаний препарата (дарунавир + кобистат) в терапии COVID-19. Как утверждает фармпроизводитель, нет никаких клинических или фармакологических доказательств, которые с достаточной достоверностью и убедительностью поддерживали бы идею включения этого препарата в протоколы лечения COVID-19. Результаты III фазы клинических исследований DACO-nCoV (рандомизированных открытых) в Китае засвидетельствовали неэффективность добавления дарунавира к стандартной терапии COVID-19. Структурный анализ установил, что дарунавир характеризуется незначительным взаимодействием с активным сайтом основной протеазы (Mpro) коронавируса SARS-CoV-2 и не способен заблокировать этот фермент, необходимый для репликации вируса. Поэтому дарунавир не является терапевтическим средством для лечения COVID-19 [5, 6, 10].

Умифеновир — это небольшая молекула на основе индола, разработанная в России и одобренная в России и Китае для профилактики и лечения гриппа и других респираторных вирусных инфекций. Он способен блокировать слияние вируса с клеточной мембраной у вирусов гриппа A и B. Сообщалось, что умифеновир и его производное мезилат обладают противовирусной активностью против SARS-CoV в клеточных культурах. Ретроспективное исследование, основанное на небольшой популяции пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием COVID-19, не выявило значительных различий в вирусном клиренсе и разрешении симптомов между умифеновиром и стандартной терапией. Ограниченные данные об использовании этого препарата у пациентов с COVID-19 не позволяют сделать выводы о его эффективности [6, 10, 17].

В настоящее время проводятся доклинические испытания новых противовирусных средств для лечения COVID-19:

1. Потенциальные ингибиторы протеаз: Indinavir (Crixivan), компания Merck&Co; Saquinavir (Invirase/Fortovase), компания Roche; Atazanavir (Reyataz), компания Bristol-Myers Squibb; Darunavir (Prezista), компания Janssen/Johnson&Johnson; Tipranavir (Aptivus), компания Boehringer Ingelheim; Foseprenavir (Lexiva/Telzir), компания Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.

2. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI): Abacavir (Ziagen), компания Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.

3. Ингибиторы интегразы: Elvitegravir (Vitecta), компания Gilead Sciences; Raltegravir (Isentress), компания Merck&Co.

4. Протеасомные ингибиторы: Bortezomib (Velcade), компания Millennium Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceutical; Carfilzomib (Kyprolis), компания Onyx Pharmaceuticals/Amgen.

5. Ингибиторы белка слияния: Enzaplatovir, компания Takeda; Tibeglusid, компания Amo Pharma; TDZD-8, компания Panther Biolotecnology.

В комплексном лечении COVID-19 представлены иммуномодуляторы.

Кортикостероиды

Кортикостероиды широко использовались во время эпидемий SARS-CoV и MERS-CoV. Во время эпидемии SARS-CoV в 2003 году системные глюкокортикоиды даже в очень высоких дозах (> 500 мг метилпреднизолона (MTP)/день) широко применялись у инфицированных пациентов, у которых развилось тяжелое респираторное заболевание. Когортное исследование во время вспышки SARS-CoV показало, что клиническое улучшение было связано с использованием импульсных высоких доз MTP [10, 11, 13]. Однако предыдущее ретроспективное исследование продемонстрировало, что использование импульсных стероидов у пациентов с тяжелой пневмонией SARS-CoV было связано и с более высокой 30-дневной смертностью. Систематический обзор и метаанализ использования кортикостероидов у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией выявили снижение смертности и потребности в искусственной вентиляции легких у пролеченных больных. Однако исследование пациентов с пневмонией показало, что применение стероидов приводило к задержке выведения вируса [9]. На этом фоне ВОЗ не рекомендовала назначение стероидов при COVID-19, по крайней мере на первых этапах заболевания. Китайская консенсусная конференция предложила использовать низко-среднюю дозировку стероидов (0,5–1 мг/кг/день MTP) в течение 7 дней у пациентов с острым воспалительным ответом и одышкой. Другая китайская группа рекомендовала дозировку MTP 40–80 мг/день (с постепенным снижением) для пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 и 80–160 мг/день (с постепенным снижением) для пациентов в критическом состоянии. С одной стороны, стероиды обладают иммуносупрессивной активностью, которая определяет снижение скорости вирусного клиренса, а с другой — проявляют сильновыраженное противовоспалительное действие. Последнее в настоящее время считается очень важным в лечении COVID-19, поскольку воспалительный ответ иммунной системы и цитокиновый шторм вызывают промежуточную и позднюю фазы заболевания [9, 13]. Патологические изменения в легких, вызванные пневмонией COVID-19, включали отек легких с белковым экссудатом и образованием гиалиновой мембраны, что обосновывает применение кортикостероидов у тяжелых пациентов. Поскольку исследования применения кортикостероидов среди пациентов с респираторными осложнениями, вызванными другими инфекциями, дали противоречивые результаты, необходимо дождаться результатов новых специальных клинических испытаний, чтобы сделать заключение об использовании системных глюкокортикоидов для лечения COVID-19. До настоящего времени все исследования по применению кортикостероидов при болезни COVID-19 проводились на очень небольших группах пациентов с тяжелой или критической стадией и показали более быстрое наступление клинического улучшения (снижение лихорадки, общее самочувствие, насыщение кислородом), а также лучшую выживаемость у пациентов с ОРДС, получавших стероиды, по сравнению с нелеченными пациентами без задержки вирусного клиренса. В своем самом недавнем сообщении Оксфордский университет раскрыл предварительные результаты исследования RECOVERY по использованию дексаметазона при тяжелой и умеренной формах COVID-19. Исследование проводилось на большой популяции и показало эффективность дексаметазона в снижении смертности, особенно среди пациентов, находящихся на ИВЛ, и среди лиц, получающих кислородную терапию. Результаты этого исследования подчеркивают важность стероидов как мощного средства, которое можно без опасений использовать на промежуточных и поздних стадиях заболевания COVID-19. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, какая молекула более подходящая, а также установить дозировку и время, которые могут способствовать достижению наилучших результатов [9].

