Газета «Новости медицины и фармации» №6 (724), 2020

Появление нового коронавируса, известного как SARS-CoV-2, создало беспрецедентную проблему для мирового медицинского сообщества. Высокая инфекционность, способность передаваться даже во время бессимтомной фазы и относительно низкая вирулентность привели к быстрому распространению вируса во всех географических регионах мира, что вызвало пандемию. Первый случай этого заболевания, известный как коронавирусная болезнь 2019 года, или COVID-19, был зафиксирован 8 декабря 2019 г. в провинции Хубэй в Китае [1]. С тех пор в течение короткого времени, всего лишь за 5 месяцев, инфекция распространилась по всему миру. К середине мая 2020 г. уже зафиксировано 4,5 миллиона подтвержденных случаев заражения и более 300 тысяч летальных исходов.

Распространение коронавирусной инфекции представляет особую опасность в отношении лиц, имеющих сопутствующие заболевания, особенно в случаях тяжелого течения, когда отмечается высокий риск неблагоприятных исходов. Политропность вируса SARS-CoV-2 определяет полиморфность клинических проявлений инфекции. Рецепторы ангиотензинпре-вращающего фермента-2 (АПФ-2), к которым прикрепляется вирус, представлены на клетках дыхательного тракта, сердца, почек, центральной нервной системы, пищевода, мочевого пузыря. Поэтому поражаться могут любые органы и системы человека. В группе риска находятся категории пациентов, имеющие следующие заболевания:

— сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, аритмия и др.);

— сахарный диабет (повышенный уровень глюкозы в крови);

— гипертония (повышенное давление);

— хронические респираторные заболевания (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких);

— рак;

— цереброваскулярные заболевания;

— иммунодефицит;

— аутоиммунные и ревматические заболевания;

— цереброваскулярные заболевания;

— болезнь почек;

— болезнь печени;

— метаболический синдром;

— ожирение;

— тромбофилия, антифосфолипидный синдром.

I. Поражение сердечно-сосудистой системы и COVID-19

Если сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) у пациента является основным среди других сопутствующих заболеваний, то при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 оно представляет самый высокий уровень смертности.

Общими механизмами, ответственными за сердечно-сосудистые осложнения при COVID-19, являются следующие [2, 3].

1. Прямое повреждение миокарда

Вирус SARS-Co-V2 попадает в организм человека и связывается с АПФ-2 на мембране клеток, который высоко экспрессируется в сердце и легких. АПФ-2 играет важную роль в нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Связывание SARS-CoV-2 с АПФ-2 приводит к изменению сигнальных путей АПФ-2, что способствует повреждению миокарда.

2. Системное воспаление

Характеризуется острым системным воспалительным ответом и цитокиновым штормом. Это может вызвать повреждение некоторых органов и полиорганную недосточность. В некоторых исследованиях были показаны высокие уровни провоспалительных цитокинов у пациентов с тяжелой/критической COVID-19 [4, 5].

3. Сдвиг в соотношении метаболического спроса/предложения кислорода миокарду

Увеличение кардиометаболического спроса, связанного с системной инфекцией в сочетании с гипоксией, вызванной острым респираторным заболеванием, может нарушить соотношение спроса и предложения кислорода при остром повреждении миокарда.

4. Разрыв бляшки и коронарный тромбоз

Системное воспаление увеличивает напряжение сдвига из-за повышения коронарного потока крови при разрыве бляшки, что приводит к острому повреждению миокарда. Протромботическое состояние, созданное системным воспалением, еще больше увеличивает риск (например, тромбоз
стента).

5. Побочные эффекты различных методов лечения

Некоторые противовирусные препараты, кортикостероиды и другие лекарственные средства, применяемые для лечения COVID-19, могут оказывать вредное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

6. Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс может возникнуть при любом критическом состоянии, особенно у пациентов с заболеванием сердца. Из-за воздействия SARS-CoV-2 на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему (РААС) может развиться гипокалиемия [6].

7. Микроваскулярное повреждение

Вследствие прямого повреждающего действия SARS-CoV-2 на эндотелий сосудов возможно микроваскулярное повреждение, повышенная сосудистая проницаемость.

Сердечно-сосудистые осложнения при COVID-19 представлены в табл. 1.

Контроль уровня биомаркеров

Для стратификации риска и определения тактики ведения пациентов могут быть использованы маркеры тяжести COVID-19, такие как тропонин, миоглобин, D-димер, высокочувствительный С-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген, глюкоза [10] (рис. 1).

Рекомендации по определению тропонина

Для выявления пациентов групп риска необходимо проводить регулярный контроль уровня тропонина:

— ежедневно в отделении реанимации и интенсивной терапии;

— через день у стационарных пациентов.

Изолированного повышения тропонина недостаточно для диагностики инфаркта миокарда. Частота острого инфаркта миокарда при COVID-19 низкая.

Таким образом, сочетание COVID-19 с сердечно-сосудистыми заболеваниями создает дополнительные сложности в диагностике, определении приоритетной тактики, изменении порядков маршрутизации пациентов с неотложными состояниями, выборе терапии.

II. Сахарный диабет и COVID-19

Сахарный диабет (СД) является фактором риска смертности от инфекции COVID-19. В многочисленных исследованиях было показано, что смертность среди лиц с диабетом примерно в три раза выше по сравнению с общей смертностью от COVID-19 [11–18].

Потенциальные механизмы, которые могут увеличить восприимчивость к COVID-19 у пациентов с СД, включают: высокую аффинность клеточного связывания и эффективное проникновение вируса, снижение вирусного клиренса, снижение функции Т-клеток, повышенную восприимчивость к гипервоспалению и цитокиновому шторму, наличие сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 2).

Повышенная экспрессия АПФ-2 в альвеолярных клетках, миокарде, почках и поджелудочной железе приводит к усилению связывания SARS-CoV-2 с клеткой [19]. В рандомизированном исследовании Rao et al. [20] изучались заболевания, которые могли быть связаны с экспрессией АПФ-2 в легких. Интересным оказалось то, что СД имеет причинную связь с этим процессом. Циркулирующие уровни фурина, клеточной протеазы, участвующей в обеспечении проникновения вируса в клетку путем расщепления домена S1 и S2 белка S, повышены у пациентов с СД [21]. Эти исследования подтверждают гипотезу о том, что пациенты с СД более восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2. Недавнее исследование показало, что клиренс SARS-CoV-2 у пациентов с СД был отсрочен [22].

Введение инсулина приводит к снижению экспрессии АПФ-2 [23], в то время как гипогликемические агенты, такие как глюкагоноподобный пептид 1, агонисты (лираглутид), тиазолидиндионы, гипотензивные средства (ингибиторы АПФ) и статины, активируют АПФ-2.

У пациентов с СД нарушен иммунный ответ на инфекцию как в отношении профиля цитокинов, так и в изменении иммунного ответа, включая активацию Т-клеток и макрофагов. При диабетической патологии SARS-CoV-2 представляет серьезную угрозу из-за затяжного течения пневмонии, высокой вероятности дыхательной недостаточности. При этом пациентам важно контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать гликемеческий индекс. Необходимо отметить, что наибольшее количество смертей от COVID-19 в Украине зафиксировано у тех, кто имел сахарный диабет.

III. Артериальная гипертензия и COVID-19

Одной из часто сопутствующих патологий, которая приводит к летальному исходу у больных COVID-19, является гипертония, которая считается одной из основных причин смертности в мире.

