Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №12 (733), 2020

Иммунозависимые побочные эффекты, ассоциированные с иммунотерапией рака

Авторы: Головач И.Ю.(1), Егудина Е.Д.(2)
(1) — Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
(2) — Клиника современной ревматологии, г. Киев, Украина

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Уже более 50 лет хирургия, лучевая терапия и химиотерапия являются основным оружием врача-онколога в борьбе со злокачественными новообразованиями. С развитием иммунотерапии наметился существенный прорыв в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями [1]. Ускользание от распознавания иммунной системой и устойчивость к ее воздействию являются одними из основных признаков раковых клеток [2].

В микроокружении опухоли отмечается сверхэкспрессия иммуносупрессивных молекул, таких как цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), белок программируемой клеточной гибели (PD-1) и его лиганд PD-L1 [2]. Это так называемые иммунные контрольные точки (ИКТ), которые являются регуляторами иммунной активации и иммунного ответа. Опухолевые клетки используют эти контрольные точки для предотвращения активации опухоль-специфических лимфоцитов, тем самым препятствуя воздействию клеток иммунного надзора, что способствует неконтролируемому росту опухоли. Кроме того, ИКТ контролируют и предотвращают запуск аутоиммунных процессов, модулируют их, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях. Нацеливаясь на молекулы CTLA-4 и PD-1, блокаторы (ингибиторы) иммунных контрольных точек (иИКТ) реактивируют цитотоксические Т-клетки, которые разрушают опухолевые клетки и ликвидируют этот ключевой механизм прогрессирования рака, активируя иммунную систему для уничтожения раковых клеток [2].

Первыми ингибиторами контрольных точек иммунитета с высокой противоопухолевой активностью были моноклональное анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб [3] и анти-PD-1-антитела ниволумаб и пембролизумаб, которые первоначально продемонстрировали высокую активность при меланоме [4], а затем и при других формах рака.

Ингибиторы ИКТ продемонстрировали беспрецедентную частоту ответа на широкий спектр форм рака, в настоящее время семь иИКТ одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и имеют более чем 14 различных показаний к лечению рака (табл. 1).

Активация иммунной системы на фоне использования иИКТ может привести к уникальному спектру токсичности, известному как иммунозависимые побочные эффекты (ИЗПЭ). В настоящее время специалисты, используя иИКТ в клинической практике, все чаще сталкиваются с диагностической и терапевтической проблемой идентификации ИЗПЭ и ведения пациентов с этими симптомами.

Высокий риск развития ИЗПЭ при использовании иИКТ требует полноценного участия в лечении и исследовании таких пациентов мультидисциплинарной команды врачей-специалистов разного профиля наряду с онкологами. Это связано с тем, что данные проявления могут быть опасными для жизни, проявляться поражением различных органов и систем и иногда трансформироваться в хронические заболевания, существенно снижающие качество жизни и доминирующие в клинической картине.

В поздних фазах клинических исследований было отмечено, что распространенность ИЗПЭ колеблется от 15 до 90 % при иИКТ [5]. При этом фульминантные ИЗПЭ, приводящие к смерти пациентов, регистрируются с частотой 0,3–1,3 % [6]. Риск, клинические проявления и тяжесть ИЗПЭ варьируют в зависимости от режима терапии иИКТ и типа рака. Частота и степень тяжести ИЗПЭ наиболее высоки среди пациентов, получающих комбинированную терапию ипилимумаб/ниволумаб по сравнению с монотерапией [7]. При назначении терапии анти-CTLA-4 чаще имеют место такие иммуноопосредованные побочные эффекты, как колит и гипофизит, тогда как у пациентов, получающих терапию анти-PD-1, чаще встречаются пневмонит и тиреоидит [8, 9].

Тяжесть неблагоприятных событий и токсичность режимов можно классифицировать, используя общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака США (Common terminology criteria for adverse events grading — CTCAE) (табл. 2) [10].

Хотя эта оценочная система используется в онкологии в течение многих лет, целенаправленно она не предназначена для ведения пациентов с ИЗПЭ. В ответ на этот клинический вызов в отношении распознавания данного класса токсичности и ведения таких пациентов ведущими онкологическими обществами, в том числе Американским обществом клинической онкологии (ASCO), Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO), рабочей группой, изучающей онкологическую токсичность иммунотерапии и Национальной комплексной онкологической сетью США (NCNN), в 2017–2018 гг. были опубликованы всеобъемлющие руководящие принципы для улучшения соответствующей оценки и лечения ИЗПЭ [10–12].

Эти рекомендации в значительной степени основаны на ретроспективных данных и мнении экспертов. Учитывая отсутствие данных проспективных клинических исследований, посвященных редким и молниеносным клиническим проявлениям ИЗПЭ, данные состояния остаются особенно сложными в диагностике и менеджменте для врачей. В то время как лечение варьирует в зависимости от тяжести ИЗПЭ, терапия иИКТ может быть продолжена для большинства пациентов с 1-й степенью токсичности и прекращена для пациентов со 2-й степенью и выше. Исходя из рекомендаций терапию следует возобновить после разрешения симптомов токсичности 2-й или 3-й степени, однако при ИЗПЭ 4-й степени терапию следует прекратить полностью [13]. При этом безопасность и польза повторного назначения иИКТ неизвестны, решение о возобновлении лечения следует рассматривать в каждом конкретном случае отдельно. В недавнем исследовании пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) повторное назначение анти-PD-L1 терапии привело к рецидивам ИЗПЭ у 52 % пациентов [14].

Широко признано, что эффективный менеджмент ИЗПЭ зависит от раннего распознавания и своевременного вмешательства [13]. Клиническая настороженность, своевременная оценка и междисциплинарное ведение пациентов обеспечивают основу для оптимальных клинических исходов лечения больных иИКТ.

Хотя любая система органов может быть поражена вследствие ИЗПЭ, чаще всего в патологический процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы, кожа и печень [15], более редкими являются поражения костно-мышечной, центральной нервной (ЦНС) и сердечно-сосудистой систем, легких и органов кроветворения*.