Анакинра и РАИЛ

Анакинра и рецептор-антагонист IL-1 (РАИЛ) — рекомбинантные антагонисты рецептора IL-1 или IL-1B (в зависимости от дозы). IL-1 — еще один важный цитокин, участвующий в цитокиновом шторме [9, 10, 14, 16]. Некоторые исследования показали, что вирус COVID вызывает пироптоз — форму программируемой смерти клеток при массовом высвобождении IL-1β. Поэтому применение блокаторов IL-1 при инфекции SARS-CoV-2 является обоснованным и представляет интерес. В некоторых отчетах о клинических случаях задокументирована эффективность этого препарата при умеренной/тяжелой пневмонии COVID-19. Более того, ретроспективное нерандомизированное когортное исследование с небольшой выборкой на популяции пациентов с тяжелой формой COVID-19 показало эффективность анакинры в улучшении дыхательной функции и снижении 21-дневной смертности. Учитывая обнадеживающие результаты этих предварительных исследований вместе с механизмом действия препарата и его высоким профилем безопасности, анакинра или РАИЛ теоретически могут быть чрезвычайно полезными в борьбе с заболеванием COVID-19. Проводятся доклинические исследования интраназальной формы РАИЛ. Доклиническими исследованиями показано, что РАИЛ тормозит апоптоз, повышает экспрессию белков теплового шока 70 кДа [10, 15]. Таким образом, очевидна терапевтическая перспективность данного препарата в лечении COVID-19.

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб (Tocilizumab; Aktemra®, Roche) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1 [6, 11, 14]. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы IL-6 (sIL-6R и mIL-6R). IL-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. IL-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных, остеопороза и новообразований [10, 11]. Показанием для применения является ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых — как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами.

Для лечения COVID-19 тоцилизумаб был успешно использован у тяжелых пациентов в Китае и Италии. Однако препарат имеет много побочных реакций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия, повышение уровня аланинаминотрансферазы, реакции в месте инъекции и т.д.), лечение им переносится тяжело.

Барицитиниб

Группа одобренных препаратов, которые могут ингибировать клатрин-опосредованный эндоцитоз и, следовательно, проникновение вируса в клетки-мишени, была обнаружена с помощью искусственного интеллекта. Выбранные препараты являются ингибиторами членов семейства Numb-Associated-Kinase (NAK), включая AP2-ассоциированную киназу 1 (AAK1) и циклин G-ассоциированную киназу (GAK), ингибирование которых, как было показано, снижает вирусную инфекцию in vitro [10, 11]. Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор NAK; в частности, он показал высокое сродство к AAK. Также были предложены федратиниб и руксолитиниб в качестве потенциального терапевтического оружия, принадлежащего к этому классу. Все эти три препарата являются мощными ингибиторами янус-киназы (JAK), одобренными для лечения ревматоидного артрита и миелофиброза, и обладают мощными противовоспалительными свойствами [14]. Исследование дозировки показало, что лучшим вариантом может быть барицитиниб вследствие перорального приема один раз в день, приемлемого профиля безопасности и двойного механизма действия, направленного на ингибирование JAK и клатрин-опосредованный эндоцитоз (т.е. воспаление и проникновение вируса), в переносимой дозе. И наоборот, федратиниб и руксолитиниб способны ингибировать JAK, но не эндоцитоз вируса в переносимых дозах. Кроме того, барицитиниб можно использовать в сочетании с другими методами лечения из-за его низкого связывания с белками плазмы и минимального взаимодействия с цитохромами. Однако есть также некоторые опасения по поводу использования барицитиниба, поскольку одновременное ингибирование AAK и JAK может снижать уровни интерферона α, определяя ухудшение иммунного ответа с последующим клиническим ухудшением [14, 16]. По этой причине другие авторы предложили федратиниб как лучший вариант среди этой группы из-за его избирательного ингибирования JAK2. Федратиниб снижает экспрессию IL-17 и IL-22 лимфоцитами Т-хелперов (Th) 17, подавляет функцию GM-CSF, но не нарушает функцию В-клеток, опосредованную IL-2, и тем самым способен снижать цитокиновый шторм. Необходимы дополнительные лабораторные и клинические данные, чтобы прояснить использование этих терапевтических вариантов при болезни COVID-19.

Интерфероны

Интерфероны — это группа цитокинов, запускающих и регулирующих сигнальные пути защитных механизмов против патогенов. В частности, они играют решающую роль во врожденном иммунном ответе, таком как активация естественных лимфоцитов-киллеров и макрофагов. Они также обладают несколькими противовирусными активностями, включая индукцию деградации вирусов, изменение транскрипции РНК и синтеза белка и стимулирование клеточного апоптоза [10, 11, 15, 18]. Семейство интерферонов состоит из интерферонов I, II и III типов. Относящийся к интерферонам I типа интерферон α быстро вырабатывается при вирусных инфекциях как часть врожденного иммунного ответа. Его действие приводит к подавлению репликации вируса даже у коронавирусов, заражающих людей и животных. Интерферон β ингибирует репликацию вируса SARS-CoV in vitro, в то время как γ-интерферон — нет. Интерферон α и, в меньшей степени, интерферон β-1 широко использовались при эпидемиях SARS-CoV и MERS-CoV, исходя из многообещающих результатов исследований in vitro и проведенных на животных. Вирус SARS-CoV продуцирует белки, способные ингибировать высвобождение интерферона I типа, вызывая задержку выработки интерферонов I типа и замедленный иммунный ответ. Повышение уровня интерферонов I типа в сыворотке крови на поздней стадии заболевания способствует развитию цитокинового шторма с системным гипервоспалением и накоплением макрофагов и моноцитов в легочной ткани [18]. Этот механизм реализуется при COVID-19. В частности, вирус SARS-CoV-2 противостоит STAT1, ключевому белку в опосредованном интерфероном иммунном ответе. Важность опосредованного Т-клетками иммунного ответа на респираторные коронавирусы хорошо известна. Интерфероновый ответ I типа имеет решающее значение для выживания Т-клеток, и Т-клетки снижают цитокиновый шторм, модулируя врожденный иммунный ответ. Было показано, что комбинация интерферона I типа и γ-интерферона или λ-интерферона синергетически ингибирует репликацию вируса in vitro. Комбинирование интерферонов дает возможность снизить дозировку каждого из них для уменьшения побочных эффектов. Время введения интерферона имеет решающее значение [8, 10, 14, 18]. Эффекты интерферонов I типа защищают от вирусных инфекций на первых этапах, а при запущенном заболевании высокие титры α- и β-интерферонов свидетельствуют о наихудшем исходе. На сегодняшний день данные об использовании интерферонов при пневмонии COVID-19 отсутствуют. Национальная служба здравоохранения Китая рекомендует интраназальное введение α-интерферона 5 млн МЕ два раза в день для лечения COVID-19. Результаты исследования китайских медиков показали лучшие результаты в группах пациентов с COVID-19, получавших лечение комбинацией противовирусных препаратов и интерферонов (интраназально или путем подкожного введения) или только интерфероном по сравнению с одними только противовирусными препаратами. Однако на сегодняшний день отсутствуют хорошо спланированные исследования на больших популяциях. Обычно используемые в комбинации с рибавирином интерфероны были изучены у пациентов с другими коронавирусами. Вопрос о том, возможно ли их использовать для лечения инфекции, связанной с SARS-CoV-2, остается до конца не ясным и спорным. Побочные реакции: гипертермия, рабдомиолиз.

Эмапалумаб

Эмапалумаб — человеческое моноклональное антитело против интерферона γ. Он используется при лечении рефрактерного первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH). Цитокиновый шторм, развившийся во время прогрессирующей фазы гипервоспалительного заболевания COVID-19, имеет схожесть с HLH, что обосновывает применение этого средства. Также было установлено, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 высокий уровень интерферона γ коррелирует с маркерами воспаления и структурными изменениями легких. На основании вышеизложенного стартовали клинические испытания эмапалумаба в качестве потенциального терапевтического средства для лечения COVID-19 [10, 14].

Низкомолекулярный гепарин и нефракционированный гепарин

Международное общество тромбоза и гемостаза (ISTH), основываясь на текущих литературных данных, рекомендует измерять D-димер, протромбиновое время и количество тромбоцитов у всех пациентов с COVID-19. Эта стратегия должна помочь клиницистам в отборе пациентов, которым может потребоваться госпитализация и тщательное наблюдение [2, 3, 10]. Дополнительным маркером, который следует учитывать, является фибриноген сыворотки, важный для диагностики ДВС-синдрома — состояния, широко распространенного у пациентов с COVID-19, которые не пережили инфекцию. Поэтому применение антикоагулянтов значительно повышает эффективность комплексной терапии COVID-19. Кроме того, известно, что гепарин проявляет противовоспалительное, иммуномодулирующее вазодилатационное действие и различные иммуномодулирующие свойства [1, 14]. Таким образом, обосновано профилактическое назначение гепарина или его низкомолекулярных аналогов для всех пациентов, которым требуется госпитализация по поводу болезни COVID-19, при отсутствии каких-либо противопоказаний. Эффективность этого подхода подтверждена снижением смертности у пациентов, получавших профилактическую терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) и нефракционированным гепарином (НФГ), по сравнению с нелеченными антикоагулянтами пациентами. С начала пандемии количество исследований, подтверждающих важность антикоагулянтной терапии при COVID-19, выросло в десятки раз. В китайских исследованиях было предложено лечить всех тяжелых и критических пациентов с COVID-19 с уровнем D-димера, в четыре раза превышающим нормальный, низкомолекулярными антикоагулянтами (100 ЕД/кг каждые 12 ч) в течение 3–5 дней при тщательном лабораторном мониторинге. В документе Итальянского общества тромбоза и гемостаза (SISET) выражаются сомнения относительно назначения дозы антикоагулянта LWMH пациентам с тяжелой формой COVID-19, поскольку в настоящее время нет доказательств, подтверждающих эффективность этого подхода, а уровни D-димера у китайского населения с COVID-19 отличаются от аналогичных показателей итальянцев с COVID-19, что может сказаться на правильном выборе дозы препарата. Окончательные рекомендации заключаются в том, чтобы вводить НМГ, НФГ в профилактических дозах от венозной тромбоэмболии (ВТЭ) всем госпитализированным пациентам с COVID-19 в течение всего срока пребывания в больнице [11, 14]. Использование НМГ в промежуточных дозах (например, эноксапарин 4000 МЕ подкожно каждые 12 ч) можно рассматривать в индивидуальном порядке у пациентов с множественными факторами риска ВТЭ. Итальянская группа врачей интенсивной терапии подчеркнула тот факт, что, поскольку тяжелое/критическое течение COVID-19 связано с повышенным уровнем ДВС и ВТЭ, повышенная дозировка НМГ может быть полезна для снижения риска коагулопатии у пациентов с механической вентиляцией легких. Исследование, проведенное в отделении интенсивной терапии на севере Италии, не показало увеличения смертности и серьезных кровотечений после увеличения антикоагулянтной терапии (дозы антикоагулянтов НМГ и НФГ), что указывает на необходимость дальнейших исследований, направленных, в частности, на определение дозировок, позитивно влияющих на эффективность терапии, снижение побочных эффектов и смертности [14].

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ангиотензина II

Протеин ангиотензинпревращающего фермента (ACE) 2 функционирует как монокарбоксипептидаза, которая катализирует расщепление ангиотензина II с образованием ангиотензина 1–7. Вазоактивный пептид ангиотензин II, в генерации которого из ангиотензина I участвует ACE, ответственен за системную вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона, пептид ангиотензин 1–7 противостоит действию пептида ангиотензина II, вызывая вазодилатирующий, антипролиферативный и антифиброзный эффекты [11, 14, 17]. Первый обладает сосудорасширяющим, противовоспалительным и противофиброзным действием, а второй определяет сужение сосудов и усиливает воспаление. В начале пандемии COVID-19 считалось, что они могут быть вредными, облегчая проникновение в клетку и прикрепление SARS-CoV-2, так как при введении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов ангиотензина II происходит увеличение экспрессии ACE2, с которым как с рецептором связывается вирус SARS-CoV-2, и увеличивается вероятность попадания вируса в клетку, поскольку ACE2 играет роль белка-транспортера. Эту гипотезу выдвинули ученые из Китая, изучив состояние здоровья 1100 пациентов. Впоследствии было продемонстрировано, что SARS-CoV-2, однажды присоединенный к ACE2, определяет подавление его экспрессии в легких, и, как следствие, наступает снижение ангиотензина 1–7 и повышение ангиотензина II с возможным острым повреждением легких и усилением глобального воспаления [16, 17]. Таким образом, в настоящее время считается, что эти два класса препаратов могут быть полезными при контроле повреждения и воспаления легких. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ могут действовать как палка о двух концах: с одной стороны, эти два препарата могут усиливать инфекционность, индуцируя сверхэкспрессию АПФ, с другой — пациенты, получавшие блокаторы ангиотензина II или ингибиторы АПФ, после инфицирования демонстрируют более сбалансированное равновесие между ангиотензином II и ангиотензином 1–7, что может предотвратить системное воспаление и повреждение легких. Некоторые недавние исследования показали, что пациенты, хронически принимающие блокаторы ангиотензина II и иАПФ, не только не подвержены повышенному риску заражения SARS-CoV-2 или худшим исходам COVID-19, но даже могут иметь менее тяжелое течение болезни. Медикаментозное противодействие процессу связывания S-белка с мембраноассоциированным ACE2 является одним из терапевтических направлений, препятствующих инфицированию человека вирусом SARS-CoV-2. В частности, считают, что использование растворимых рецепторов ACE2 или внеклеточного домена ACE2 в качестве приманки для связывания с S-белком, антител, направленных против ACE2, или одноцепочечного антительного фрагмента (scFv), комплекса, состоящего из антительного фрагмента Fc и экстрацеллюлярного домена ACE2, блокирует связывание вируса SARS-CoV-2 с рецептором и препятствует инфицированию клеток. Клетки-мишени, экспрессирующие ACE2, в организме человека преимущественно располагаются в тканях легких и пищеварительного тракта [10, 14].

