Нові книги
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
Газета "Новини медицини та фармації" №9 (727), 2020
Повернутися до номеру
Антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия при COVID-19
Автори: Мельник А.А., к.б.н.
руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Рубрики: Інфекційні захворювання
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Новый коронавирус, известный как SARS-CoV-2, приводящий к заболеванию под названием COVID-19, первоначально был зарегистрирован в городе Ухане (КНР) в конце 2019 года. В течение следующих 8 месяцев это заболевание стало пандемией в мире с более 25 млн случаев инфицирования и около одного миллиона летальных исходов. Клиническая картина при COVID-19 достаточно широка и классически включает лихорадку, кашель, одышку, недомогание и двустронние инфильтраты при визуализации грудной клетки. К менее типичным симптомам относятся диарея, миалгия, спутанность сознания, потеря обоняния и вкуса. У пациентов с COVID-19 наблюдаются лимфопения, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, а также увеличение маркеров воспаления, таких как ферритин и С-реактивный белок. Появляется все больше доказательств того, что COVID-19 является эндотелиальным заболеванием с проявлением гиперкоагуляции [1].
Патогенез гиперкоагуляции при COVID-19
С начала 2020 года внимание международного медицинского сообщества приковано к проблеме диагностики и терапии пациентов с COVID-19. Одним из наиболее значимых неблагоприятных прогностических признаков для пациентов с COVID-19 является развитие коагулопатии. Патогенез гиперкоагуляции, связанной с COVID-19, до конца не изучен. В некоторых исследованиях были предложены механизмы, заключающиеся в том, что SARS-CoV-2 непосредственно проникает в эндотелиальные клетки и опосредованно вызывает повреждение клеток путем цитокинового воспалительного ответа или реактивации комплемента.
Патофизиология COVID-19, приводящего к коагулопатии, состоит в двунаправленных перекрестных реакциях между воспалением и тромбозом (рис. 1). При тяжелой форме COVID-19 отмечается воспалительный ответ, возникающий в альвеолах. Высвобождение воспалительных цитокинов способствует активации эпителиальных клеток, моноцитов и макрофагов, а непосредственное прямое инфицирование эндотелия клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) приводит к дисфункции эндотелия, экспрессии тканевого фактора (TF) и активации тромбоцитов с увеличением уровней фактора Виллебранда (VWF) и фактора VIII (FVIII). Этот процесс сопровождается образованием тромбина и фибринового сгустка. Тромбин, в свою очередь, вызывает воспаление путем его воздействия на тромбоциты, которые способствуют образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). Активация эндотелия также происходит через протеаз-активированный рецептор (PAR), что приводит к продуцированию C5а (компонент системы комплемента) и активации моноцитов. Однако следует отметить, что эти механизмы имеют гипотетический характер.
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаружено повышение уровней D-димера и фибриногена, однако не ясно, отражает ли это гиперкоагуляцию или является основным воспалительным состоянием, таким как сепсис [2, 3]. Так, в работах N. Tang et al. [4], S. Yin et al. [5] показано, что повышенный уровень D-димера связан с неблагоприятным исходом у госпитализированных пациентов с COVID-19. В отличие от ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), который включает кровототечение и снижение уровня фибриногена, отличительной особенностью при COVID-19 является тромбоз и воспаление без значительного потребления коагуляционных маркеров.
В настоящее время разрабатываются стратегии использования антиагрегантов и антикоагулянтов, которые могут иметь определенный потенциал для лечения пациентов с COVID-19 [6] (рис. 2).