Поражение нервной системы

Неврологические токсические явления — достаточно редкие побочные проявления терапии иИКТ, однако они представляют особый интерес из-за их потенциальной клинической тяжести и фатальных последствий. Эти осложнения охватывают нарушения регуляции как центральной, так и периферической нервной системы (ПНС). Вовлечение центральной нервной системы и ПНС включает довольно широкий спектр неврологических расстройств: энцефалит, асептический менингит, синдром задней обратимой энцефалопатии, поперечный миелит, миастению/миастенический синдром, сенсорно-двигательную невропатию или синдром Гийена — Барре (СГБ), болезненную сенсорную и парасимпатическую невропатии [56]. Пациенты могут страдать от головной боли, изменений психического статуса, двигательного или сенсорного дефицита, ненормального поведения, изменения личности, расстройств речи или двигательных нарушений. Метаанализ 9208 пациентов, получавших терапию иИКТ, показал, что частота неврологических нарушений варьировала от 3,8 до 6,1 % при монотерапии анти-CTLA4 и анти-LD-1 соответственно и до 12,0 % при комбинированной терапии [56]. Случаи ИЗПЭ с поражением ЦНС с высокой степенью достоверности регистрировались с частотой < 1 % [56]. Среднее время манифестации энцефалита от момента старта терапии иИКТ составляло 6 недель.

Диагностическая оценка. Первым шагом в менеджменте пациентов является исключение прогрессирования рака с поражением ЦНС, инфекций и метаболических нарушений как причин появившихся неврологических симптомов. Консультация невролога рекомендуется для всех неврологических ИЗПЭ для определения типа и степени неврологических нарушений и тактики дальнейшего ведения пациентов. У пациентов с головной болью, которая изолированно может указывать на асептический менингит, важно оценить наличие нарушения сознания, изменения поведения, афазии, судорожной активности или кратковременной потери памяти, что может указывать на энцефалит [57].

Перечень необходимых исследований включает ОАК, определение функции печени, почек и щитовидной железы, а также оценку состояния гипофиза. При подозрении на васкулит дополнительно следует определять уровни СРБ, ANA и антинейтрофильных цитоплазматических антител. Для исключения анти-NMDA-рецепторного энцефалита рекомендуется определять уровень аутоантител к NR1- и NR2-субъединицам глутаматного NMDA-рецептора [58].

МРТ-сканирование головного мозга с контрастированием и электроэнцефалография (ЭЭГ) необходимы для дифференциальной диагностики метастазов в мозг и выявления субклинической судорожной активности. Диагностическое обследование неврологических ИЗПЭ также должно включать МРТ позвоночника и анализ спинномозговой жидкости (СМЖ), проведение цитологического анализа для исключения лептоменингеального метастазирования, инсульта, инфекции. Анализ СМЖ полезен в случаях клинического подозрения на энцефалит, асептический менингит и сенсорно-двигательную невропатию или синдром Гийена — Барре, для которых характерен лимфоцитарный плеоцитоз и повышенный уровень белка. ЭМГ может помочь в диагностике сенсорных симптомов и мышечной слабости [59].

Менеджмент. Быстрая диагностика и оперативный менеджмент ИЗПЭ необходимы для потенциального полного неврологического выздоровления [58]. Первым шагом в лечении является исключение поражения нервной системы вследствие прогрессирования рака, инфекции и метаболических нарушений. При развитии неврологических ИЗПЭ 1-й степени токсичности терапия ИИКТ может быть продолжена под тщательным наблюдением. При неврологических симптомах 2-й степени токсичности и выше от терапии иИКТ следует временно воздержаться до тех пор, пока не будет определена природа ИЗПЭ и отсутствие прогрессирования симптомов. В случае значительной неврологической токсичности 2-й степени или выше следует начинать лечение ГК [11]. При ухудшении состояния для контроля симптомов может потребоваться повышение дозы ГК в дополнение к внутривенному введению иммуноглобулинов или плазмафарезу. Пиридостигмин может быть полезен при миастении в дополнение к терапии ГК [57]. Недавняя серия случаев из 9 пациентов с неврологической токсичностью, вызванной иИКТ, продемонстрировала значительное симптоматическое улучшение у 77,8 % пациентов после прекращения иммунотерапии и лечения ГК в дозе 1–4 мг/кг или пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в течение последовательных 5 дней [58]. В стероид-рефрактерных случаях могут рассматриваться дополнительные терапевтические стратегии: внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб или плазмаферез, поскольку эта токсичность опосредована образованием аутоантител [12].

Миастения гравис (Myasthenia gravis)

По экспертным оценкам, миастения встречается у 0,1–0,2 % пациентов, получающих иммунотерапию [60]. Это клиническое проявление обычно манифестирует в течение 2–3 недель от начала лечения иИКТ [61] с интермиттирующими симптомами моторной слабости и усталости, которые часто ассоциированы с глазной и бульбарной дисфункцией.

Диагностическая оценка. Любые подозрения в пользу миастении требуют быстрой диагностики и лечения, учитывая возможность развития дыхательной недостаточности. Необходимо исследовать уровень специфичных для миастении антител к ацетилхолиновым рецепторам и против поперечнополосатых мышц, уровень мышечно-специфических киназ и липопротеина-4 [12]. Пациентам следует назначать электродиагностические исследования, включая тестирование нервно-мышечной передачи с итерационной стимуляцией нерва (repetitive nerve stimulation, RNS) или дрожания, исследование нервной проводимости для исключения невропатии, игольчатую ЭМГ для диагностики миозита и исследование функции внешнего дыхания [11]. В целях дифференциального диагноза с миозитом необходимо определение миозит-специфических ферментов: креатининкиназы, альдолазы, скорости оседания эритроцитов и СРБ. Для исключения вовлечения ЦНС или сопутствующей патологии следует провести МРТ головного мозга и/или позвоночника в зависимости от преобладающих симптомов [11].

Достаточно часто среди ИЗПЭ у пациентов, получавших лечение иИКТ, наблюдалось сосуществование миастении, миозита и миокардита, что подтверждается в исследовании, где была обнаружена 25% распространенность случаев ниволумаб-ассоциированной миастении [62]. Поэтому назначение кардиологического исследования с проведением ЭКГ и трансторакальной эхокардиографии считается оправданным и целесообразным у всех пациентов с мышечной слабостью и миалгией.

Менеджмент. Миастения, вызванная иИКТ, ассоциирована с более высокой частотой миастенического криза, чем идиопатическая миастения [63]. Таким образом, высокий уровень подозрения и быстрое начало терапии ГК в дозе 1–1,5 мг/кг/сут являются обязательными для предотвращения клинического ухудшения, которое может привести к дыхательной недостаточности и смерти [11]. Пациентов с токсичностью 3-й или 4-й степени следует вести в условиях отделения интенсивной терапии, учитывая риск развития острой дыхательной недостаточности. Терапия высокими дозами ГК рекомендуется внутривенным иммуноглобулином в дозе 2 г/кг в течение 5 дней или плазмаферез в течение 5 дней [11]. Пиридостигмин можно титровать для достижения оптимального облегчения симптомов начиная с 30 мг трижды в день и повышая до максимума — 120 мг [12]. Следует избегать назначения лекарственных препаратов, способных усугубить миастению: β-блокаторы, препараты магния внутривенно, фторхинолоны, аминогликозиды и макролиды.

Периферическая невропатия

Периферическая нейротоксичность иИКТ может проявляться как периферическая невропатия, вегетативная невропатия, синдром Гийена — Барре и некротизирующий миозит.

Синдром Гийена — Барре

При подозрении на синдром Гийена — Барре у пациентов, получающих иИКТ, диагностический подход включает следующие этапы: консультация невропатолога, МРТ позвоночника с контрастом или без него для исключения компрессионного поражения и оценки утолщения нервного корешка, проведение люмбальной пункции с оценкой СМЖ с обязательным выполнением цитологического исследования [12]. Высокую диагностическую ценность при СГБ имеет уровень сывороточных антиганглиозидных антител и их подтипов (например, анти-GQ1b для варианта Миллера — Фишера, связанного с атаксией и офтальмоплегией) [11]. При развитии СГБ все классы токсичности требуют отмены иИКТ и проведения неотложной терапии, учитывая, что прогрессирующий СГБ может привести к острой дыхательной недостаточности. Рекомендуется госпитализация в стационар с возможностью быстрого перехода к мониторингу на уровне отделения интенсивной терапии. Терапию проводят внутривенными иммуноглобулинами в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней с общей дозой 2 г/кг или плазмаферез плюс одновременный прием ГК в средних и высоких дозах [13]. Необходимо также проводить постоянный мониторинг оценки функции внешнего дыхания.

Вегетативная невропатия

При развитии вегетативной невропатии на фоне терапии иИКТ необходимо в первую очередь провести скрининг на другие причины вегетативной дисфункции: сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность, ВИЧ, парапротеинемия, амилоидоз, ботулизм, паркинсонизм и другие состояния [11], провести электродиагностические исследования для оценки сопутствующей полинейропатии, рассмотреть целесообразность тестирования на антитела, характерные для паранеопластической аутоиммунной вегетативной дисфункции (например, антиганглионарный рецептор ацетилхолина, антинейрональное ядерное антитело типа 1 и антитела к потенциал-управляемым кальциевым каналам N-типа) [13]. Дифференциальная диагностика в данной ситуации всегда сложная. Пациенты с вегетативной невропатией 1-й степени токсичности могут продолжить прием иИКТ под тщательным наблюдением невролога с регулярным контролем симптомов; при развитии токсичности 2–4-й степени от иИКТ следует воздержаться. В лечебной тактике рекомендуется прием преднизолона в дозе 0,5–1 мг/кг при 2-й степени токсичности и пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут трижды при 3–4-й степени токсичности с последующим назначением оральных доз ГК [11].

Асептический менингит

Диагностика асептического менингита на фоне приема иИКТ базируется на проведении МРТ головного мозга, исследовании уровня кортизола и АКТГ для исключения надпочечниковой недостаточности, люмбальной пункции с оценкой цитоза в СМЖ, уровня белка и глюкозы, проведении окрашивания по Граму, культурологического анализа, полимеразной цепной реакции (ПЦР) для исключения вирусных инфекций. Для асептического менингита в СМЖ характерно повышенное количество лейкоцитов с нормальным уровнем глюкозы, нормальная культура и окраска по Граму [11]. При развитии иИКТ-индуцированного асептического менингита терапию иИКТ следует отменить. Должна быть рассмотрена эмпирическая противовирусная (ацикловир в/в) и антибактериальная терапия до получения результатов СМЖ. При отрицательных ПЦР и культурологических исследованиях могут быть назначены ГК преднизолон 0,5–1 мг/кг или в/в метилпреднизолон 1 мг/кг при умеренных/тяжелых формах этого побочного эффекта [13].

Энцефалит

На МРТ головного мозга при иИКТ-индуцированном энцефалите в режиме Т2/FLAIR (инверсия-восстановление с ослаблением сигнала от жидкости) можно выявить типичные изменения, которые наблюдаются при аутоиммунных энцефалопатиях или лимбических энцефалитах [13]. В СМЖ характерно повышенное количество лейкоцитов с преобладанием лимфоцитов и повышенное содержание белка [11]. Для исключения субклинической судорожной активности необходимо провести ЭЭГ, а для оценки возможных причин энцефалита проводят анализ ОАК, СРБ, антинейтрофильных цитоплазматических антител (при подозрении на васкулит, патологии щитовидной железы), включая антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулин.

Менеджмент. При развитии иИКТ-индуцированного энцефалита терапию ИИКТ следует отменить. Как и в случае с асептическим менингитом, рекомендуется вводить ацикловир в/в до получения результатов ПЦР [11]. К лечению добавляют МП 1–2 мг/кг, а при наличии тяжелых или прогрессирующих симптомов или зон олигоклональных иммуноглобулинов на электрофореграмме иммуноглобулинов в СМЖ необходимо провести пульс-терапию метилпреднизолоном 1000 мг в/в ежедневно в течение 3–5 дней плюс в/в иммуноглобулины в дозе 2 г/кг в течение 5 дней [12]. В стероид-резистентных случаях терапией выбора являются ритуксимаб и/или плазмаферез [11].

Поперечный миелит

Предпочтительным методом исследования является МРТ позвоночника (с тонкими осевыми срезами в области предполагаемой аномалии) и МРТ головного мозга с контрастом и без него. Необходимо также проведение исследования СМЖ с оценкой зон олигоклональных иммуноглобулинов и онконевральных антител [11]. В анализах крови следует уделить внимание уровню витамина B12, обследовать пациента на ВИЧ, сифилис, определить АNА, ТТГ, аквапорин-4, иммуноглобулин G [11].

Менеджмент. Такой же, как при энцефалите.

Кардиоваскулярная патология

Миокардит является наиболее часто регистрируемым поражением сердца вследствие ИЗПЭ [64]. Сердечно-сосудистые осложнения в результате терапии иИКТ могут быть потенциально смертельными [50]. D. Wang и соавт. (2018) обнаружили, что именно миокардит имеет самый высокий уровень летальности среди всех описанных ИЗПЭ [6]. Это иммунозависимое осложнение может иметь молниеносное и прогрессирующее течение и быть жизнеугрожающим проявлением [6]. Сообщается, что абсолютная частота кардиоваскулярных ИЗПЭ составляет < 1 %, однако истинная частота, вероятно, выше в связи с недооценкой кардиотоксичности этой терапии. Недавно J. Salem и соавт. (2018) сообщили, что вероятность развития миокардита у пациентов, получающих иИКТ, была в 11 раз выше, чем у лиц, не получавших эту терапию [50], со средним временем начала через 30 дней после первоначального воздействия препаратов. Риск может быть увеличен при использовании комбинированной терапии. Так, комбинированная терапия ипилимумабом и ниволумабом имела более высокие показатели сердечно-сосудистых осложнений, чем монотерапия ниволумабом (0,28 против 0,06 %) [54]. Клинический спектр проявлений миокардита может варьировать от слабости, боли в груди, острой сердечной недостаточности до нарушения проводимости, желудочковых аритмий, кардиогенного шока и внезапной смерти [65]. Также могут иметь место острая ишемия миокарда, впервые выявленная систолическая дисфункция, перикардит и синдром Такоцубо [66].

Диагностическая оценка. Миокардит характеризуется повышенными уровнями сердечных ферментов (тропонин, промозговой натрийуретический пептид (про-BNP)) с дисфункцией левого желудочка или без нее и с признаками воспаления миокарда по данным МРТ сердца или позитронно-эмиссионной томографии [11]. В случаях неопределенности в диагностике необходимо проведение эндомиокардиальной биопсии, хотя неинвазивным исследованиям отдается предпочтение [11].

Менеджмент. Терапия кардиальной токсичности требует учета степени развития сердечной недостаточности. Эффективное лечение требует тщательного мониторинга с помощью мультимодального терапевтического плана, состоящего из приостановки терапии иИКТ (временный отказ при 1–3-й степени токсичности и полный отказ — при 4-й), высоких доз ГК (1–2 мг/кг преднизолона в сутки) и ранней консультации кардиолога и ревматолога для предотвращения острых кардиоваскулярных событий [67]. В случае развития стероид-резистентного миокардита необходимо к лечению добавить микофенолата мофетил, инфликсимаб или антитимоцитарный глобулин [68]. Однако конкретных данных, демонстрирующих эффективность этих иммуносупрессивных препаратов, нет. Нарушение проводимости является распространенной и потенциально серьезной причиной внезапной смерти, вызванной иИКТ, даже при отсутствии миокардита [69]. В этом случае необходима консультация электрофизиолога для рассмотрения вопроса об имплантации кардиостимулятора или дефибриллятора; решение о продолжении терапии иИКТ должно приниматься совместно с пациентом, кардиологом и онкологом. Недавно была представлена стратегия, которая предлагает базовую оценку сердечно-сосудистой системы для всех пациентов, получающих иИКТ, включая оценку факторов кардиоваскулярного риска, электрокардиограмму, сердечный тропонин и про-pBNP в дополнение к неинвазивному протоколу наблюдения для пациентов с сердечной недостаточностью [69]. Учитывая риск смертности от этих осложнений, данный подход может быть целесообразным, однако его еще предстоит оценить в проспективных исследованиях.

Поражение почек

Нефрит является наиболее распространенным клиническим проявлением почечной токсичности у пациентов на фоне терапии анти-PD-1/PD-L1 и чаще встречается у лиц с НМРЛ, получавших комбинацию химиотерапии и иммунотерапии, которая в настоящее время является стандартной терапией первой линии для пациентов с прогрессирующим НМРЛ [70]. Существует значительная гетерогенность во времени возникновения повреждения почек: нефротоксичность на фоне терапии CTLA-4 возникает ранее (диапазон — 2–3 месяца) по сравнению с более поздним началом повреждения почек, ассоциированным с применением PD-1 (диапазон — 3–10 месяцев) [71]. Чаще всего при терапии иИКТ возникает острый интерстициальный нефрит [72]. ИИКТ-опосредованное повреждение почек варьирует от 1 до 2 % в монотерапии и 4,5 % — в комбинированной терапии [73], однако исследование R. Wanchoo и соавт. (2017) представило более высокую заболеваемость — в диапазоне от 9,9 до 29 % [74].

Диагностическая оценка. Почечные ИЗПЭ часто протекают бессимптомно, поэтому для своевременного выявления необходим регулярный мониторинг почечных показателей (сывороточный креатинин, электролиты, общий анализ мочи и УЗИ почек) [11]. При иИКТ-индуцированном нефрите можно выявить пиурию (68 %), гематурию (16 %) и/или протеинурию в анализе мочи и эозинофилию (21 %) в ОАК [75]. У симптомных пациентов могут наблюдаться тошнота, рвота, усталость, изменение психического статуса, уменьшение количества мочи и ее прозрачности, периферические отеки или одышка.

Менеджмент. Терапия иИКТ должна быть временно приостановлена для оценки основной причины поражения почек. Если альтернативной причины не выявлено, предполагается, что у пациентов имеется иммуноопосредованная токсичность, при которой от терапии иИКТ следует воздержаться. При 2-й степени токсичности следует назначать преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, а при 3-й — более высокие дозы в диапазоне 1–2 мг/кг/сут [11]. Дополнительная иммуносупрессия, включая микофенолата мофетил, может рассматриваться в случаях, устойчивых к ГК, и при отсутствии эффекта от терапии ГК в течение 3–5 дней [11]. Биопсия почки не рекомендуется, пока не предпринята попытка лечения кортикостероидами, которые являются основой лечения.

Терапия иИКТ безопасна у пациентов с исходной почечной недостаточностью неиммунного характера (например, нефрэктомия, поликистоз почек, диабетическая и гипертензивная нефропатия) [76]. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что риск отторжения почечного аллотрансплантата на фоне терапии анти-CTLA-4 меньше, чем при лечении анти-PD-1 [76].

Поражение органов зрения

Распространенность офтальмологических ИЗПЭ составляет < 1 % среди пациентов, получавших иИКТ. Офтальмологические ИЗПЭ чаще проявляются как увеит и/или синдром сухого глаза [77, 78]. Глазные ИЗПЭ в среднем отмечаются через 2 месяца от начала терапии и чаще ассоциируются с другими сопутствующими ИЗПЭ, поэтому в данном случае клиническое подозрение на другие побочные эффекты иммунотерапии должно быть высоким [78]. Пациенты жалуются на боль в глазах, усиливающуюся при движении, покраснение склер, нарушение зрения, диплопию и светобоязнь. Менее характерные иИКТ-индуцированные поражения глаз включают воспалительную орбитопатию, кератит, хориоидальную неоваскуляризацию, серозную отслойку сетчатки, ретинопатию, нейроретинит и глазную миастению [77]. Однако такие редкие офтальмологические проявления описаны в литературе в связи с приемом иИКТ.

Диагностическая оценка и менеджмент. Обычно большинство глазных ИЗПЭ не требуют прекращения иИКТ и разрешаются при назначении местного лечения. Все пациенты должны быть проконсультированы офтальмологом для исследования глазного дна с оценкой наличия лейкоцитов в передней камере глаза и степени воспаления. Тем не менее при наличии токсичности 2–3-й степени на фоне лечения иИКТ терапию следует временно прекратить [11]. Искусственные слезы, топические ГК и циклоплегические препараты достаточно эффективны в управлении этой токсичностью, но в редких случаях могут потребоваться системные ГК [11]. Нарушения зрения (< 20/40) являются показанием к неотложной офтальмологической помощи для оценки необходимости специализированных вмешательств и прекращения терапии иИКТ до улучшения состояния [11]. Дополнительные терапевтические стратегии включают системные и местные (введение в стекловидное тело) ГК, применение ингибиторов ФНО. В частности, прием инфликсимаба можно рассматривать в стероид-резистентных случаях [79].

Поражение органов дыхания (пневмонит)

Пневмонит, ассоциированный с иИКТ, определяется как развитие новых инфильтратов в легочной паренхиме при визуализации грудной клетки в сочетании с одышкой или другими респираторными симптомами, но в отсутствие признаков инфекции, сердечной дисфункции или прогрессирования опухоли. Клинические проявления поражения легких при применении иИКТ неоднородны, начиная от бессимптомных рентгенологических изменений, болей в груди, кашля или одышки и заканчивая тяжелой дыхательной недостаточностью [80]. Согласно данным исследования J. Naidoo и соавт. (2017), общая частота пневмонитов на фоне лечения иИКТ колеблется от 0 до 10 %, со средним временем до начала 1–3 месяца [81]. Пациенты, получающие комбинированную терапию иИКТ, подвергаются повышенному риску развития поражения легких (10 против 3 % соответственно; р < 0,001), причем симптомы у этих пациентов проявлялись намного раньше [80]. В исследовании причин смертельных токсических эффектов, связанных с иИКТ, пневмониты, ассоциированные с анти-PD-1/PD-L1, обусловливали 35 % всех смертельных исходов [6].

Новые данные, полученные группой из госпиталя Джона Хопкинса, показали, что гистология опухоли также может быть фактором риска развития пневмонитов у пациентов с НМРЛ [82]. Риск развития иИКТ-ассоциированного пневмонита варьирует в зависимости от типа опухоли. По данным метаанализа М. Nishino и соавт. (2016) [83], вероятность развития пневмонита была выше у пациентов с НМРЛ, чем у лиц с меланомой. Кроме того, в этом исследовании пациенты с почечноклеточным раком также были значительно более склонны к развитию пневмонита всех классов токсичности, чем пациенты с меланомой [83]. В дополнение к типичным признакам пневмонита с CTLA-4- и с PD-1/PD-L1-таргетной терапией были ассоциированы саркоидоподобные гранулематозные реакции, включая субплевральные микронодулярные инфильтраты, внутригрудную лимфаденопатию и плевральный выпот [84]. Клинические проявления пневмонита разнообразны и индивидуальны, могут включать кашель, хрипы, слабость, боль в груди или отсутствие симптомов вообще. При различной клинической картине клиницистам целесообразно осознавать возможность возникновения легочных реакций, связанных с ИЗПЭ, поскольку они могут имитировать прогрессирование заболевания.

Диагностическая оценка. Физикальное обследование при пневмонитах может быть очень малоинформативным, и поэтому врачи должны быть бдительными для раннего выявления этого осложнения на фоне лечения иИКТ. Дифференциальная диагностика должна включать респираторную инфекцию, пневмоцистную пневмонию или аспергиллез (особенно при лечении высокими дозами ГК), прогрессирование опухоли, радиационно-индуцированный пневмонит, иИКТ-индуцированный миокардит и/или сердечную недостаточность [11]. Диагностическая оценка базируется на исключении прежде всего инфекционной этиологии — бактериальный посев мокроты, исследования на предмет вирусной этиологии, бактериальный посев крови, сывороточный галактоманнан, компьютерная томография легких, при необходимости — бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем и био–псия легкого [11]. Последнее исследование, как правило, не обладает высокой диагностической ценностью, но может быть полезно для исключения инфекции или оценки распространения лимфангитической опухоли. КТ грудной клетки с высоким разрешением является предпочтительным методом визуализации. При помощи этого исследования можно выявить помутнение по типу «матового стекла» или очаговые узловатые инфильтраты, преимущественно в нижних долях, при иИКТ-ассоциированных пневмонитах [85]. Кроме того, пациентам следует проводить оценку функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких к монооксиду углерода. КТ и спирометрию следует повторить через 3–4 недели после проведенного лечения для определения ее эффективности. Для исключения легочной тромбоэмболии необходимо провести КТ с внутривенным контрастированием.

Менеджмент. Терапия ГК является основой лечения иИКТ-индуцированных пневмонитов, причем у более чем 80 % пациентов разрешение поражения легких происходит на фоне изолированного лечения преднизолоном [84]. Для лечения пневмонита 1-й или 2-й степени токсичности используют низкие дозы ГК (0,5–1 мг/кг/сут) и тщательное наблюдение [11]. Пневмониты с развитием более высокого уровня токсичности требуют высоких доз ГК, иногда в виде пульс-терапии [12]. Требуются также консультации пульмонолога и инфекциониста для исключения инфекционного процесса. В некоторых случаях может назначаться эмпирическая противомикробная терапия при невозможности полного исключения инфекции. У пациентов без клинического улучшения пневмонита в течение 48–72 ч с момента назначения преднизолона должны быть рассмотрены препараты второй линии, которые включают инфликсимаб 5 мг/кг, микофенолата мофетил в/в 1 г два раза в день, внутривенный иммуноглобулин в течение 5 дней или циклофосфамид [12]. Ретроспективные исследования отмечают, что течение 86 % пневмонитов улучшается на фоне лечения ГК, однако вызывает беспокойство очень слабый ответ на дополнительную иммуносупрессию [86].

Гематологические проявления

Гематологические ИЗПЭ, индуцированные анти-PD-1/PD-L1/CTLA-4, включают аутоиммунную гемолитическую анемию, приобретенную тромботическую тромбоцитопению, гемолитический уремический синдром, иммуноопосредованную тромбоцитопению, лимфопению и приобретенную гемофилию [86].

Апластическая анемия

Апластическая анемия встречается примерно у 11 % пациентов, получающих иИКТ, причем с развитием 3–4-й степени токсичности в среднем у 5,4 % (от 1,1 до 17 %) [87]. Анемия может трансформироваться в панцитопению с развитием аутоиммунной апластической и гемолитической анемии и миелодисплазии [88]. Гематологическая токсичность различных иИКТ одинакова.

Диагностическая оценка. Необходимо исключить сопутствующие возможные причины апластической анемии: прием лекарственных препаратов, воздействие радиации, токсинов, перенесенные недавно вирусные инфекции. Обязательными диагностическими исследованиями при развитии анемии у пациентов, получающих иИКТ, являются: ОАК, подсчет ретикулоцитов, вирусологическое исследование (цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), вирус герпеса человека 6, вирус Эпштейна — Барр, парвовирус), уровень витамина В12, фолатов, железа, меди, церулоплазмина, витамина D, исследование функции печени и почек.

Менеджмент. При развитии такого ИЗПЭ, как апластическая анемия, от терапии иИКТ следует воздержаться; пациентам назначают препараты факторов роста, гемотрансфузию, при необходимости с ежедневной лабораторной оценкой [13]. При развитии токсичности 2–4-й степени к терапии добавляют антитимоцитарный глобулин и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [89]. При отсутствии положительной динамики на фоне проведенной терапии к лечению следует добавить иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и алемтузумаб) [13].

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Диагностическая оценка. У пациентов с развитием аутоиммунной гемолитической анемии на фоне терапии иИКТ необходимо тщательно собрать анамнез на предмет использования лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз (рибавирин, рифампин, дапсон, интерферон, цефалоспорины, пенициллины, НПВП, хинин/хинидин, флударабин, ципрофлоксацин, лоразепам и др.), возможных укусов насекомых, пауков или змей накануне, провести скрининг пароксизмальной ночной гемоглобинурии и метгемоглобинемии. Среди дообследований с особым вниманием следует оценить выраженность анемии, наличие макроцитоза и признаков гемолиза: гаптоглобин, билирубин, количество ретикулоцитов, свободный гемоглобин [13]. Рекомендуется исследование панели внутрисосудистой коагуляции, включая протромбиновое время (ПТ) и международное нормализованное отношение (МНО), проведение электрофореза белков и их фракций и оценку наличия криоглобулинемии [13]. Кроме того, следует обратить внимание на уровни витамина B12, фолатов, железа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При отсутствии очевидной причины гематологического поражения необходимо провести цитогенетический анализ костного мозга.

Менеджмент. При развитии гематологической токсичности 1-й степени прием иИКТ может быть продолжен на фоне тщательного клинического наблюдения и лабораторной оценки. При развитии ауто–иммунной гемолитической анемии 2-й степени токсичности и выше настоятельно рекомендуется рассмотреть вопрос о постоянном прекращении применения иИКТ [13]. При появлении токсичности рекомендуется начать пероральный прием преднизолона; при 2-й степени токсичности и выше — перейти на внутривенное введение и пульс-терапию метилпреднизолоном; при 3–4-й степени рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты 1 мг/сут [13]. Следует оценивать необходимость переливания крови в соответствии с существующими рекомендациями — трансфузия минимального количества эритроцитарных единиц, необходимого для уменьшения симптомов анемии или для возврата пациента к безопасному уровню гемоглобина (70–80 г/л) [13]. При отсутствии улучшения или ухудшении состояния на фоне назначения кортикостероидов или выраженных симптомов следует начать прием других иммунодепрессантов, таких как ритуксимаб, иммуноглобулины, циклоспорин А и микофенолата мофетил [13].

Лимфопения

При развитии лимфопении на фоне терапии иИКТ необходимо уделить особое внимание возможным сопутствующим причинам — терапия препаратами, вызывающими деплецию лимфоцитов: флударабин, антитимоцитарный глобулин, цитотоксическая химиотерапия, облучение, аутоиммунное заболевание в анамнезе. Кроме того, необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки для исключения тимомы, провести бактериологическое исследование для исключения инфекционной этиологии лимфопении (грибковые, вирусные, бактериальные инфекции, особенно ЦМВ/ВИЧ) [13]. Следует отметить, что лимфопения не является редким побочным проявлением терапии иИКТ, и степень лимфопении следует оценивать по количеству CD4.

Менеджмент. При развитии токсичности 1–3-й степени иИКТ возможно продолжать с еженедельным контролем ОАК. При развитии токсичности 4-й степени необходимо инициировать комплексную профилактику Mycobacterium avium, профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii и ЦМВ [13].

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, индуцированная иИКТ, встречается сравнительно редко, по данным исследований, и составляет в среднем 8 % (от 1 до 28 %) [90].

Диагностическая оценка. При развитии тромбоцитопении следует исключить другие возможные этиологические факторы, включая тромбоцитопеническую микроангиопатию, гемолитико-уремический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, миелодиспластический синдром. Необходимо оценить ОАК, уровень активности ADAMTS13, гаптоглобина, количество ретикулоцитов, билирубина, ПТ, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена, провести прямой тест на антиглобулин, серологическое исследование на ЦМВ, ВИЧ, вирус гепатита В и С.

Менеджмент. Первым шагом в менеджменте иИКТ-индуцированной тромбоцитопении является высокий индекс подозрений и своевременное распознавание. У большинства пациентов развитие этого ИЗПЭ любой степени токсичности требует прекращения иммунной терапии, консультации гематолога и назначения пероральных ГК и гемотрансфузии при необходимости [13]. Доза преднизолона при 1–2-й степени токсичности составляет 0,5–1 мг/кг/сут. При развитии токсичности 3–4-й степени следует назначить курсы плазмафереза в соответствии с существующими рекомендациями. Количество процедур зависит от клинического прогресса. После первого плазмафереза назначают пульс-терапию метилпреднизолоном по 1000 мг в/в ежедневно в течение 3 последовательных дней с последующим переходом на пероральный прием преднизолона из расчета 1–2 мг/кг/сут [13]. Возможно применение дополнительных методов лечения, таких как в/в иммуноглобулин, рекомендуется однократное введение в дозе 1 г/кг [91]. При неэффективности терапии ГК и в/в иммуноглобулина последующее лечение может включать спленэктомию, применение ритуксимаба, агонистов рецептора тромбопоэтина или более сильную иммуносупрессию циклоспорином A, микофенолата мофетилом и циклофосфамидом [13].

Гемолитико-уремический синдром

Диагностическая оценка. Развитие гемолитико-уремического синдрома (ГУС) на фоне терапии иИКТ является жизнеугрожающим осложнением с высоким риском фатального исхода. Необходимо тщательно собрать анамнез с особым вниманием к приему препаратов высокого риска, оценить ОАК с определением количества ретикулоцитов и среднего объема эритроцитов, а при наличии макроцитоза исследовать уровень витамина В12 и фолатов, обратить внимание на наличие шистоцитов в мазке крови, что имеет решающее значение для диагностики, исследовать уровни креатинина, определить ADAMTS13 (для исключения тромбоцитопенической пурпуры), активность фракций комплемента — C3, C4, CH50 (антитела, ингибирующие комплемент, при подозрении на врожденные мутации генов) [92]. Учитывая, что в 90 % случаев причиной ГУС является инфекция, вызванная бактериями, продуцирующими веротоксин, — энтерогеморрагическим штаммом Escherichia coli (EHEC, серотип O157:H7 и O104:H4) или Shigella dysenteriae, необходимо провести исследования на эти возбудители. Кроме того, диагностический поиск включает проведение скрининга на вирус Эпштейна — Барр, ЦМВ, вирус герпеса человека 6. Для исключения других причин гемолиза следует провести прямой тест на антитела (тест Кумбса), определение гаптоглобина и ЛДГ [13].

Менеджмент. В случаях развития токсичности 1–2-й степени рекомендуется продолжать лечение иИКТ с тщательным клиническим наблюдением и лабораторной оценкой. При развитии токсичности 3–4-й степени препараты необходимо отменить, инициировать терапию экулизумабом 900 мг в неделю № 4, 1200 мг на 5-й неделе и затем 1200 мг каждые 2 недели [13].

Приобретенная гемофилия

Диагностическая оценка у пациента с подозрением на гемофилию, индуцированную терапией иИКТ, включает ОАК с определением числа тромбоцитов, фибриногена, ПТ, АЧТВ, МНО. При использовании иИКТ были описаны коагулопатии, ассоциированные с дефицитом VIII фактора свертывания [93]. Типичным признаком у пациентов с приобретенной гемофилией А является увеличение длительности АЧТВ с нормальным ПТ. Инструментальные методы показаны для верификации места кровотечения.

Менеджмент. При развитии такого ИЗПЭ, как гемофилия, лечение иИКТ следует немедленно прекратить, проконсультироваться с гематологами. При токсичности 1-й степени преднизолон назначают в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, 2–4-й — к преднизолону в дозе 1 мг/кг/сут добавляют ритуксимаб (375 мг/м2 в неделю в течение 4 недель) и/или циклофосфамид (от 1 до 2 мг/кг/сут) [13]. При 4-й степени токсичности могут использоваться факторы свертывания (фактор VII, VIII) [13].

Обсуждение

В настоящее время научных данных об иммунопатогенезе специфических ИЗПЭ мало, однако было предложено несколько механизмов, которые варьируют в зависимости от рассматриваемого побочного эффекта. При аутоиммунном миокардите и аутоиммунной дилатационной кардио–миопатии развитие ИЗПЭ обусловлено повышенной активностью Т-клеток, направленных против перекрестно реагирующих антигенов нормальных и раковых клеток [94]. Кроме того, было обнаружено, что нейтрализация PD-1 пути может способствовать развитию ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита на фоне терапии иИКТ [95]. Витилиго, в свою очередь, являясь наиболее распространенным кожным ИЗПЭ у пациентов с меланомой, вероятно, обусловлено наличием общих антигенов на клетках меланомы и меланоцитах [96]. Также в патофизиологии ИЗПЭ участвуют повышенные уровни воспалительных цитокинов. Обнаружено, что терапия как анти-PD-1, так и анти-CTLA-4 стимулирует Th1- и Th17-опосредованные иммунные ответы, что приводит к повышенным уровням циркулирующего интерлейкина-17 и интерферона-γ и способствует развитию ИЗПЭ, в частности энтероколита [97]. Понимание патогенеза ипилимумаб-индуцированного энтероколита обосновывает использование таких стероид-сберегающих агентов, как инфликсимаб и ведолизумаб [98].

Другим потенциальным механизмом развития ИЗПЭ является повышение уровня уже существующих аутоантител с развитием иИКТ-индуцированной миастении, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1-го типа [99, 100].

Наконец, было обнаружено, что терапия анти-CTLA-4 агентами вызывает гипофизит, вероятно, из-за усиленного воспаления, опосредованного комплементом, и из-за прямого связывания анти-CTLA-4 с CTLA-4, экспрессируемого на нормальной ткани гипофиза [101]. Дальнейшее понимание механизмов возникновения ИЗПЭ позволит разработать персонализированные и целевые методы лечения для пациентов, потенциально снижая воздействие длительной иммуносупрессии, тем самым повышая эффективность и снижая токсичность лечения рака.

Изучается также связь ИЗПЭ с эффективностью терапии иИКТ. Как уже было описано, развитие витилиго имеет значительную связь с благоприятными клиническими исходами [20]. Недавнее многоцентровое ретроспективное исследование пациентов с прогрессирующим НМРЛ, получавших монотерапию ниволумабом, показало, что развитие ИЗПЭ является предиктором лучшей выживаемости [102]. Действительно, пациенты, у которых развивались два или более ИЗПЭ, имели лучшую выживаемость, что предполагает механистическую связь между ИЗПЭ и эффективностью иммунотерапии. Эти результаты не получили универсального подтверждения, но, несомненно, ставят вопрос о том, связана ли степень иммунной активации с лучшим терапевтическим эффектом.

Также оценивались факторы риска развития ИЗПЭ. Клинические проявления, сроки и степень тяжести ИЗПЭ, по-видимому, зависят от режима иммуно–терапии, причем более высокая частота и тяжесть были продемонстрированы при комбинированной терапии [7, 36, 103]. Пациенты с предшествующим ауто–иммунным заболеванием, по-видимому, подвергаются более высокому риску развития ИЗПЭ. Ряд ретроспективных исследований продемонстрировал, что хотя пациенты с ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями могут подвергаться повышенному риску как обострения их аутоиммунного состояния, так и возникновения аутоиммунного заболевания de novo, однако эти состояния не должны быть противопоказанием для лечения иИКТ [104]. Исследования относительно других факторов риска в отношении развития ИЗПЭ отсутствуют. Вероятно, существует генетическая предрасположенность к развитию ИЗПЭ, учитывая роль генетических факторов в развитии аутоиммунных заболеваний. Действительно, у мышей с дефицитом PD-1 отмечалось развитие различных аутоиммунных состояний с различной степенью выраженности [94].

L. Cappelli и соавт. (2018) провели оценку иммуногенетического статуса у пациентов с иИКТ-индуцированными ИЗПЭ. В ходе исследования было установлено, что пациенты европеоидного происхождения с большей вероятностью были положительными в отношении общих аллелей эпитопа HLA-DRB1 [105]. Кроме того, пациенты с меланомой и генным вариантом CTLA-4 1661A>G больше предрасположены к развитию эндокринных ИЗПЭ [106]. Группа из госпиталя Джона Хопкинса недавно продемонстрировала, что при НМРЛ гистологический тип опухоли может быть фактором риска развития иИКТ-индуцированного пневмонита и что развитие этого ИЗПЭ ухудшает выживаемость у пациентов, получающих иммунотерапию [82].

Новая волна исследований в настоящее время направлена на идентификацию биомаркеров развития ИЗПЭ, которые позволят детерминировать пациентов с более высоким риском развития ИЗПЭ. Было отмечено, что воспалительный фенотип может влиять как на терапевтические реакции иИКТ, так и на их риск токсичности [107]. Также полезно учесть исходные профили воспаления, присутствующие у пациента до приема иИКТ, однако эта область требует дополнительных исследований. Еще одна интересная научная находка при изучении развития ИЗПЭ касается микробиоты кишечника: риск как терапевтических, так и побочных эффектов иИКТ может модулироваться микробиомом [108]. Доклинические исследования показали, что бифидобактерии способствуют естественным противоопухолевым иммунным реакциям, возможно, путем сдвига функционирования иммунной системы в сторону преобладания Th1-ответа [109]. Пациенты, получавшие терапию анти-CTLA-4 с преобладанием Bacteroidetes phylum в микробиоте кишечника, имели более низкую частоту колита, индуцированного ипилимумабом [110]. Эти данные показывают, что изменения в желудочно-кишечной флоре влияют как на иммунитет хозяина, так и на риск развития ИЗПЭ. Действительно, различия в микробиоме кишечника пациентов могут объяснять некоторые неоднородности в результатах эффективности иммунотерапии и развитии токсичности у пациентов, получающих терапию иИКТ. В настоящее время изучается ряд диагностических возможностей. Anderson и Rapport (2018) недавно предложили профиль биомаркеров, включающий IL-17/IFN-g/IL-10/TGF-b1/СРБ, полученных на основании результатов лечения ипилимумаб-ассоциированного колита [111]. Другие потенциальные биомаркеры включают измерение активации циркулирующих нейтрофилов с использованием миелопероксидазы/матриксной металлопротеиназы 9/L-селектина [112].

Выводы

Иммунотерапия рака ассоциирована с уникальным профилем побочных эффектов, приводя к значительной заболеваемости и смертности. Иммуноопосредованная токсичность требует быстрой диагностики и немедленного вмешательства для оптимизации клинических результатов и исходов. Поскольку иммунотерапия в настоящее время все шире используется в онкологической практике, чрезвычайно важным является междисциплинарное сотрудничество онкологов с ревматологами, пульмонологами, эндокринологами, гематологами, нефрологами, окулистами и дерматологами для ранней диагностики и оптимального менеджмента пациентов, получающих лечение иИКТ. Для улучшения понимания иммунопатогенеза ИЗПЭ, разработки стратегий профилактики, раннего выявления и целевой терапии необходимы дальнейшие исследования иИКТ-индуцированных иммунозависимых поражений органов и систем.

Список литературы

Список литературы находится в редакции