Коронавирусная болезнь ассоциируется с выраженным воспалительным процессом, в том числе цитокиновым штормом. В последнее время ученые все больше внимания уделяют роли аутоиммунных механизмов в патогенезе COVID-19, особенно при изучении механизмов развития осложнений данной патологии, самым опасным из которых являются острый респираторный дистресс-синдром, который развивается у 15–33 % больных. Считается, что одним из главных звеньев его патогенеза является каскад цитокиновых реакций (гиперцитокинемия IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-17, IFN-γ, G-CSF, MCP1, TNF-α и др.), который условно называется цитокиновым штормом и возникает в организме больного вследствие избыточной активности нейтрофилов и их способности образовывать внеклеточные нейтрофильные ловушки (NETs) [2, 10, 14, 18, 19]. Из этого вытекает логичный вопрос о роли эйкозаноидов в патогенезе COVID-19, которые выполняют роль медиаторов воспалительной реакции и неразрывно связаны с сигнальными каскадами, реализуемыми благодаря цитокинам и другим сигнальным молекулам. Предполагается, что эйкозаноиды, особенно простагландин Е2, выполняют одну из ведущих функций в развитии аутоиммунных и воспалительно-деструктивных процессов при COVID-19 [17, 19, 20]. Воспаление при вирусной инфекции приводит к оксидативному стрессу, вторичной митохондриальной дисфункции, энергодефициту и лактат-ацидозу в клетке. Так, воспаление при COVID-19 сопровождается развитием оксидативного стресса в органах и тканях. При этом происходит образование большого количества активных форм кислорода (АФК) и монооксида азота (NO), свободных радикалов и продуктов пероксидации липидов и белков. Избыток АФК и NO в условиях антиоксидантной недостаточности приводит к окислительной модификации липидов, нуклеиновых кислот и белков. Окислительная модификация белковых фрагментов рецепторов, ионных каналов, синаптических структур нейрона приводит к нарушению генерации, образования, проводимости нервного импульса, синаптической передачи и, как следствие, к ухудшению функции клеток [20–22]. Известно также, что под воздействием АФК в клетке происходит активация экспрессии редокс-чувствительных генов, одни из которых необходимы для защиты клеток от токсических эффектов окислительного стресса, а другие при избытке АФК инициируют апоптоз. В развитие многих заболеваний большой вклад вносит также такое патогенетическое звено, как ишемия. Ее прямым следствием является нарушение кислородного режима тканей, резкое снижение аэробной продукции аденозинтрифосфата (АТФ) и его дефицит, активация анаэробного гликолиза и формирование метаболического лактат-ацидоза, смещение рН в кислую сторону, что приводит к снижению активности ферментов и активации многих патохимических реакций. Энергодефицит тормозит работу синапсов, ионных каналов, повышается пассивная проницаемость мембран для Са++. В дальнейшем формируется вторичная митохондриальная дисфункция, и митохондрии из «электростанций» клетки, вырабатывающих АТФ, становятся источниками АФК и проапоптических белков [22–24]. В крови пациентов с COVID-19 на разных стадиях заболевания обнаруживается увеличение маркеров оксидативного стресса — нитротирозина и карбонилированных белков. Параллельно регистрируют нарушение в тиол-дисульфидной системе — повышение уровня окисленных тиолов, окисленного глутатиона, подавление активности глутатион-зависимых ферментов на фоне дефицита восстановленного глутатиона. Все это приводит к повреждению мембран клеток и клеточных органелл АФК, свободными радикалами и продуктами пероксидации, что, в свою очередь, ведет к нарушению функции и гибели клеток по типу апоптоза или даже некроза. В последнее время появились данные об инициировании пироптоза при COVID-19 [25, 27]. Пироптоз — это запрограммированный провоспалительный вид гибели лейкоцитов, прежде всего моноцитов и макрофагов, который индуцируется протеазой каспазой-1 или другими каспазами. Известно, что инициация пироптоза происходит при попадании в цитоплазму агентов бактериального или вирусного происхождения, например флагеллина (бактериальный белок, самоорганизовывающийся в полые цилиндрические структуры и способный связываться с рецептором TLR5). TLRs — это белковые рецепторы к антигенам, включающие более чем 20 подсемейств (NOD1, NOD2, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRС4 и др.) [21, 23, 27]. При связывании с ними инициируется выработка провоспалительных цитокинов: TNF, INF-α/β, IL-6, -8, -12 и прежде всего IL-1β, -18. NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRС4 участвуют в формировании белковых комплексов — инфламмасом, которые, в свою очередь, активируют каспазу-1, которая будет собираться в активную форму из двух гетеродимеров. Под воздействием каспазы-1 происходит образование пор (путем расщепления ингибитора белка GSDMD (Gasdermin D), фрагмент которого GSDMD-N встраивается в мембрану с формированием перфораций в плазматической мембране диаметром до 10–14 нм, что приводит к осмотическому набуханию клетки и лизису). Также происходит фрагментация ДНК, которая активировалась эндонуклеазами. Цитокины, высвобождающиеся из погибающей клетки, активируют макрофаги, Т-лимфоциты, NK-клетки. Таким образом, погибающая клетка становится фактором мобилизации и аттракции новых лейкоцитов, необходимых для эффективной борьбы с инфекционным агентом [22, 26, 27]. Также установлено, что пироптоз сопровождается изменением экспрессии белков теплового шока (HSP). Активация оксидативного стресса при COVID-19, а также дефицит восстановленных интермедиатов тиол-дисульфидной системы приводят к формированию эндотелиальной дисфункции. Это подтверждается снижением экспрессии эндотелиальной синтазы монооксида азота (eNOS) и активности eNOS в крови пациентов. Все это теоретически обосновывает перспективность применения в комплексной терапии COVID-19 Тиотриазолина, который обладает иммуно-модулирующей, противовоспалительной, антиоксидантной, противоишемической, кардиопротекторной и гепатопротекторной активностью [31, 32]. Эффективность Тиотриазолина по этим видам активности доказана как на доклиническом, так и на клиническом этапах исследования и подтверждена более чем 20-летней историей применения в здравоохранении стран постсоветского пространства. Основной фармакологический эффект Тиотриазолина — антиоксидантный. В литературе накоплены многочисленные данные, касающиеся изучения механизмов оксидативного стресса и его роли в нормальном и патологическом функционировании клеток, однако, кроме главного субстрата переокисления — молекул биомембран и ядерного хроматина, АФК вызывают и окислительную модификацию белков. Считается, что в состоянии окислительного стресса атаке АФК подвергаются не липиды, а в первую очередь белки плазматических мембран. Подтверждением этого может служить феномен, названный Бергельсоном молекулярной памятью [33, 34]. Суть его заключается в том, что многие краткосрочные события, протекающие в белковой молекуле клеточной мембраны, влияют на долговременные параметры функционирования мембранного бислоя. При воздействии соответствующего агента на мембранный белок-рецептор конформация последнего изменяется и в дальнейшем индуцирует изменения белка — липидных контактов, состояние липидов, окружающих белок. Эти изменения состояния липидов сохраняются и после отщепления лиганда от рецептора, т.е. служат способом закрепления рецептора в возбужденной конформации. Таким образом, «память» липидов обеспечивает усиление сигнала, передаваемого из внешней среды на клеточную мембрану. Подтверждением первичности перекисного окисления белка является наличие выраженных изменений при окислительном стрессе в области анулярных липидов, что говорит о ведущей роли окислительной модификации белков в деструкции клеточных белковых структур мембраны — ионных каналов, рецепторов и т.д. Тиол-дисульфидная система реагирует на любое воздействие внутреннего или внешнего характера изменением своего окислительно-восстановительного состояния [24, 33, 36]. Это состояние можно охарактеризовать соотношением концентрации -SH- и -SS-групп (SH/SS) — тиосульфидное соотношение (ТДС). Изменение редокс-равновесия в этой системе имеет разнонаправленный (фазовый) характер и зависит от силы и длительности действующего фактора. Иными словами, первоначальное изменение в ТДС, характеризующееся сдвигом редокс-равновесия в сторону восстановления, сменяется изменением противоположной направленности — сдвигом редокс-равновесия в сторону окисления [35, 37]. Это можно рассматривать как признак окислительного повреждения белковой молекулы. Сдвиг ТДС в сторону окисленных эквивалентов приводит к нарушению физиологического механизма развития пострецепторного сигналитета. Одним из механизмов формирования десенситизации рецепторов является окислительная модификация белковых структур рецептора, образование карбонильных групп под действием избытка АФК. Кроме того, потеря чувствительности рецепторов происходит за счет непрямого взаимодействия цитотоксических форм NO (S-, N-, O-нитрозирование) с тиольными, фенольными, гидроксильными и аминогруппами белков. Нитрозирование функциональных групп ДНК приводит к подавлению экспрессии белков, являющихся рецепторами. Подобные механизмы лежат в основе формирования толерантности (митридатизма) к лекарственным препаратам. Вышеизложенное обосновывает включение антиоксидантов в комплексную терапию многих заболеваний для прерывания АФК-/NO-зависимых механизмов формирования лекарственной резистентности. Наиболее изученным с этой точки зрения является Тиотриазолин [38, 39]. Антиоксидантное действие Тиотриазолина заключается в том, что препарат активирует антиоксидантные ферменты — супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион-пероксидазу, способствует более экономному расходованию эндогенного антиоксиданта — α-токоферола, нормализует тиол-дисульфидную систему и повышает уровень восстановленного глутатиона, тормозит окислительную модификацию белков, липидов, нуклеиновых кислот, снижая образование маркерных продуктов этих процессов — нитротирозина, 8-гидроксигуанина, карбонилированных белков и малонового диальдегида. По силе антиоксидантного действия Тиотриазолин достоверно превосходит в несколько раз такой природный антиоксидант, как α-токоферол, а также известные синтетические антиоксиданты — дибунол (ионол), эмоксипин, мексидол, ацетилцистеин. Исследованиями in vitro было показано, что Тиотриазолин в диапазоне концентраций 10–5–10–7 М снижает концентрацию таких АФК, как супероксидрадикал (О2–) и пероксинитрит (ОNОО–). Подобное действие Тиотриазолин проявляет благодаря тому, что в его структуре содержится тиольная группа, наделяющая всю молекулу высокими восстановительными свойствами и способная принимать от АФК электроны. В результате сера в тиольной группе переходит с двух- к четырехвалентному состоянию. Тиотриазолин уменьшает образование АФК в биоэнергетических реакциях в митохондриях, а также в ксантиноксидазной реакции. Наиболее изучено протективное действие Тиотриазолина в отношении сульфгидрильных групп цистеиновых и метиониновых фрагментов белковых молекул. Тиотриазолин конкурирует с этими структурами за супероксидрадикал, в результате чего предотвращает как обратимую, так и необратимую их модификацию [35–38].

Более значимое по эффективности действие Тиотриазолина реализуется в отношении необратимой модификации сульфгидрильных групп ряда белковых молекул под действием АФК. Так, Тиотриазолин тормозит образование в белках необратимых сульфоксидов и сульфоновых групп, которые в дальнейшем легко подвергаются окислению. Оказывая тормозящее воздействие на необратимую окислительную модификацию сульфгидрильных групп цистеиновых фрагментов белковых молекул, Тиотриазолин нормализует сдвиги red-oxi-регуляции в условиях оксидативного стресса [33]. Прежде всего Тиотриазолин предупреждает развитие нарушения равновесия тиосульфидной системы при гиперпродукции АФК, обеспечивая такие функции, как передача клеточного сигнала через рецепторно-ионоформный комплекс, сохраняя активность белков, ферментов, факторов транскрипции и целостность клеточных мембран. Тиотриазолин препятствует необратимой инактивации фактора транскрипции NF-κВ, защищая от избытка АФК чувствительные остатки цистеина — Cys 252, Cys 154 и Cys 61 в его ДНК-связывающих доменах. Кроме того, Тиотриазолин может участвовать в восстановлении этих групп при обратимой инактивации, принимая на себя роль Redox Faktor-1 [37]. Тормозя окислительную инактивацию фактора транскрипции NF-κВ при избытке АФК, Тиотриазолин, возможно, усиливает активацию экспрессии редокс-чувствительных генов, ответственных за синтез белков рецепторов. Таким образом, в механизме антиоксидантного действия Тиотриазолина можно выделить следующее: уменьшая концентрацию АФК (супероксидрадикал и пероксинитрит) как за счет прямого взаимодействия с ними, так и за счет торможения путей их образования, данный препарат снижает степень окислительной модификации белковых структур рецепторов. Исследованиями член-корр. И.С. Чекмана и проф. И.Ф. Беленичева было установлено, что Тиотриазолин повышает эффективность бета-адреноблокаторов, блокаторов АТ2 при артериальной гипертензии и ИБС за счет сохранения чувствительности адренорецепторов и ангиотензиновых рецепторов в условиях активации оксидативного стресса при этих патологиях сердечно-сосудистой системы [35, 38]. Тиотриазолин способствует повышению уровня восстановленного глутатиона, который регулирует Red-/Oxi-механизмы экспрессии генов, ответственных за синтез ферментов, в том числе и регулирующих провоспалительные каскады — липоксигеназный и циклооксигеназный. Тиотриазолин может и непосредственно участвовать в регуляции транскрипционной активности, предупреждает развитие нарушения равновесия тиосульфидной системы при гиперпродукции АФК, обеспечивая такие функции, как передача клеточного сигнала через рецепторно-ионоформный комплекс, сохраняя активность белков, ферментов, факторов транскрипции и целостность клеточных мембран. Имеются данные, что Тиотриазолин проявляет иммуномодулирующую активность, повышая уровень интеферона, а также количество Т-лимфоцитов [37, 39].

В многочисленных исследованиях установлено, что Тиотриазолин проявляет противовоспалительную активность, препятствуя необратимой инактивации фактора транскрипции NF-kB, и тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α, а также С-реактивного белка, индуцибельной синтазы монооксида азота — iNOS [19, 39]. Тиотриазолин стабилизирует мембраны базофилов, тучных клеток и эозинофилов, увеличивает фагоцитарную активность макрофагов. Учитывая вышеизложенные данные, убедительно доказывающие отрицательную роль АФК, цитотоксических интермедиатов оксида азота и оксидативного стресса в механизмах воспаления, боли и отеков, включение Тиотриазолина в комплекс лечения оказывает прогнозируемое потенцирование действия средств базовой терапии. Кроме этого, учитывая ряд серьезных побочных эффектов базовых нестероидных противовоспалительных и анальгетических ненаркотических средств, направленных на нарушение тонких звеньев метаболизма кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, гепатоцитов и т.д., назначение в комплексную терапию воспалительных заболеваний антиоксидантов, в том числе и Тиотриазолина, может повысить безопасность предлагаемого медикаментозного лечения. К весьма интересным эффектам Тиотриазолина относится его защитное действие на эндотелий сосудов, что имеет большое значение при COVID-19, так как при данной патологии неизбежно развивается эндотелиальная дисфункция. В отчетах по доклиническому изучению Тиотриазолина и в диссертационных исследованиях показано, что Тиотриазолин увеличивает биодоступность NO, повышая уровень SH-соединений, а также самостоятельно образуя нитрозотиольные комплексы с NO. Все это защищает NO от взаимодействий с активными формами кислорода и его превращения в цитотоксический и провоспалительный пероксинитрит. Тиотриазолин повышает плотность эндотелиоцитов, плотность пролиферирующих эндотелиоцитов, увеличивает экспрессию васкулоэндотелиального фактора (VEFF) и эндотелиальной синтазы монооксида азота [19, 20, 40]. Известно, что COVID-19 приводит к осложнениям и нарушает свертывающую систему крови и тромбообразование. Тиотриазолин проявляет фибринолитические и антиагрегантные свойства. Получены многочисленные данные, что при ишемии миокарда Тиотриазолин в тромбоцитах значительно повышает активность глутатионпероксидазы, снижает накопление продуктов окислительной модификации липидов, что, вероятно, приводит к уменьшению в крови уровня тромбоксанов, участвующих в тромбообразовании. Не исключается влияние Тиотриазолина на АФК-зависимые механизмы экспрессии тканевого плазминогена [37].

Учитывая осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные воздействием как самого коронавируса, так и препаратов, применяемых при лечении COVID-19, актуальны данные о кардиопротекторном действии Тиотриазолина, которые были получены в ряде доклинических и клинических исследований, а также в результате 20-летнего опыта применения Тиотриазолина в кардиологии. Тиотриазолин улучшает показатели ЭКГ, уменьшает зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда, снижает летальность. Тиотриазолин усиливает синтез АТФ, нормализует дыхательную цепь митохондрий и повышает утилизацию глюкозы, свободных жирных кислот, гликогена в клетках, ограничивает малопродуктивный анаэробный гликолиз и предотвращает развитие лактоацидоза в кардиомиоцитах, нормализует работу ферментов цикла Кребса, а в условиях ишемии миокарда активирует компенсаторный малат-аспартатный шунт энергии (более продуктивный и безопасный, чем анаэробный гликолиз) [38]. По силе кардиопротективного действия Тиотриазолин превосходит такие известные кардиопротекторы, как милдронат, L-карнитин, триметазидин (предуктал), рибоксин, цитофлавин, янтовит, митомин, коэнзим Q10, АТФ-лонг. В клинических исследованиях с участием более 1000 пациентов (в том числе старческого возраста) было показано положительное влияние Тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики при ИБС. Тиотриазолин заметно снижал общее периферическое сопротивление сосудов, достоверно увеличивал объем сердечного выброса с прогрессивным снижением расхода энергии миокардом. Наряду с этим в группе пациентов, получавших Тиотриазолин, повышалась толерантность к физической нагрузке, что сопровождалось заметным ростом величины инотропного резерва миокарда [38]. Также Тиотриазолин повышал эффективность базовой антигипертензивной и антиангинальной терапии. На фоне назначения Тиотриазолина при остром коронарном синдроме происходило достоверное снижение смертности, связанное с уменьшением количества желудочковых аритмий, более быстрое восстановление сократительной функции миокарда. Показаны хорошая переносимость и безопасность курсового применения (8 недель) Тиотриазолина в суточной дозе 600 мг для лечения ИБС, стабильной стенокардии напряжения II–III функционального класса. Последние данные указывают также и на нейротоксическое влияние SARS-CoV-2, которое, в частности, проявляется в виде острого респираторного дистресс-синдрома вследствие токсического повреждения ствола мозга, что приводит к расстройству кардиореспираторного центра и остановке дыхания [37]. Доклиническими исследованиями была установлена нейропротективная активность Тиотриазолина при остром нарушении мозгового кровообращения. Так, введение Тиотриазолина приводило к уменьшению летальности, повышению плотности нейронов сенсомоторной зоны коры головного мозга, торможению нейроапоптоза, повышению уровня аденозинтрифосфата и аденозиндифосфата в тканях мозга и торможению оксидативного стресса. Также введение Тиотриазолина приводило к снижению неврологической симптоматики после моделирования острых нарушений мозгового кровообращения. Показана высокая эффективность клинического применения Тиотриазолина при лечении сосудистой патологии глаза — транссудативных форм центральных хориоретинальных дистрофий. Показано, что при включении Тиотриазолина в комплексное лечение детей с функциональной патологией центральной нервной системы улучшение состояния достигается в более короткие сроки и дает хорошие отдаленные результаты [39–41].

Медикаментозная терапия COVID-19 агрессивна и имеет ряд серьезных побочных реакций со стороны печени и определенные противопоказания (пациенты с печеночной недостаточностью, перенесшие гепатит, пожилые пациенты) [2]. В конце 80-х гг. прошлого столетия была установлена высокая гепатопротекторная активность Тиотриазолина. Показано, что Тиотриазолин приводит к нормализации активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, снижает тимоловую пробу, повышает уровень белка и снижает активность оксидативного стресса.

Показано, что применение Тиотриазолина при лечении лиц с алкогольной болезнью печени сопровождается положительной динамикой клинико-биохимической активности заболевания: регрессией клинических симптомов, значительным снижением выраженности цитолитического синдрома, улучшением белково-синтетической функции печени. Включение Тиотриазолина с пирацетамом в комплексную терапию больных субкомпенсированным циррозом печени приводит к существенному снижению симптомов печеночной энцефалопатии, улучшая качество жизни пациентов. Включение Тиотриазолина в лечение больных с циррозом печени дает хороший терапевтический эффект, в том числе приводит к нормализации маркеров фибротических процессов в течение 6 месяцев [35, 40]. Таким образом, Тиотриазолин — отечественный препарат с иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, кардиопротекторным, гепатопротекторным действием, большим опытом применения в клинической практике и хорошо изученным профилем безопасности — является перспективным средством для профилактики инфицирования и лечения (в составе комбинированной терапии) больных COVID-19. Все это подтверждает целесообразность клинических испытаний Тиотриазолина для дальнейшего обоснования его применения для профилактики инфицирования коронавирусом и лечения коронавирусной болезни, а также ее осложнений.

Нами проведены исследования и получены данные об эффективности применения Тиотриазолина при его включении в комплексную терапию постковидного синдрома [42]. Результаты проведенных нами исследований опубликованы в «Запорожском медицинском журнале».

Исследования проводились на базе Университетской клиники Запорожского государственного медицинского университета. В исследованиях принимали участие 30 больных в возрасте от 30 до 60 лет с постковидным синдромом. Из них 15 получали базовую терапию (антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота), а 15 больных на фоне базовой терапии дополнительно получали Тиотриазолин в виде таблеток по 200 мг дважды в день в течение 30 суток. Критерием включения в исследование был положительный ПЦР-тест на COVID-19, а если ПЦР-тест был отрицательным, то наличие IgM COVID-19 или IgG COVID-19 (при рентгенологически подтвержденной пневмонии). Наличие пневмонии подтверждали с помощью компьютерного или рентгенологического исследования органов грудной полости. Уровень поражения легких составлял до 45 %. Пациенты имели сопутствующую патологию: сахарный диабет в стадии компенсации, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца без сердечной недостаточности. Исследовались следующие биохимические показатели: С-реактивный белок — иммунотурбодиметрическим методом (набор производства Cormay, биохимический анализатор ACCENT-200, Польша), D-димер — иммуноферментным методом (набор производства «Вектор-Бест», иммуноферментный анализатор — Immunochem-2200, США), ферритин — иммунохемилюминесцентным методом (набор производства Siemens, анализатор — Immulate 1000, Великобритания), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) — иммуноферментным методом (набор производства Cloud-Clone Corporation, США, иммуноферментный анализатор — Immunochem-2200, США). Также определялось международное нормализованное отношение (МНО) коагулометрическим методом (набор производства Diagon, Австрия, прибор — коагулометр Coag Chrom 3003, Польша). Параллельно с биохимическими исследованиями проводили определение агрегации тромбоцитов для оценки гемостатической функции тромбоцитов. Агрегационная активность тромбоцитов исследовалась с помощью турбидиметрического метода (оптическая агрегометрия) с помощью агрегометра Solar AP 2110 (Республика Беларусь).

При поступлении все пациенты предъявляли жалобы на выраженную слабость, повышенную утомляемость, сердцебиение, повышение температуры тела от 37,2 до 38,3 °С. Уровень поражения легких составлял до 45 %. Потеря обоняния и вкуса наблюдалось у 32 % пациентов, кашель — у 35 %, одышка — у 42 %, диарея и боли в животе — у 12 %. Пациенты также отмечали колебания артериального давления, особенно те, у которых была сопутствующая артериальная гипертензия. Колебания отмечались, несмотря на постоянный прием специфической терапии (блокаторы Са++-каналов, ингибиторы АПФ, сартаны, бета-адреноблокаторы). После лечения в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин, исчезли жалобы на сердцебиение, артериальное давление стабилизировалось (без дополнительной коррекции гипотензивными препаратами), исчезли слабость и повышенная утомляемость. Сатурация у 14 (93,4 %) пациентов повысилась до 98–99 %. В контрольной группе только у 7 (46,7 %) из 15 пациентов сатурация была на таком уровне. В результате проведенных биохимических и коагулометрических исследований было установлено, что у больных с постковидным синдромом при поступлении в клинику наблюдалась деривация экспрессии eNOS на фоне повышения концентрации ферритина и С-реактивного белка по отношению к относительно здоровым пациентам. В результате проведенных исследований было установлено, что у больных с постковидным синдромом после курса базисной терапии (антибиотики, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота) наблюдалась повышенная концентрация С-реактивного белка и ферритина на фоне снижения МНО и концентрации eNOS в плазме крови по сравнению с группой относительно здоровых лиц. Однако в этой группе регистрировали снижение С-реактивного белка по сравнению с показателями до начала лечения. При исследовании содержания D-димера не было установлено статистически достоверных изменений (референтные значения до 285 DDU). Включение в базисную терапию Тиотриазолина (в течение 1 месяца) приводило к нормализации МНО (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 93,6 % и по отношению к группе базисной терапии на 68,5 %) и повышению содержания eNOS (достоверное повышение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 92,5 % и по отношению к группе базисной терапии на 76 %), снижению уровня D-димера (достоверное снижение по отношению к группе пациентов при поступлении и до начала лечения на 29,5 % и по отношению к группе базисной терапии на 16,1 %). МНО — это одно из исследований на протромбин. С его помощью определяется состояние свертывающей системы крови у пациента. Данный белок является предшественником тромбина — белка, стимулирующего формирование тромба. Снижение содержания eNOS является признаком дисфункции эндотелия. D-димер является наиболее специфическим маркером деградации фибриновых сгустков любой локализации, проще говоря, маркером интенсивности и характера процессов тромбообразования. Увеличение концентрации D-димера четко и однозначно свидетельствует об активации фибринолиза, чему, в свою очередь, обязательно предшествует избыточное образование нерастворимого фибрина, т.е. тромба. Показатели С-реактивного белка, ферритина статистически не отличались от аналогичных значений контрольной группы больных. При определении агрегационной активности тромбоцитов было установлено, что у больных с постковидным синдромом на фоне получения базисной терапии по сравнению со здоровыми лицами наблюдалось повышение агрегационной активности тромбоцитов. Процент светопоглощения составлял в среднем 99,4 % против 60 % у относительно здоровых пациентов. Параллельно наблюдалось повышение скорости агрегации тромбоцитов на 30-й секунде при сохранении нормального количества тромбоцитов (380 × 109/л ± 54,8). Показатели относительно здоровых пациентов не отличались от референтных значений (агрегация тромбоцитов — 50–80 %, скорость на 30-й секунде — 58–114 %, количество тромбоцитов — 260–600 × 109/л). Введение в базисную терапию Тиотриазолина (в течение 1 месяца) приводило к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов на 28,3 % и скорости агрегации на 30-й секунде — 95,3 %. Стоит отметить, что что указанные диагностические показатели пациентов этой группы снижались до показателей относительно здоровых лиц.

Нами получены данные касательно защитного действия Тиотриазолина на эндотелий сосудов, что имеет большое значение при COVID-19, так как при данной патологии неизбежно развивается эндотелиальная дисфункция. Отмечено, что формирование эндотелиальной дисфункции при COVID-19 более быстро происходит у пожилых пациентов [20]. Эндотелиальная дисфункция является предиктором таких грозных заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда. Общеизвестно, что NO является нестабильным короткоживущим радикалом, и для его стабилизации и дальнейшей транспортировки предусмотрены такие механизмы, как взаимодействие с тиолсодержащими низкомолекулярными соединениями (глутатион, цистеин, метионин) и воспроизведение устойчивых S-нитрозольных комплексов [38, 39]. В условиях дефицита тиольных соединений при COVID-19 нарушается транспорт NO, так как он подвергается атаке таких АФК, как супероксидрадикал и гидроксилрадикал, с преобразованием в цитотоксический продукт — пероксинитрит [19]. При этом наблюдается усиление формирования дисфункции эндотелия [20, 24]. В отчетах о доклиническом изучении Тиотриазолина и диссертационных исследованиях показано, что Тиотриазолин увеличивает биодоступность NO, повышая уровень SH-соединений, а также самостоятельно образуя нитрозотиольные комплексы с NO [38–41]. Все это защищает NO от взаимодействий с активными формами кислорода и его превращения в цитотоксический провоспалительный пероксинитрит. Тиотриазолин повышает плотность эндотелиоцитов, плотность пролиферирующих эндотелиоцитов, экспрессию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и эндотелиальной синтазы окиси азота. В клинических исследованиях показано, что комбинирование Тиотриазолина и аргинина приводит к усилению эндотелиопротекторного действия и оказывает протекторное действие в отношении синтеза и транспорта NO, его биодоступности [40, 41]. Также были получены данные об антикоагулянтном действии Тиотриазолина [33–37]. Известно, что COVID-19 приводит к осложнениям и нарушает свертываемость крови и тромбообразование [14]. Тиотриазолин проявляет антикоагулянтные и антиагрегантные свойства. Получены многочисленные данные о том, что при ишемии миокарда Тиотриазолин в тромбоцитах значительно повышает активность глутатионпероксидазы, снижает накопление продуктов окислительной модификации липидов, что приводит к уменьшению в крови уровня тромбоксанов, участвующих в тромбообразовании [33–41]. Не исключается влияние Тиотриазолина на АФК-зависимые механизмы экспрессии тканевого плазминогена.

Таким образом, введение в комплексную базисную терапию постковидного синдрома препарата Тиотриазолин в виде таблеток (200 мг дважды в день в течение 30 суток) приводило к достоверному усилению базовой эндотелиопротекторной и антикоагулянтной терапии и способствовало профилактике тромбообразования на фоне улучшения состояния миокарда и эндотелия сосудов.