/10_u.jpg)
I. Антиагреганты
1. Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Нарушение регуляции иммунного ответа и патологическая коагуляция часто встречаются при сепсисе, вызванном вирусами, остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) и органной недостаточности при COVID-19 [7]. Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе сепсиса и тромбоза, являясь, таким образом, потенциальной мишенью для предотвращения этих осложнений. Кроме того, тромбоциты обладают иммуномодулирующей активностью, включая воспалительные и противовоспалительные ответы, что влияет на антимикробную защиту хозяина [8, 9]. Имеются доказательства того, что начальная внутренняя защита от инфекций опосредуется тромбоцит-нейтрофильной кросс-коммуникацией, которая строго регулирует иммунные реакции и систему комплемента. Эти взаимодействия могут сопровождаться рядом провоспалительных эффектов, таких как высвобождение цитокинов, активацией эндотелиальных клеток, формированием тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов, фибрин-микротромбозом, что является потенциально опасным, так как может подавлять макрофагозависимую реакцию и в конечном итоге нарушить защитный баланс организма [10–12]. Аспирин хорошо изучен при ОРДС. Так, введение аспирина в профилактических дозах при ОРДС показало высокую выживаемость при остром повреждении легких на моделях животных и в клинических исследованиях с участием людей [13–17]. Некоторые исследователи предполагают, что для достижения желаемого противовоспалительного эффекта у пациентов со специфическим иммунным ответом необходимы более высокие дозы аспирина (325–650 мг/сут) [18, 19].
2. Антагонисты рецепторов P2Y12
В некоторых исследованиях изучалась роль ингибиторов рецепторов P2Y12 при ОРДС и сепсисе. Аденозиндифосфат-опосредованная активация рецепторов P2Y12 может возникать при многих воспалительных процессах и типах иммунных клеток, включая тромбоциты, лейкоциты и дендритные клетки. Так, среди 224 пациентов с диагнозом «внебольничная пневмония», которые получали антиагреганты (аспирин и/или тиенопиридины) как минимум 6 месяцев, количество оставшихся в больнице было меньшим по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста [20]. В ретроспективном исследовании PLATO было показано, что пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС), получавшие тикагрелор и аспирин, имели меньше побочных эффектов со стороны легких и меньшую смертность по сравнению с пациентами с менее сильным ингибитором рецепторов P2Y12 клопидогрелом и аспирином [21]. Испытание XANTIPPE (изучение действия тикагрелора на активацию тромбоцитов, агрегаты тромбоцитов и лейкоцитов и острое повреждение легких при пневмонии) является первым двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным исследованием для оценки действия тикагрелора на воспаление, активацию тромбоцитов и функцию легких у пациентов с внебольничной пневмонией [22]. Среди 60 рандомизированных пациентов введение тикагрелора в течение 48 часов после постановки диагноза пневмонии связано с противовоспалительным эффектом, о чем свидетельствует снижение тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов в кровотоке, уменьшение уровня интерлейкина-6 (IL-6) и улучшение функции легких со снижением потребности в дополнительном кислороде. Однако, учитывая потенциальный риск кровотечения, эти результаты исследований не нашли применения в рутинной клинической практике.
Что касается COVID-19 и антиагрегантов, то здесь имеется много вопросов относительно их использования и полезности. Во-первых, не ясно, при какой фазе заболевания лучше назначать лечение. Во-вторых, какой из антиагрегантов является оптимальным и в какой дозе он может быть эффективным для минимизации риска кровотечения. Например, тикагрелор из-за своего плейотропного эффекта может иметь более сильное противовоспалительное и бактерицидное действие, чем другие препараты [23, 24]. В рандомизированном исследовании (NCT04333407) оценивается роль аспирина и клопидогрела у пациентов с COVID-19 с высоким сердечно-сосудистым риском. В-третьих, антиагрегантная терапия может иметь побочные лекарственные взаимодействия с препаратами, которые применяются для лечения COVID-19, такими как лопинавир/ритонавир, ремдесивир [25, 26]. В-четвертых, тромбоцитопения связана с повышенным риском неблагоприятных клинических исходов при COVID-19 [27, 28]. И наконец, до конца не известно, насколько повышается риск кровотечения, особенно у пациентов с ДВС-синдромом.
3. Дипиридамол
Дипиридамол — ингибитор фосфодиэстеразы, подавляющий агрегацию тромбоцитов за счет увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата [29]. Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее воздействие на функциональную активность системы интерферона и неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям [30]. Дипиридамол оказывает противовирусное действие in vitro, что подтверждается его высокой аффинностью к протеазе (Mpro) вируса SARS-CoV-2 [31]. На сегодняшний день в одном исследовании изучается дипиридамол при лечении COVID-19. Пациенты с COVID-19 были рандомизированы в группу, принимавшую 150 мг препарата 3 раза в сутки в течение 7 дней, в сравнении с контрольной группой. В этом небольшом исследовании было показано, что у пациентов, которые лечились дипиридамолом, наблюдалась тенденция к более высоким показателям излечения и выписки из медицинского учреждения. Также у пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов и снижение уровня D-димера [32]. Для оценки терапевтического потенциала против SARS-CoV-2 необходимы дальнейшие клинические исследования.
4. Ворапаксар
Ворапаксар — антагонист активируемого протеазой рецептора 1 (PAR-1), экспрессируемого на тромбоцитах. Он является антиагрегантом, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином и пептидом — агонистом рецептора тромбина [33]. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе или заболеванием периферических артерий ворапаксар снижал тромботические сердечно-сосудистые события [34]. Основная проблема, связанная с ворапаксаром, — это повышенный риск кровотечений и сообщения о внутричерепных кровоизлияниях у пациентов с инсультом в анамнезе. Поскольку PAR-1 играет важную роль в тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также участвует во взаимодействии между коагуляцией и воспалением, исследованию ворапаксара у пациентов с COVID-19 уделяется особое внимание [35]. Пока нет зарегистрированных рандомизированных исследований применения ворапаксара у пациентов с COVID-19.
На рис. 3 представлены некоторые из используемых и одобренных антиагрегантных препаратов и их мишени.
II. Антикоагулянты
1. Антагонисты витамина К
Действие антагонистов витамина К (AВК), включая варфарин, заключается в ингибировании эпоксид-редуктазы витамина К, что приводит к предотвращению рециркуляции эпоксида витамина К обратно в его активную форму [36]. Активная форма витамина К необходима для синтеза факторов свертывания, таких как FII, FVII, FIX и FX. Антагонисты витамина К приводят к снижению этих факторов. Эти лекарственные препараты используются для лечения установленных тромботических заболеваний (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) или в профилактических целях у пациентов со специфическими показаниями (фибрилляция предсердий, протезирование механических сердечных клапанов). Однако в случае COVID-19 есть несколько проблем при использовании АВK, которые заключаются в лекарственном взаимодействии АВK с другими препаратами и необходимости постоянного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) [37]. В настоящее время нет активных исследований, оценивающих использование АВK при COVID-19.
2. Пероральные антикоагулянты
Пероральные антикоагулянты (ПОАК), кроме их антикоагулянтного действия, особенно ингибитор фактора Xa, могут оказывать противовоспалительный эффект при COVID-19. Как было показано ранее, ривароксабан предотвращает артериальный и венозный тромбоз у пациентов с острым коронарным синдромом в анамнезе, стабильное атеросклеротическое заболевание [38, 39]. Кроме того, ривароксабан и бетриксабан снижают риск венозного тромбоэмболизма [40–42]. В связи с этим ПОАК рассматривают для лечения пациентов с COVID-19. Сегодня зарегистрировано одно клиническое исследование (C-19-ACS) для оценки низких доз ривароксабана вместе с двойной антиагрегантной терапией, статинами и ингибитором протонной помпы у пациентов с COVID-19. Однако есть опасения по поводу использования ПОАК у пациентов, имеющих осложнения в связи с COVID-19, а именно возможность появления острой почечной недостаточности, необходимость проведения инвазивных процедур (например, диализа) [43, 44]. Наконец, необходимо также учитывать лекарственное взаимодействие ПОАК с другими препаратами. ПОАК не назначают пациентам с COVID-19, имеющим тяжелые нарушения функции почек, механические сердечные клапаны, антифосфолипидный синдром, а также лицам, которые принимают противовирусные и иммуномодулирующие препараты, связанные с лекарственным взаимодействием.
3. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины
Нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ) — наиболее часто используемые антикоагулянты, которые вводятся парентерально [45]. Помимо антикоагулянтной активности они обладают противовоспалительными и противовирусными свойствами [46, 47]. Гепарин связывается со многими белками, которые опосредуют воспаление, включая интерлейкин-8, фактор роста тромбоцитов 4, фактор 1а стромального происхождения, эластазу нейтрофилов, P- и L-селектин, CD11b/CD18, эозинофильный катионный белок, и модулирует их активность [48, 49]. Противовоспалительные эффекты гепарина и входящих в его состав фрагментов гликозаминогликанов гепарансульфата состоят из двух основных механизмов:
1) так называемое тушение воспаления путем взаимодействия с провоспалительными белками;
2) предотвращение адгезии и притока воспалительных клеток в поврежденную область.
Многочисленные исследования показали, что гепарин может ослабить воспаление за счет взаимодействия с его ключевыми медиаторами. Провоспалительный транскрипционный ядерный фактор В (NF-κB), который участвует в патогенезе вируса SARS-CoV, лежащего в основе тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), эпидемии 2003 года, приводит к образованию воспалительных цитокинов и других белков иммунного ответа, включая фактор некроза опухоли, IL-1, IL-6 и IL-8. Было обнаружено, что гепарин непосредственно ослабляет передачу сигналов от NF-κB в LPS-стимулированные эндотелиальные клетки человека и моноциты [51]. Этот феномен наблюдается при COVID-19, когда гепарин напрямую взаимодействует с эндотелиальными клетками сосудов, что приводит к прямому ингибированию активации нейтрофилов [51].
/11_u.jpg)
Резюмируя потенциальные терапевтические эффекты гепарина при COVID-19, можно сделать следующие выводы (рис. 4):
1) классическая функция гепарина как антикоагулянта при COVID-19 состоит в его взаимодействии с антитромбином III (AT III), что может быть чрезвычайно полезным, учитывая высокую распространенность коагулопатии и клинически значимого тромбоза при данном заболевании;
2) считается, что проникновение вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальные и эпителиальные клетки зависит от его взаимодействия с гепарансульфатом клеточной поверхности. Таким образом, гепарин или его синтетические гепариноподобные препараты могут ингибировать это взаимодействие и блокировать проникновение вируса. Гепарин может связываться со spike-белком вируса SARS-CoV-2 и функционировать как конкурентный ингибитор для входа вирусов, тем самым снижая инфекционность процесса;
3) гепарин обладает противовоспалительным действием, которое может принести пользу при лечении COVID-19.
Одной из потенциальных проблем при применении нефракционированного гепарина является использование для мониторинга гепаринотерапии такого лабораторного теста, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У пациентов с COVID-19 наблюдается неоднородность ответа при определении АЧТВ. Это может быть обусловлено высоким уровнем фактора VIII, фибриногена или присутствием волчаночного антикоагулянта. При введении низкомолекулярного гепарина необходимо измерение уровня анти-Xa фактора для того, чтобы убедиться в том, достигнут ли терапевтический уровень гепарина.
Продолжаются испытания ингаляционного гепарина для лечения COVID-19. Эти исследования направлены на изучение влияние гепарина, способного нарушить взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2.
3. Потенциальные побочные эффекты при терапии гепарином
Использование гепарина в качестве терапевтического антикоагулянта связано с 10–15% риском значительного кровотечения [52]. Факторы, которые могут увеличить риск кровотечения, — это пожилой возраст, недавно полученная травма или проведенная операция, длительное пребывание пациента в стационаре, снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Многие из этих факторов риска наблюдаются у пациентов с COVID-19. Еще одним фактором риска при гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), встречающаяся у 0,2–3 % пациентов. Этот нежелательный эффект вызван появлением антител, специфичных к белку тромбоцитарного фактора 4, что приводит к опасной для жизни тромбоцитопении и развитию парадоксального тромбоза.
Антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19
У всех пациентов, госпитализированных с подозрением и подтверждением COVID-19, рекомендуется использовать препараты гепарина (предпочтительно низкомолекулярные гепарины) (табл. 1) [53].
Схема антикоагулянтной терапии при COVID-19 на основании данных измерения уровня D-димера, которая используется в университетской клинике Московского государственного университета (табл. 2):
/12_u.jpg)
1) антикоагулянты назначаются всем госпитализированным пациентам (при отсутствии противопоказаний);
2) при клинических либо инструментальных признаках тромбоза, а также при инициации пульс-терапии следует использовать лечебные дозы НМГ: эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в день или надропарин 0,4 мл (при массе < 50 кг), 0,6 мл (при массе 50–70 кг) или 0,8 мл (при массе > 80 кг) 2 раза в день;
3) при выраженном снижении функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) следует использовать индивидуальный режим дозирования или нефракционированный гепарин;
4) стартовая терапия лечебными дозами используется в случаях, когда до госпитализации пациенты получали антикоагулянты в связи с фибрилляцией предсердий, после острого эпизода венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), после имплантации механических протезов клапанов сердца.
Менеджмент коагулопатии у пациентов с COVID-19
Выбор антикоагулянтов или антиагрегантов для пациентов с COVID-19:
1) каждый раз, когда используется антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия, необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия с другими сопутствующими лекарственными средствами;
2) нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины могут быть предпочтительными у госпитализированных тяжелобольных пациентов из-за их более коротких периодов полувыведения, способности вводиться внутривенно или подкожно и меньшего количества лекарственных взаимодействий по сравнению с пероральными антикоагулянтами;
3) для амбулаторных пациентов, получающих варфарин, которые не могут измерить МНО во время изоляции, рекомендуется применение ПОАК. Больные с механическими сердечными клапанами, фибрилляцией предсердий, антифосфолипидным синдромом или пациентки, которые кормят грудью, должны продолжать лечение варфарином.
Рекомендации по антикоагулянтной или антиагрегантной терапии:
1) пациенты с COVID-19, которые принимают антикоагулянтную или антиагрегантную терапию для лечения основных заболеваний, должны продолжать лечение, если не развивается значительное кровотечение и нет других противопоказаний. У пациентов с COVID-19, которые находятся на амбулаторном лечении, не следует начинать антикоагулянтную или антиагрегантную терапию для профилактики венозного тромбоэмболизма или в терапевтических целях. Для взрослых, поступивших в больницу с COVID-19, профилактика ВТЭ, если она не противопоказана (например, если пациент имеет активное кровотечение или тяжелую тромбоцитопению), должна назначаться с использованием рекомендаций для пациентов, поступивших в больницу по другим показаниям. Хотя данные, подтверждающие эту рекомендацию, ограниченны, ретроспективное исследование показало снижение смертности у пациентов, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию;
2) учитывая недостаточность данных относительно COVID-19 у детей, рекомендации по профилактике ВТЭ для госпитализированных детей не должны изменяться;
3) антикоагулянтная или антиагрегантная терапия не должна использоваться для предотвращения артериального тромбоза, выходящего за рамки стандарта лечения лиц без COVID-19;
4) пациентам с COVID-19, у которых имеются тромбоэмболические осложнения или существует их высокая вероятность (визуализация в данный момент невозможна), следует назначать терапевтические дозы антикоагулянтной терапии в соответствии со стандартом лечения для пациентов без COVID-19;
5) в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы выступать как за, так и против использования терапевтических доз антитромботических или тромболитических средств при COVID-19 у пациентов, поступающих в больницу. Нет убедительных доказательств того, что какое-либо конкретное антитромботическое лечение будет влиять на результаты у пациентов с COVID-19 или без него;
6) пациенты с COVID-19, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация, постоянная заместительная почечная терапия, у которых имеется тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, должны проходить лечение в соответствии со стандартными протоколами для пациентов без COVID-19.
Заключение
Несмотря на усилия международных медицинских и научных сообществ, а также снижение количества госпитализаций, заболевание COVID-19 по-прежнему представляет собой беспрецедентную проблему. Прогноз для госпитализированных пациентов с COVID-19, особенно при критической форме, продолжает оставаться неблагоприятным. Хотя это заболевание считается многофакторным, тем не менее тромботические осложнения играют важную роль в дальнейшем прогнозе у этой категории пациентов. Разработка безопасной и эффективной тромбопрофилактики и стратегия лечения тромботических заболеваний зависят от глубокого и всестороннего понимания со стороны врачей-клиницистов патофизиологических основ таких осложнений. Поэтому выбор оптимального препарата, его дозы и продолжительности терапии для профилактики и лечения тромботических осложнений при COVID-19 на сегодняшний день является важной задачей.
Список літератури
Список литературы находится в редакции