Газета «Новости медицины и фармации» №16 (743), 2020
Вернуться к номеру
Місце пентоксифіліну в комплексній терапії пацієнтів з COVID-19
Авторы: Наталія Купріненко
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Хоча в багатьох пацієнтів з COVID-19 це захворювання має легкий перебіг, у низці випадків хвороба швидко прогресує і викликає тяжкі ускладнення. Ключову роль у патогенезі COVID-19 відіграє цитокіновий шторм [1], що обумовлює розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), поліорганної дисфункції і погіршення стану з летальними наслідками [1, 2]. Важливо відзначити високу ймовірність розвитку гіперкоагуляції, тромбозів і ураження серцево-судинної системи [3, 4]. Специфічної етіологічної терапії COVID-19 на даний час все ще не існує, тому основні зусилля лікарів усього світу в лікуванні пацієнтів з інфекцією SARS-CoV-2 зосереджені на синдромних і патогенетичних терапевтичних підходах.
У процесі пошуку оптимальних методів лікування пацієнтів з COVID-19 були досліджені ефекти імуномодуляторів, антагоністів цитокінів і раннього застосування антикоагулянтної терапії. Пентоксифілін, неспецифічний інгібітор фосфодіестерази, що широко використовується для покращання реологічних властивостей крові, має корисні протизапальні властивості й вірогідно знижує сироваткові рівні прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін (IL) 6, IL-1, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α), С-реактивний білок та інші імунорегулятори [1, 5]. Також він має антитромботичну, антиоксидантну й антифіброгенну дію. Ці властивості можуть допомогти зменшити запальну реакцію і гіперкоагуляцию, які розвиваються при інфікуванні SARS-CoV-2, і зменшити поліорганну дисфункцію, яка проявляється в першу чергу у вигляді гострого пошкодження легенів. Хоча немає даних про противірусні властивості пентоксифіліну щодо SARS-CoV-2, встановлено, що in vitro пентоксифілін проявляє виражену активність проти ВІЛ, вірусу простого герпесу, ротавірусу й вірусу кліщового енцефаліту [6]. Крім того, пентоксифілін має безпечний профіль побічних ефектів. Усе це робить його оптимальним препаратом для застосування, у тому числі в пацієнтів з COVID-19.
У даному огляді ми наводимо деякі дані про механізми дії пентоксифіліну, що будуть корисні для пацієнтів із COVID-19, оскільки будуть сприяти запобіганню розвитку тяжких ускладнень цього захворювання.
Пригнічення синтезу прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-1, IL-6) і вплив на патогенез ГРДС
Як показано в низці досліджень [7–9], пентоксифілін проявляє протизапальні властивості й має широкий спектр підтверджених імуномодулюючих ефектів. Пентоксифілін пригнічує продукцію IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α і C-реактивного протеїну in vitro та in vivo [7]. Як відомо, IL-6 є прогностичним фактором смертності пацієнтів з COVID-19 [10], а в пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19 рівні IL-6 підвищені [11]. Тому в цьому разі очевидна користь застосування пентоксифіліну, який сприяє зниженню рівня IL-6, тим самим бере участь у зменшенні цитокінового шторму, сприяє стабілізації стану пацієнтів з COVID-19 і зниженню рівня смертності.
Крім того, пентоксифілін здатний зменшувати апоптоз, викликаний TNF-α, IFN-δ і оксидом азоту (NO) [12]. У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні [7] пентоксифілін вірогідно знижував сироваткові концентрації TNF-α і IL-6. На додаток до цього було описано, що пентоксифілін сприяє пригніченню TNF-α і IL-1β, індукованих Toll-подібними рецепторами. Цей ефект пентоксифіліну може мати сприятливий терапевтичний потенціал у пацієнтів з COVID-19, оскільки SARS-CoV-2, індукуючи вироблення TNF-α і IL-1β, також викликає запалення легенів, лихоманку і фіброз [13]. TNF-α завжди бере участь у розвитку тяжкого імунного ураження легень, викликаного SARS-CoV-2, а це дозволяє припустити, що інгібітори TNF-α можуть бути потенційним засобом лікування респіраторних симптомів, викликаних коронавірусами [13].
TNF-α відіграє важливу роль у патогенезі ГДРС у дорослих. Одним із ключових механізмів участі TNF-α в патофізіології ГРДС є інгібування синтезу сурфактанту ізольованими пневмоцитами II типу [14]. У дослідженні J.L. Balibrea-Cantero і спів–авт. продемонстровано, що цей ефект блокується пентоксифіліном [14].
Дослідження тяжкого ГРДС [15] продемонструвало, що використання пентоксифіліну призвело до покращання симптомів ГРДС, пригнічення TNF-α й підвищувало виживаність пацієнтів. Тому ще у 2003 році пентоксифілін був запропонований для лікування ГРДС, пов’язаного з інфекцією SARS [6].
Отже, дані вищезазначених досліджень щодо імуномодулюючої і протизапальної активності пентоксифіліну дозволяють зробити висновок, що даний препарат має потенційну терапевтичну цінність для пацієнтів з COVID-19.