Ренин-ангиотезин-альдостероновая система может быть связана с патогенезом вируса SARS-CoV-2. РААС представляет собой элегантный каскад вазоактивных пептидов, играющих ключевую роль в физиологии человека. Ренин, или ангиотензиногеназа, — это протеолитический фермент, секретируемый в юкстагломерулярном аппарате почек из предшественника-проренина. При нарушении артериального давления происходит снижение почечного кровотока, что способствует выделению ренина, который воздействует на ангиотензиноген. Ренин запускает преобразование ангиотензиногена в неактивный ангиотензин I (АТ I). Далее ангиотензинпревращающий фермент (АПФ-1) преобразовывает АТ I в активный сосудосуживающий ангиотензин II (АТ II), который оказывает свое воздействие через связь с двумя подтипами рецепторов — АТ1 и АТ2 [24]. При связывании ангиотензина II c рецепторами АТ1 происходит высвобождение альдостерона из надпочечников, секреция вазопрессина из гипоталамуса и вазоконстрикция. Вазопрессин и альдо-стерон приводят к увеличению реабсорбции натрия и свободной воды в почках, что повышает артериальное давление. Ангиотензин II метаболизируется в Ang-(1–7) с помощью ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2). Для проникновения в клетку-хозяина вирус SARS-CoV-2 должен связаться с рецептором АПФ-2, так же как и антигиотензин II, что приводит к конкурентному ингибированию рецептора АПФ-2. Кроме того, связывание ангиотензина II c рецепторами АТ1 приводит к интернализации, подавлению и расщеплению АПФ-2. Все эти метаболические пути могут помешать SARS-CoV-2 проникнуть в клетку [25] (рис. 3).

Артериальная гипертензия может способствовать развитию сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, инсульта и усугубить течение пневмонии в виде осложнений при инфицировании SARS-CoV-2.

В связи с тем, что АПФ-2 является функциональным рецептором для SARS-CoV-2, было высказано предположение, что это может объяснять высокий риск летального исхода при COVID-19 у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты из группы ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину. Эти опасения носили гипотетический характер и не получили практического подтверждения. Более того, имеются косвенные данные о возможном протективном действии этих препаратов при инфекции COVID-19. Экспертами Европейского общества кардиологов опубликовано заявление о том, что данных о неблагоприятных эффектах этих препаратов на течение COVID-19 нет и что их прием настоятельно рекомендуется продолжать [26].

IV. Онкологические заболевания и COVID-19

Больные раком более восприимчивы к COVID-19 из-за системного иммуносупрессивного состояния, которое вызвано химиотерапией, таргетной и иммунотерапией, используемой для лечения злокачественного заболевания [27, 28]. Потенциальными факторами риска являются лица старшего возраста и имеющие сопутствующие заболевания. Это позволит определить пациентов с плохим прогнозом на ранней стадии. Кроме того, необходимо учитывать неблагоприятные исходы COVID-19 при лечении онкологических пациентов после хирургии, системной химио- или лучевой терапии. В табл. 2 представлены рекомендации по принятию решения о лечении рака при заболевании COVID-19 [29].

Окончательное принятие решения должно быть основано на экспертном онкологическом заключении с учетом состояния отдельных пациентов и локальной системы здравоохранения.

V. Хронические респираторные заболевания и COVID-19

Поскольку вирус SARS-CoV-2 поражает легкие, пациенты с хроническими заболеваниями легких, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и легочный фиброз, более восприимчивы к инфекции COVID-19.

Можно выделить три стадии заболевания COVID-19, которые соответствуют различным клиническим стадиям:

1) бессимптомное состояние (первые 1–2 дня инфекции);

2) вирус распространяется и мигрирует вниз по дыхательным путям, актвируется врожденный иммунный ответ (следующие несколько дней);

3) гипоксия, инфильтраты «матового стекла» и прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

К сожалению, у 20 % пациентов, инфицированных вирусом SARS-Co-V2, заболевание будет прогрессировать до 3-й стадии. Показатели смертности при этом составляют около 2 %, что заметно изменяется с возрастом. Вирус преимущественно инфицирует альвеолярные клетки типа II по сравнению с клетками типа I [30, 31]. Это происходит в периферических и субплевральных отделах легких [32, 33]. Размножение SARS-CoV-2 происходит в клетках типа II с продуцированием большого количества вирусных частиц, в результате чего клетки подвергаются апоптозу и погибают [34]. Конечным результатом является самореплицирующийся вирусный токсин в виде высвобожденных вирусных частиц, которые заражают соседние клетки типа II. Легкие теряют большое количество клеток типа II, и запускается вторичный путь эпителиальной регенерации. Патологическим результатом COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение через богатые фибрином гиалиновые мембраны и некоторых многоядерных гигантских клеток [35]. Ненормальное заживление раны может привести к серьезным рубцам и фиброзу. Для восстановления потребуется врожденный и приобретенный иммунный ответ и регенерация эпителия. Лица старшего возраста особенно подвержены риску из-за ослабленного иммунного ответа и снижения способности восстановливать поврежденный эпителий. Они также имеют сниженный мукоцилиарный клиренс, что может позволить вирусу быстрее распространяться в газообменных отделах легкого [36].

Фенотипы пневмонии при COVID-19

На основании наблюдений за больными COVID-19, находящимися в отделении интенсивной терапии, обнаружены некоторые различия в проявлении заболевания, которые зависят от взаимодействия трех факторов [37]:

1) тяжесть инфекции, ответ организма, физиологический резерв и коморбидность;

2) ответная дыхательная реакция на гипоксемию;

3) время, прошедшее между началом заболевания и наблюдением в стационаре.

Взаимодействие этих факторов приводит к развитию спектра заболеваний, связанных по времени двух фенотипов: тип L и тип Н.

1. COVID-19 и пневмония, тип L:

— низкая эластичность, количество газа в легких практически нормальное;

— низкое соотношение вентиляции и перфузии;

— низкий вес легких;

— низкая рекрутируемость легких.

Можно избежать искусственной вентиляции легких с соотвествующей терапией кислородом. Пациент может реагировать на легочные вазодилататоры (например, оксид азота).

2. COVID-19 и пневмония, тип Н:

— высокая эластичность;

— высокий шунт справа налево;

— большой вес легких;

— высокая рекрутируемость легких.

Типичен для поздней стадии болезни и классического ОРДС, включая пациентов с длительной неинвазивной вентиляцией (повреждение легких от баротравмы) и сопутствующими заболеваниями. Применяется обычная терапия при ОРДС, включая открытый доступ к легким.

Для идентификации пациентов с пневмонией типов L и H применяют компьютерную томографию. Понимание патофизиологии данного процесса имеет решающее значение для надлежащего лечения.

VI. COVID-19 и печень

Впервые сообщение о нарушении функционирования ферментов печени у пациентов с COVID-19 отмечено в работе Chen et al. [38]. Из 99 зарегистрированных случаев с COVID-19 43 % пациентов имели повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и лактатдегидрогеназы. У большинства из них было небольшое повышение аминотрансфераз, и только в одном случае были зарегистрированы высокие уровни: АЛТ — 7590 Ед/л и АСТ — 1445 Ед/л. Не было отмечено ни одного случая с внутрипеченочным холестазом или печеночной недосточностью. В последнее время появляется все больше данных о связи нарушения биохимии печени с тяжестью COVID-19. Отмечено, что уровни трансаминаз и билирубина в тяжелой и критической стадии были значительно выше, чем в легкой и тяжелой стадии заболевания [39–41].

Пока не ясно, может ли повреждение печени напрямую быть вызвано самим коронавирусом. В физиологических условиях печень является важным органом, который встречает и фильтрует большое количество инородного материала, а затем поддерживает иммунную толерантность через ось «кишечник — печень». Однако иммунная толерантность нарушается при психологическом стрессовом состоянии у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Гиперактивированные иммунные ответы и системное воспаление при цитокиновом шторме поражают многие органы, включая кишечник и печень. У пациентов с тяжелой формой значительно повышены уровни Th17 и CD8 T-клеток, интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа, гранулоцит-стимулирующий фактор, интерферон-индуцируемый протеин-10, моноцитарный хемотаксический протеин-1, макрофагальный воспалительный протеин-1-альфа [42, 43]. Стресс-индуцированное повреждение печени может быть связано с гипоксией-реоксигенацией, чрезмерной активацией клеток Купфера и окислительным стрессом, кишечной эндотоксемией, активацией симпатической нервной и адренокортикальной систем у пациентов с COVID-19. Сепсис не является редкостью при тяжелой и критической форме COVID-19, особенно у пациентов с дисбалансом микрофлоры кишечника и циррозом печени [44]. Патофизиология, связанная с сепсисом при повреждении печени, включает гипоксическое повреждение печени из-за ишемии и шока, холестаза из-за изменения обмена желчи, гепатоцеллюлярной травмы из-за лекарственной токсичности или воспаления [45]. Ишемическое/гипоксическое повреждение печени связано с метаболическим ацидозом, перегрузкой кальцием и изменением проницаемости мембран митохондрий, что проявляется повышением аминотрансфераз в сыворотке [46]. Умеренный микрососудистый стеатоз указывает на возможные иные причины повреждения печени.

В клинической практике большое количество пациентов используют жаропонижающие препараты, содержащие парацетамол, который приводит к повреждению печени. Кроме того, пациенты с COVID-19 применяют одновременно несколько противовирусных препаратов, например осельтамивир, арбидол и лопинавир/ритонавир [47, 48]. Таким образом, если повышение ферментов возникло после использования лекарственного препарата, это должно быть подтверждено или исключено, учитывая при этом большое распространение хронических заболеваний печени, неалкогольное ожирение печени и др., которые также могут быть одной из альтернативных причин повреждения печени у пациентов с COVID-19. Поэтому в данном контексте вирус SARS-CoV-2 может рассматриваться как так называемый «второй удар».

VII. COVID-19 и почки

Хотя диффузное альвеолярное повреждение и острая дыхательная недостаточность являются основными особенностями COVID-19, тем не менее другие органы также подвергаются воздействию вируса SARS-CoV-2. После инфицирования легких вирус может попасть в кровь и накапливаться в почках, что приведет к повреждению резидентных клеток почки. В большом проспективном когортном исследовании впервые была показана связь между поражением почек и плохим исходом у пациентов с COVID-19 [49]. Более 40 % пациентов имели нарушения функции почек, а у 13 % отмечены повышенные уровни креатинина и азота мочевины крови. Эти показатели могут быть связаны с плохим прогнозом при COVID-19. Пациенты с повышенным уровнем креатинина в сыворотке более склонны к развитию острого повреждения почек (ОПП).

Поражение почек у пациентов с COVID-19 имеет многофакторный характер. Известно, что SARS-CoV-2 использует АПФ-2 в качестве рецептора для проникновения в клетку. Последние данные РНК-секвенирования показали, что экспрессия АПФ-2 в почках была почти в 100 раз выше, чем в легких [50]. Следовательно, во-первых, заболевание почек может быть вызвано попаданием коронавируса в почки через АПФ-2 (зависимый путь) и оказывать прямое цитопатическое действие на ткани почек. Во-вторых, влияние вирус-индуцированного специфического иммунологического эффекта (специфические Т-клетки или антитело) может привести к повреждению почек. В третьих, вирус-индуцированные цитокины или посредники могут косвенно оказывать влияние на почечную ткань при гипоксии, шоке и рабдомиолизе. Врачи-клиницисты должны обладать информацией о заболевании почек у госпитализированных пациентов с COVID-19, так как ранняя диагностика и эффективное вмешательство могут помочь снизить смертность пациентов с COVID-19.

Пациенты на гемодиализе

Хотя имеющиеся эпидемиологические данные подтвердили, что ОПП является одним из основных факторов риска COVID-19, необходимо также оценить влияние таких почечных состояний, как терминальная стадия почечной недостаточности и трансплантация почки. Анализ образцов периферической крови пациентов с SARS-CoV-2, находящихся на гемодиализе, показал уменьшение количества Т- и NK-клеток, а также снижение уровней воспалительных цитокинов [51]. Это исследование показывает, что пациенты с COVID-19 на гемодиализе могут иметь легкую форму заболевания, которая не перейдет в пневмонию из-за снижения функции иммунной системы. Тем не менее предполагается, что для этих пациентов необходимо применение дополнительных профилактических мер [52].

VIII. Нарушение системы гемостаза и COVID-19

Инфекция, вызванная вирусными, бактериальными или грибковыми патогенами, вызывает комплексное системное воспаление. При заболевании COVID-19 происходит повреждение сосудистого эндотелия, активация тромбоцитов и лейкоцитов, что, в свою очередь, ведет к нарушению регуляции образования тромбина как системно, так и локально (например, в легких у больных тяжелой пневмонией). Это приводит к отложению фибрина с последующим повреждением тканей и развитием микроангиопатической патологии.

Активация системы защиты запускает активацию коагуляции, генерацию тромбина и перепроизводство провоспалительных цитокинов [53–55]. Хотя основная функция тромбина заключается в образовании сгустка путем активации тромбоцитов и превращения фибриногена в фибрин, тем не менее тромбин оказывает множественные эффекты на клетки, которые в дальнейшем могут усилить воспаление через протеиназа-активированные рецепторы (PAR), главным образом PAR-1 [56]. Генерация тромбина контролируется отрицательной обратной связью и физиологическими антикоагулянтами, такими как антитромбин III, ингибитор пути тканевого фактора и протеина С. При воспалении все эти три контрольных механизма могут быть повреждены. Результатом этого является снижение концентрации антикоагулянтов из-за сокращения их продуцирования и увеличения потребления. Такой дефект прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса приводит к развитию микротромбоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и полиорганной недостаточности как свидельству тяжелой формы COVID-19 с повышением концентрации D-димера [57]. Наличие повышенного уровня D-димера у пациентов с COVID-19 свидетельствует о присутствии венозного тромбоэмболизма, нарушении вентиляции-перфузии, распространении легочной эмболии и является одним из предикторов смертности [58]. Известно, что пациенты с сопутствующими заболеваниями и лица старшего возраста имеют повышенные уровни D-димера, поэтому риск смертности у них значительно выше. Так, у умерших пациентов содержание D-димера составляло в среднем 2,12 мкг/мл
(0,77–5,27 мкг/мл), в то время как у выживших средний показатель составлял 0,61 мкг/мл (0,35–1,29 мкг/мл). Кроме того, у пациентов определяли количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ). Было отмечено, что ПВ у пациентов с летальным исходом было незначительно увеличено и составляло в среднем 15,5 с (14,4–16,3 с) против 13,6 с (13,0–14,3 с) у выживших при норме 11,5–14,5 с. Известно, что тромбоцитопения является плохим прогностическим признаком и приводит к более высокому проценту смертности [59].

Очень важно проводить постоянный мониторинг показателей системы гемостаза, а именно определение уровней D-димера, ПВ, количества тромбоцитов и фибриногена, в отделениях реанимации и интенсивной терапии для выявления ухудшения состояния пациентов (табл. 3).

Исходя из опубликованных данных о септической коагулопатии, проведение мониторинга значений D-димера, ПВ, количества тромбоцитов и содержания фибриногена очень важно для определения показаний к назначению лечения и госпитализации у пациентов с COVID-19 [60, 61]. При ухудшении этих параметров должна проводиться более агрессивная реанимационная помощь.

Международное общество по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)) рекомендует определять уровень D-димера, ПВ и количество тромбоцитов у всех пациентов с инфекцией COVID-19. Снижение количества тромбоцитов обусловлено образованием тромбоцитарных сгустков (тромбов), которое, в свою очередь, приводит к нарушению микроциркуляции в тканях (происходит повышенное потребление тромбоцитов для образования первичного тромбоцитарного тромба). Увеличение уровня D-димера в плазме (продукт распада фибрина) указывает на фибринолитический процесс и является ключевым показателем тромботического состояния. ПВ (отражает время свертывания крови) при ДВС-синдроме увеличено. Снижение количества тромбоцитов и значительное повышение содержания D-димера является прогностически неблагоприятным фактором.

Заключение

Инфекционный процесс может спровоцировать развитие и обострение болезни. Сопутствующие и хронические заболевания, такие как ССЗ, гипертония, диабет, ХОБЛ, заболевания почек, печени и др., являются факторами риска и предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Тщательная оценка и знание этих факторов могут установить риск стратификации и позволят более целенаправленно и конкретно осуществлять подходы к лечению данной категории пациентов.