Газета «Новости медицины и фармации» №15 (742), 2020
Вернуться к номеру
Иммунотромботическая дисрегуляция при COVID-19-пневмонии связана с дыхательной недостаточностью и коагулопатией
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048488
L. Nicolai и соавт. в статье, опубликованной в журнале «Circulation», продемонстрировали, что при COVID-19 присутствуют воспалительные микрососудистые тромбы в легких, почках и сердце, содержащие нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET), связанные с тромбоцитами и фибрином. Кроме того, у этих пациентов присутствуют нейтрофильно-тромбоцитарные агрегаты и в крови наблюдается явный паттерн активации нейтрофилов и тромбоцитов. Если в случаях средней тяжести демонстрируется фенотип истощения тромбоцитов и гипореактивных нейтрофилов, то у пациентов с тяжелым течением отмечается избыточная активация тромбоцитов и нейтрофилов по сравнению со здоровыми контролями и нековидной пневмонией. Дисрегулированный иммунотромбоз при SARS-CoV-2-пневмонии связан как с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), так и с системной гиперкоагуляцией.
Дисрегулированные тромбоциты и нейтрофилы вместе запускают системное протромботическое состояние с воспалением в качестве триггера тромботических осложнений.
Микрососудистые тромбы состоят из нейтрофилов, тромбоцитов и нейтрофильных внеклеточных ловушек и являются главным признаком тяжелой инфекции, связанной с мультиорганной недостаточностью и системной гиперкоагуляцией.
Обнаружена выраженная активация нейтрофилов и тромбоцитов и повышенная коагуляция, все это коррелирует с прогрессированием заболевания. Поэтому иммунотромбоз — центральный патогенетический фактор, связывающий дыхательную недостаточность и системную гиперкоагуляцию, пишут авторы. И иммунотромботическая дисрегуляция — ключевой маркер тяжести заболевания при COVID-19, заключают они.
N-ацетилцистеин в борьбе с COVID-19
Обзорная статья с таким названием была недавно опубликована в журнале «Therapeutics and Clinical Risk Management». Американские ученые Zhongcheng Shi и Carlos A. Puyo отмечают, что в результате изучения новых применений уже существующих лекарств можно выявить их ценные потенциальные возможности при лечении COVID-19. Таким препаратом стал N-ацетилцистеин (NAC). Был представлен тщательный анализ проведенных исследований N-ацетилцистеина. Краткий перевод статьи представляем вашему вниманию.
Вирус SARS-CoV-2 вызывает серьезные заболевания у людей с ослабленным иммунитетом, пожилых пациентов и у людей с ранее существовавшими заболеваниями. ОРДС является основной причиной смерти пациентов с COVID-19, что связано с нарушением регуляции иммунных ответов хозяина после вирусной инфекции. Одним из ранних иммунных ответов при вирусной инфекции является выработка цитокинов из иммунных клеток. Высокий уровень интерлейкина-8 (IL-8), сильного хемоаттрактанта для нейтрофилов, был обнаружен на ранней стадии при инфицировании SARS. После активации в результате инфекции нейтрофилы быстро проникают в участки воспаления в легких, где они производят и секретируют цитокины, ферменты, включая нейтрофильную эластазу (NE), активные формы кислорода (ROS) за счет оксидативного стресса и, наконец, высвобождают ДНК с образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов. В тяжелых случаях у пациентов с COVID-19 повышенное количество нейтрофилов было связано с тяжестью заболевания, главным образом из-за производства большого количества провоспалительных цитокинов, создающих цитокиновый шторм. В нейтрофилах может разлагаться большое количество функционально важных молекул, таких как факторы свертывания крови и белки комплемента. Активность NE может частично объяснить значительное увеличение D-димера, наблюдаемое при COVID-19. Кроме того, NE, связанная с NET, может разрушать плазминоген без образования плазмина на фибрине, что приводит к нарушению фибринолиза. Это говорит о том, что NET могут служить платформой для активации и формирования внутрисосудистой коагуляции. Любая мера, которая может подавить активацию нейтрофилов, может улучшить исходы пациентов с COVID-19.
N-ацетилцистеин, предшественник антиоксиданта глутатиона, используется для разжижения густой слизи в легких. Он обладает антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Это те характеристики, которые могут оказаться полезными в лечении и профилактике COVID-19.
Антивирусные эффекты N-ацетилцистеина
РНК-вирусы нуждаются в активной поддержке пути NF-κB в пределах клетки-хозяина для репликации. Для коронавирусов человека подавление NF-κB значительно снижает скорость репликации. Следовательно, препараты, ингибирующие NF-κB, потенциально могут снизить репликацию вируса. Было продемонстрировано, что NAC также ингибирует NF-κB. N-ацетилцистеин также снижает выработку провоспалительных цитокинов (IL-8, CXCL10, CCL5 и IL-6), тем самым снижая хемотаксическую миграцию моноцитов. Кроме того, NAC, как было показано в исследованиях, ингибирует репликацию других вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека и респираторный синцитиальный вирус. Это означает, что теоретически NAC также может подавлять SARS-CoV-2 из-за его способности ингибировать NF-κB.
NAC также может быть прямым ингибитором SARS-CoV-2. В SARS-CoV-2 основная протеаза (Mpro) необходима для репликации вирусов. Многие исследователи стремились разработать ингибиторы, специфически направленные на Mpro. Zhang et al. представили кристаллическую структуру Mpro и разработали соединение 13b, которое может эффективно ингибировать SARS-CoV-2-репликацию в клетках легких человека. Однако потребуется время, чтобы этот многообещающий ингибитор Mpro мог применяться клинически.
R. Guthappa предположил, что NAC может связываться с Cys145, основной протеазой Mpro, и ингибировать активность протеазы, а затем подавлять репликацию вируса. Таким образом, NAC может применяться в терапии SARS-CoV-2 с учетом его структурных характеристик.
Иммуномодулирующие свойства N-ацетилцистеина
Клеточный иммунитет также необходим хозяину для борьбы с вирусной инфекцией, которая регулируется антиоксидантным балансом. Этот баланс поддерживается антиоксидантами, включая глутатион. В иммунных клетках пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом количество активных форм кислорода увеличивается из-за снижения глутатиона, что вызывает нарушение регуляции иммунных ответов, особенно функций, опосредованных Т-клетками. Это может объяснить подавленный клеточный иммунитет и повышенную летальность у пожилых людей в результате инфекционных заболеваний. Снижение количества Т-клеток в результате апоптоза также наблюдалось у критических пациентов с COVID-19. Было продемонстрировано, что NAC может изменять окислительно-восстановительный потенциал за счет восполнения восстановленного глутатиона (GSH), который подавляет активацию NF-κB при концентрациях 10 mM и более, приводя к модуляции продукции цитокинов и хемотаксических сигналов (Sadowskaa A.М. et al.). Более того, нейтрофилы от здоровых добровольцев, принимавших NAC (600 мг в день) в течение 14 дней, показали более низкую скорость окислительного стресса и хемотаксиса. NAC также подавлял высвобождение эластазы из нейтрофилов, индуцированное формилметионин-лейцил-фенилаланином (fMLP).
Учитывая, что пероральный прием NAC (600 мг два раза в день) значительно снижал частоту и тяжесть гриппа, он также может снизить заболеваемость пневмонией.
Таким образом, N-ацетилцистеин — недорогой, одобренный FDA, с очень низким уровнем токсичности препарат, в течение многих лет применявшийся в клинической практике, имеет потенциал для улучшения терапевтических стратегий при COVID-19.
NAC может подавлять репликацию SARS-CoV-2, тем самым улучшая исход заболевания. Терапевтические преимущества NAC включают подавление радикалов — активных форм кислорода, восполнение внутриклеточного глутатиона, подавление цитокинового шторма и защиту Т-лимфоцитов, тем самым уменьшая воспаление и повреждение тканей. Введение NAC в сочетании с другими противовирусными препаратами может значительно сократить длительность и частоту госпитализаций, искусственной вентиляции легких и смертность.
С профилактической целью пероральный NAC (600 мг два раза в день) может быть эффективным и экономичным средством для модуляции иммунной системы против потенциального заражения. После появления первых симптомов, таких как лихорадка или сухой кашель, пероральный NAC (1200 мг два раза в день) можно принимать для облегчения симптомов и ускорения выздоровления от вирусной инфекции.
Справка
На фармацевтическом рынке Украины ацетилцистеин представлен несколькими препаратами. Стоит обратить внимание на препарат ЭВКАБАЛ® САШЕ немецкого производителя «esparma GmbH». ЭВКАБАЛ® САШЕ представлен в двух дозировках: 200 мг (для детей старше 6 лет и взрослых) и 600 мг (для детей старше 14 лет и взрослых). Преимуществом препарата ЭВКАБАЛ® САШЕ является высокое качество субстанции, которое подтверждает сертификат GMP европейского образца.
https://www.dovepress.com/front_end/
cr_data/cache/pdf/download_1605635391_5fb
40d3f2800e/tcrm-273700-n-acetylcysteine-
to-combat-covid-19-
an-evidence-review.pdf