Фібринолітична активність пентоксифіліну і його роль у зниженні ризику тромбозів
Встановлено, що одним з виражених симптомів у пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19 є коагулопатія. Приблизно у двох третин пацієнтів, які померли від COVID-19 під час перебування в стаціонарі, розвинулося дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВС-синдром) [16]. У всіх випадках COVID-19 рівні D-димеру, продуктів розпаду фібрину/фібриногену, а також рівні фібриногену були вірогідно підвищені, з проявами фази гіперкоагуляції ДВС-синдрому з мікроваскулярним тромбозом і оклюзією судин [17]. Пентоксифілін є одним з перших відомих медикаментозних засобів, що впливають на гемореологічні властивості крові, він збільшує деформацію еритроцитів і знижує в’язкість крові за рахунок збільшення рівня аденозинтрифосфату в еритроцитах та інших циклічних нуклеотидів. Пентоксифілін пригнічує тромбоксан, збільшує синтез простацикліну, активаторів плазміногену, плазміну й антитромбіну III і знижує агрегацію й адгезію тромбоцитів, рівні фібриногену, альфа-2-антиплазміну, альфа-1-антитрипсину, альфа-2-макроглобуліну й ризик тромбофілії [18, 19].
Згідно з даними клінічних досліджень [20, 21], застосування пентоксифіліну запобігає порушенню мікроциркуляції і знижує частоту ДВС-синдрому й синдрому поліорганної дисфункції. Отже, у пацієнтів з COVID-19 призначення ранньої антиагрегантної та антикоагулянтної терапії, у тому числі пентоксифіліну, може допомогти блокувати тромбоутворення й зменшити утворення мікротромбів.
Кардіопротективні ефекти пентоксифіліну
Як відомо, у випадку гострої серцево-судинної патології ключову роль відіграє загибель клітин міокарда, асоційована з активацією тромбоцитів і нейтрофілів, а також високим рівнем запальних цитокінів, у першу чергу TNF-α [22]. Хронічна серцева недостатність асоціюється з розвитком системного запалення з підвищенням рівня С-реактивного білка, TNF-α і IL-6 [23]. Як уже згадувалося вище, пентоксифілін пригнічує активацію тромбоцитів і нейтрофілів і знижує рівень TNF-α [6–9, 15], отже, є потенційним засобом зменшення пошкодження міокарда. Даний сприятливий ефект пентоксифіліну був підтверджений у дослідженні H. Namdar і співавт. [22]: у групі пацієнтів, які отримували на додаток до тромболітичної терапії інфаркту міокарда пентоксифілін, максимальний рівень тропоніну I був вірогідно нижчим, ніж у контрольній групі. За даними метааналізу [23], застосування пентоксифіліну сприяло вірогідному зниженню рівня смертності в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, що було обумовлене протизапальними, антиапоптозними, антитромбоцитарними й реологічними ефектами даного препарату.
Противірусна активність in vitro
Незважаючи на те, що пентоксифілін є препаратом, який впливає на циркуляцію і рівень прозапальних цитокінів, у низці досліджень in vitro він також продемонстрував високу противірусну активність щодо певних РНК- і ДНК-вірусів — вірусу простого герпесу, ротавірусу, вірусу віспи, вірусу кліщового енцефаліту [24]. Крім того, пентоксифілін також пригнічував експресію вірусу імунодефіциту людини у гостро й хронічно інфікованих клітинах in vitro і в мононуклеарних клітинах периферичної крові людини [25, 26]. Також була підтверджена здатність пентоксифіліну пригнічувати реплікацію вірусу японського енцефаліту in vitro [24].
На даний момент противірусна активність пентоксифіліну щодо SARS-CoV-2 не досліджувалася [6], але вищеописані результати, отримані раніше щодо впливу пентоксифіліну на низку вірусів, відкривають перспективи для подальших досліджень пентоксифіліну в цьому напрямку.
Пентоксифілін у складі інфузійної терапії в пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19
Досвід українських лікарів з використання пентоксифіліну в пацієнтів з COVID-19 в умовах відділення інтенсивної терапії був наведений в рамках Мечниковських читань — 2020, що відбулися в режимі онлайн 5 листопада. Зокрема, професор В.А. Корсунов (м. Харків) навів дані власного дослідження центральної гемодинаміки в пацієнтів з COVID-19 і ГРДС. Було доведено, що в понад 50 % із них мав місце синдром малого серцевого викиду, який тільки в 15 % пацієнтів був обумовлений зниженням фракції викиду лівого шлуночка, а в решти виявився наслідком абсолютної гіповолемії. Для корекції волемічного статусу цим пацієнтам призначали збалансовані кристалічні розчини й вітчизняний препарат пентоксифіліну Латрен. Латрен є комплексом пентоксифіліну й розчину Рінгера лактату, що робить цей препарат оптимальним для використання, оскільки Рінгера лактат пом’якшує побічні дії пентоксифіліну й дозволяє зменшити його мінімальну ефективну дозу. Тобто Латрен входить до складу так званого вікна можливостей при COVID-19, яке передбачає пригнічення цитокінового шторму, раннє призначення тромбопрофілактики, лібералізацію інфузійної терапії і корекцію легеневої гіпертензії. У складі комплексної патогенетичної терапії COVID-19 Латрен знижує продукцію прозапальних цитокінів, гальмує агрегацію тромбоцитів та еритроцитів, підвищує еластичність еритроцитів, покращує реологічні властивості крові й активує ендотелій-незалежний механізм вазодилатації.
Отже, з огляду на результати іноземних досліджень із використання пентоксифіліну при COVID-19 і досвід українських лікарів у призначенні Латрену в комплексному лікуванні пацієнтів з COVID-19 і в багаторічній практиці Латрен може бути запропонований як препарат вибору в комплексному лікуванні хворих на COVID-19, оскільки його дія спрямована на пригнічення цитокінів, зниження ризику тромбозів і захист органів-мішеней. Латрен — це підтверджена дослідженнями й перевірена часом ефективність і впевненість у результаті терапії.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції