Газета «Новости медицины и фармации» №14 (737), 2020
Вернуться к номеру
Тиреоїдит Хашимото: сучасні погляди на патогенез (огляд літератури)
Авторы: Шідловський В.О.(1), Шідловський О.В.(1), Шеремет М.І.(2), Сидорчук Л.П.(2), Паньків І.В.(2)
(1) — Тернопільський національний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського, м. Тернопіль, Україна
(2) — Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, відзначається постійне зростання кількості пацієнтів з автоімунною патологією загалом і захворюваннями щитоподібної залози зокрема [1]. Для автоімунних захворювань притаманні ураження тканин і втрата функції, що виникають унаслідок аномальної імунної відповіді на патогени, спрямовані проти конкретних органів. Такі захворювання здебільшого хронічні й виснажливі, вони значною мірою знижують якість життя [2]. Відомо про наявність понад 80 типів автоімунних порушень, і їх поширеність неухильно зростає. Етіологія автоімунних захворювань невідома [3]. До важливих факторів, що сприяють виникненню автоімунних захворювань, належать генетична схильність, тригери зовнішнього середовища, у тому числі харчові вподобання, характер і якість їжі, зміни структури й функції стінки кишечника та його лімфоїдного апарату, дисбактеріоз, бактеріальні, вірусні й грибкові інфекції, стреси [4].
Тиреоїдит Хашимото — це автоімунне захворювання, що характеризується інфільтрацією мононуклеарних клітин у щитоподібній залозі разом із виробленням автоантитіл проти тиреоїдної пероксидази й тиреоглобуліну [5–7]. У розвитку тиреоїдиту Хашимото, як і всіх автоімунних захворювань, провідними вважаються фактори зовнішнього й внутрішнього середовища [8–13]. Останнім часом зусилля дослідників зосереджені на вивченні ролі мікрофлори кишечника в розвитку автоімунних захворювань загалом і тиреоїдиту Хашимото зокрема [14, 15]. Наукові пошуки дозволили ідентифікувати склад мікрофлори й виявити специфічні мікроорганізми, які живуть у кишечнику [16].
Зміни в пропорціях цих мікроорганізмів можуть спричиняти розвиток автоімунних захворювань [17–19]. Автоімунні захворювання в такому випадку є імунною відповіддю, спрямованою проти власних тканин організму, внаслідок чого виникає запалення й руйнуються тканини і/або органи [20]. Було запропоновано тезу, що спосіб життя в сучасну епоху, у тому числі харчування, може впливати на склад мікрофлори, викликаючи дисфункцію імунної системи [21].
Мета: проаналізувати сучасні дані літератури стосовно значення кишечника, його лімфоїдного апарату й кишкового дисбактеріозу в розвитку тиреоїдиту Хашимото.
Близько двох третин людської мікрофлори становить мікрофлора кишечника. Вона є найбільшим інтерфейсом між організмом і зовнішнім середовищем і співіснує з людиною на засадах симбіозу. Мікрофлора кишечника відіграє ключову роль у підтриманні харчового, метаболічного й імунологічного гомеостазу в хазяїна. Крім підтримання шлунково-кишкового гомеостазу вона бере участь у гідролізі спожитої їжі й засвоєнні його продуктів, детоксикації і синтезі вітамінів. Мікрофлора кишечника є ключовою ланкою функціонування лімфатичної системи, 80 % якої перебуває на кишковому рівні [22].
Останні наукові досягнення мають вирішальне значення для формування й упорядкування знань щодо складу мікрофлори кишечника [16, 23, 24]. Мікрофлора людини унікальна. Вона забезпечує захист слизової оболонки від патогенної флори, пригнічуючи патогенний ріст, і запобігає автоімунним захворюванням шляхом регулювання імунної системи [25]. Одночасно з вивченням мікрофлори кишечника звертають увагу на причини виникнення дисбактеріозу та фактори, які впливають на нього. Автоімунні захворювання дуже часто трапляються в економічно розвинутих країнах, уражаючи переважно жінок [26]. З огляду на таку особливість автоімунної захворюваності запропоновано концепцію про те, що спосіб життя в сучасну епоху може впливати на склад мікрофлори кишечника й спричиняти дерегуляцію, переважно ослаблення, імунної системи [2, 27, 28]. Є повідомлення про дослідження зразків калу в пацієнтів із тиреоїдитом Хашимото і здорових осіб. Як свідчить порівняльна оцінка результатів, пацієнти з дисфункцією щитоподібної залози мають більшу різноманітність і множинність мікрофлори в кишечнику, ніж здорові особи, що свідчить про зв’язок між тиреоїдитом Хашимото і дисбактеріозом [2, 28]. У багатьох роботах показано, що зміни мікрофлори стосуються не лише кількісних, а і якісних пропорцій і що вони можуть викликати захворювання людини автоімунного генезу [16, 24, 29], які є відповіддю імунної системи на дисбаланс мікрофлори. Ця відповідь, зокрема, проявляється формуванням автоімунітету проти тканин організму [18, 20, 30–32].
Враховуючи результати цих досліджень, можемо вважати, що концепція впливу мікрофлори кишечника на розвиток автоімунних захворювань некишкового генезу сформована [26]. Проте слід зауважити, що в розвитку автоімунітету відіграють роль не лише окремі види мікрофлори кишечника, а й грибки та віруси [33].
Запропоновані механізми розвитку автоімунних захворювань розглядають як невідповідну імунну реакцію проти власних тканин і молекул, що спричиняє тканинно-специфічне або системне запалення [34]. Хвороба прогресує від початкової активації лімфоцитів до хронічного стану й характеризується збільшенням кількості автоантигенів, націлених на Т-клітини й антитіла. Активовані автореактивні В-клітини можуть функціонувати як антигенпрезентувальні клітини для нових пептидів та експресувати стимулюючі молекули, вони викликають активацію додаткових автореактивних В-клітин, що становлять нові епітопи, аж до точки, у якій спостерігають автореактивність до великої кількості автоантигенів [35]. Автоантитіла викликають ушкодження тканин шляхом утворення імунних комплексів, цитолізу або фагоцитозу цільових клітин і зміни функцій тканин і клітин уражених органів [36–39].
Для розуміння механізмів і факторів розвитку автоімунних захворювань варто звернути увагу на структуру й функцію кишкової стінки та кишечника загалом. Складними є фізіологічні механізми функціонування кишечника та його мікрофлори, їх взаємозв’язки і вплив на стабільність імунної системи. Клітини епітелію кишечника є першою складовою ланкою кишкового бар’єра. Вони покривають слизову оболонку кишечника й відгороджують його мікрофлору від імунної системи [40, 41]. Епітелій слизової оболонки представлений переважно колумнарними й келихоподібними клітинами та особливими інтраепітеліальними Т-лімфоцитами, що продукують цитокіни при стимуляції їх антигенами. У складі епітеліального клітинного бар’єра є келихоподібні клітини, які виділяють глікопротеїни. Ці клітини утворюють внутрішній шар слизу, який знаходиться ближче до епітелію, і зовнішній шар слизу, що контактує з бактеріями [42]. Крім того, клітини епітелію можуть виділяти антимікробні білки, такі як дефензини, кателіцидини й лектини типу С, що контролюють ріст бактерій або ж ферментативно деградують їх стінку [43, 44].
Отже, механічний бар’єр від мікрофлори кишечника створюють епітеліальні клітини слизової оболонки, які інтегруються одна з одною тугими з’єднаннями за допомогою молекул адгезії. Тугі з’єднання — це білкові комплекси, серед яких виокремлюють клаудини, оклюдини й молекули сполучної адгезії [45]. У кишковому бар’єрі важливу функцію виконують келихоподібні клітини, що виділяють глікопротеїни як усередину, так і назовні просвіту кишечника і взаємодіють із потенційно патогенними бактеріями, знищуючи їх [23].
Лімфоїдну імунну систему кишечника формують три структури слизової оболонки: пластинки Пеєра, що є лімфоїдною тканиною, пов’язаною зі слизовою оболонкою; власна пластинка, розташована як ізольована лімфоїдна тканина, де ефекторні лімфоцити виділяють цитокіни й імуноглобуліни; шар епітелію, у якому розміщені внутрішньоепітеліальні резидентні лімфоцити [46, 47]. Дендритні клітини слизової оболонки кишечника продукують імуноглобулін А. Він має протимікробну дію, інгібує рухомість бактерій і перешкоджає їх адгезії до клітин епітелію. Вважають також, що завдяки цим властивостям імуноглобулін А виконує функцію антигенпрезентувальних клітин [48].
Структури лімфоїдної тканини захищають природну флору кишечника від впливу зовнішніх патогенних мікроорганізмів і відокремлюють імунні клітини від мікрофлори. За умов природної (непатогенної) бактеріальної флори лімфоїдна тканина за допомогою дендритних клітин та антитіл імуноглобуліну А може гальмувати адгезію патогенних мікроорганізмів до епітелію кишечника. Однак коли внаслідок хвороботворного процесу лімфоїдну тканину ушкоджує патогенна флора, вона стає проникною для багатьох збудників хвороб і власної мікрофлори. Це спричиняє активацію імунної системи щодо утворення антитіл, розвитку й прогресування запального процесу [49, 50]. Отже, лімфоїдна тканина й епітеліальний шар кишечника зберігають рівновагу між толерантністю та імунітетом до нових антигенів, запобігаючи патології і мінімізуючи запалення.
Природна мікрофлора кишечника перебуває в тісному й постійному зв’язку з імунною системою слизової оболонки. Імунна система обмежує вторгнення в тканини стінки кишечника великого розмаїття мікробів, а серед них і потенційних патогенів, які можуть потрапляти з їжею [42]. Незважаючи на імунні бар’єри, бактерії можуть знайти шляхи для переходу через епітеліальний шар. У такому випадку запускаються механізми знищення бактерій — фагоцитоз та елімінація макрофагами [51].
Активовані дендритні клітини спричиняють диференціацію Т-клітин для регулювання імунної толерантності [47]. У Т-клітинах розрізняють дві основні субпопуляції: тип А, або звичайні, розташовані при власній пластинці й брижових лімфатичних вузлах, і тип B, або нетрадиційні, які можна знайти виключно в епітелії [52]. Звичайні Т-клітини активізуються в Т-клітини-помічники (Th), диференціюючись головним чином у Th1-клітини, що сприяють виведенню внутрішньоклітинних збудників, Th2-клітини, які захищають від паразитів та опосередковують алергічні реакції, і Th17-клітини, що створюють кліренс стороннім патогенам [48]. Кишкові дендритні клітини можуть також регулювати диференціацію Т-клітин до регуляторних Т-клітин. Їх роль полягає в тому, щоб контролювати імунну відповідь, пригнічуючи активацію і проліферацію Т-хелперних клітин через секрецію протизапальних цитокінів [38]. Зміна балансу між Т-хелперами й регуляторними Т-клітинами тісно пов’язана з кишковою автоімунною патологією [23, 49, 53, 54].
Значну роль у протизапальному процесі відіграє інтерлейкін-17, який виробляє субпопуляція CD4+ лімфоцитів, Th17-лімфоцитів. Вони відповідають за розвиток багатьох запальних процесів, насамперед автоімунних захворювань, зокрема щитоподібної залози [55]. Інтерлейкін-17 індукує вивільнення медіаторів запальної реакції з макрофагів, фібробластів та епітеліальних клітин.
З огляду на фізіологічну роль мікрофлори, епітелію слизової оболонки й імунної системи кишечника індуктором автоімунних реакцій є дисбактеріоз мікрофлори, що призводить до підвищення кишкової проникності. На фізіологічний склад мікрофлори кишечника та розвиток і прогресування дисбактеріозу впливають дієта, функціональний стан слизової оболонки й вісь «кишечник — мозок». За останні 15–20 років раціон людини суттєво змінився: відбувся перехід від споживання натуральної їжі з обмеженням м’яса і м’ясних продуктів до споживання того, що ми хочемо, коли хочемо, в необмеженій кількості. Кардинально змінились також характер і якість їжі. З’явились нові штами зернової продукції, які розроблено для протистояння хворобам зернових культур і гербіцидам [56–58].
Отже, стало неминучим щоденне споживання генетично модифікованої або переробленої їжі, яка, відповідно, впливає на якісний і кількісний склад мікрофлори кишечника, спричиняючи дисбактеріоз і розлади функції імунної системи.
Вищезгадані патофізіологічні механізми є наслідком дисбактеріозу, їх розглядають як одну з провідних причин автоімунних захворювань, що можуть розвинутися в результаті перехресних реакцій антитіл із власними тканинами й зумовлені структурною подібністю до бактеріальних антигенів [53]. Такі перехресні реакції можуть виникнути за різними механізмами в найбільш вразливому органі людини — щитоподібній залозі за рахунок утворення антитіл до тиреоїдної пероксидази й викликати тиреоїдит [3].
Прикладом перехресної реакції є синдром помилкової ідентифікації антигенів імунними клітинами. Встановлено, що бактерія Yersinia еnterocolitica на своїй поверхні має пептиди, схожі на рецептори щитоподібної залози. Унаслідок цієї помилкової ідентичності імунна система кишечника починає виробляти антитіла проти щитоподібної залози, які й запускають процес автоімунного тиреоїдиту Хашимото [59, 60]. Вірус HTLV-1, ентеровірус, віруси свинки, краснухи, простого герпесу, вірус Епштейна — Барр і парвовірус провокують і підтримують розвиток автоімунних процесів. Вони надмірно стимулюють імунну систему і можуть створювати молекулярні мімікри, подібні до тих, які спостерігають з бактерією Yersinia еnterocolitica [61].
У таких випадках імунна система починає ідентифікувати щитоподібну залозу як чужорідний агент і виробляти проти неї антитіла. Ці антитіла викликають спочатку місцеву, а в разі тяжкого перебігу — і загальну запальну реакцію з відповідними клінічними проявами. Особливість клінічної симптоматики автоімунного тиреоїдиту полягає в тому, що тривалий час, аж до розвитку гіпотиреозу чи зоба, у більшості випадків хворі не звертаються по медичну допомогу [2].
Проаналізувавши дані літератури, можна зробити висновок, що спричиняє автоімунні захворювання дисбактеріоз кишечника, який змінює звичні режими процесів травлення і всмоктування, функціонування слизової оболонки й імунної системи. Дисбактеріоз кишечника викликає порушення функціональної щільності його слизової оболонки. У літературі такий кишечник називають просоченим або «дірявим» [59]. Сутність цього процесу полягає в тому, що кількість білка, який заповнює простір між ентероцитами і склеює їх між собою, утворюючи таким чином захисний бар’єр, при дисбактеріозі зменшується. Даний процес регулюється специфічним білком зонуліном, який за фізіологічних умов регулює всмоктування харчових інгредієнтів і створює вибіркову прохідність молекул. При дисбактеріозі втрачається вибіркова проникність стінки кишечника, через неї починають проходити токсини, продукти неповного гідролізу й інші антигени, що створюють навантаження на імунну систему. Ці процеси сприяють виникненню харчової непереносимості, алергії і розвитку автоімунітету [62].
Враховуючи наведені дані літератури про сучасні погляди на причини розвитку й патогенез тиреоїдиту Хашимото, не можемо не погодитись із тезою, що він не є захворюванням щитоподібної залози. Це автоімунне захворювання організму, у результаті якого вражається щитоподібна залоза [63]. Така оцінка вказує на принципово дуже важливі відмінності, що дозволяють зрозуміти причини виникнення захворювання й розробити нові підходи до успішного лікування тиреоїдиту Хашимото на ранніх стадіях розвитку.
Участь авторів у підготовці статті:
В.О. Шідловський — концепція і дизайн; О.В. Шідловський — аналіз літератури; М.І. Шеремет — написання тексту, редагування; Л.П. Сидорчук — аналіз літератури, написання тексту; І.В. Паньків — дизайн, написання тексту, редагування.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції