Газета «Новости медицины и фармации» №6 (724), 2020

Аллергические заболевания респираторного тракта являются одной из наиболее острых проблем в повсе–дневной медицинской практике. Это обусловлено их широкой распространенностью, ранней манифестацией, большим числом осложнений, резистентностью к базисной терапии, а также существенными экономическими затратами на лечение [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 1 млрд людей, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями органов дыхания, в том числе 300 млн больных бронхиальной астмой (БА) и 400 млн — аллергическим ринитом (АР) [2]. При этом каждые 10 лет отмечается рост заболеваемости данной патологией в 2–3 раза, особенно эта тенденция выражена в детском возрасте [3].

Несмотря на значительные успехи в лечении бронхиальной астмы, достигнутые благодаря использованию ингаляционных глюкокортикостероидов и их комбинаций с длительно действующими β₂-агонистами, эпидемиологические и клинические исследования показывают, что у 38–74 % больных не удается достичь контроля болезни даже на фоне постоянной поддерживающей терапии [4, 5]. У 5–10 % пациентов отмечается резистентность к терапии, несмотря на применение сверхвысоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов [6]. Все это обусловливает поиск новых стратегий лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита, среди которых важное место занимают антилейкотриеновые препараты, воздействующие на патогенез аллергических заболеваний. Из них наиболее часто назначаемым антилейкотриеновым препаратом в США и странах Европы является монтелукаст [7].

Роль лейкотриенов в патогенезе респираторных аллергических заболеваний

Доказано, что аллергическая реакция — это вторичная иммунная реакция, развивающаяся после попадания в организм антигена. На иммунологической стадии он соединяется с антителом или с сенсибилизированными лимфоцитами. На патохимической — вследствие этого взаимодействия из клеток выделяются медиаторы (гистамин, брадикинин, простагландины, лейко–триены). На патофизиологической стадии медиаторы повреждают органы и ткани, что ведет к нарушению их функций [1].

Лейкотриены являются одними из основных медиаторов, участвующих в формировании хронического воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Их источником становится арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А₂ в результате воздействия на мембрану клеток различных повреждающих агентов. Образование лейкотриенов происходит в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути с участием клеток воспаления — полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов [10]. В результате этого образуются цистеиниловые лейкотриены — LTC₄, LTD₄ и LTE₄, имеющие в своем составе цистеин и являющиеся ключевыми медиаторами в патогенезе БА и АР, как в ранней, так и в поздней фазе аллергического ответа [10].

Цистеиниловые лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) участвуют в развитии бронхиальной обструкции, гиперреактивности и образовании воспалительного экссудата в дыхательных путях при БА посредством четырех основных механизмов [8, 9]:

— привлечение эозинофилов в дыхательные пути, сопровождающееся повреждением эпителия и повышением бронхиальной реактивности;

— повышение проницаемости микрососудов, приводящее к экссудации плазмы в бронхиальную стенку и просвет бронхов с формированием отека;

— увеличение секреции слизи, которая вместе с белками плазмы и распадающимися клетками образует слизистые пробки;

— выраженный бронхоспазм, обусловленный констрикторным действием лейкотриенов на гладкомышечные клетки дыхательных путей. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут способствовать гипертрофии и ремоделированию гладкой мускулатуры бронхов.

При аллергическом рините цистеиниловые лейкотриены приводят к дилатации кровеносных сосудов и скоплению слизи в полости носа с последующей гиперплазией слизистой оболочки, причем в значительно большей степени, чем при действии гистамина [24].

Реализация эффектов лейкотриенов происходит за счет их связывания с рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток. Основными рецепторами к цистеиниловым лейкотриенам являются рецепторы 1-го подтипа — CysLT₁, обнаруженные в перибронхиальных гладкомышечных клетках и ключевых клетках воспаления: эозинофилах, моноцитах и макрофагах, B-клетках, а также клетках-предшественниках CD34⁺ (плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки) [2].

Антилейкотриеновые препараты — обоснованная патогенетическая терапия аллергических заболеваний

Концепция минимального персистирующего воспаления (Minimal Persistent Inflammation) — ключевое понятие в аллергологической практике. Согласно этой концепции, аллергический воспалительный процесс у пациентов с БА и АР даже в период клинической ремиссии характеризуется наличием хронического воспалительного процесса, поддерживаемого лейкотриенами [11, 12]. В то же время, с позиций клинической фармакологии, подавление синтеза лейкотриенов и блокаду их физиологического действия невозможно осуществить с помощью глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов [17]. Это послужило поводом к разработке нового класса лекарственных средств — антилейкотриеновых препаратов, осуществляющих воздействие на различные звенья каскада арахидоновой кислоты и тем самым контролирующих процесс синтеза и выделения медиаторов воспаления — лейкотриенов [13].

В настоящее время к антилейкотриеновым препаратам относятся ингибиторы 5-липоксигеназы, напрямую блокирующие активность фермента и синтез лейкотриенов (зилеутон), и антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов, селективно блокирующие связывание лейкотриенов с соответствующими рецепторами (монтелукаст, зафирлукаст). Наиболее часто назначаемыми антилейкотриеновыми препаратами являются антагонисты цистеиниловых рецепторов [7]. Они уменьшают симптомы бронхиальной астмы и аллергического ринита, обеспечивают бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращают ремоделирование дыхательных путей [15, 16].

Согласно международным согласительным документам — Международному консенсусу по астме у детей (ICON), Международному консенсусу GINA (Global Initiative for Asthma), регламентирующим тактику ведения пациентов с БА, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, наряду с глюкокортикостероидами, пролонгированными β₂-агонистами в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), кромонами (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), пролонгированными теофиллинами и антителами к IgE, относятся к средствам базисной терапии. Их следует использовать в виде монотерапии у больных с легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, что позволяет уменьшить дозу последних и достичь полного контроля астмы [2]. Кроме того, применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов показано при аспириновой астме, астме физического напряжения и для купирования дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов и постоянных аллергических ринитов [2].

Монтелукаст — эффективное и безопасное лечение бронхиальной астмы и аллергического ринита

Наиболее востребованным антилейкотриеновым препаратом в США и странах Европы является монтелукаст [7]. Среди всех антилейкотриеновых средств это наиболее изученный препарат, имеющий самую широкую доказательную базу как в детской, так и во взрослой популяции, в том числе обладающий наилучшим соотношением эффективность/безопасность. В последние годы говорят о бронходилатирующем действии монтелукаста, поскольку его применение способствует снижению частоты использования β₂-агонистов и улучшению легочной функции после приема симпатомиметика [26]. Кроме того, в отличие от других антагонистов CysLT₁-рецепторов данный препарат не проявляет лекарственного и пищевого взаимодействия, что значительно улучшает комплайенс пациентов [14].

Согласно современным руководствам, монтелукаст может применяться в качестве монотерапии при легкой персистирующей бронхиальной астме как один из альтернативных вариантов лечения. Сравнение эффективности монотерапии монтелукастом и ингаляционных глюкокортикостероидов было проведено в ряде исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MOSAIC с участием детей в возрасте 6–14 лет с легкой персистирующей БА (n = 994) сравнивалась эффективность монотерапии монтелукастом (5 мг перорально 1 раз в сутки) и флутиказона пропионатом (100 мкг 2 раза в сутки) на протяжении 12 месяцев [18]. Основной конечной точкой было число дней, свободных от лечения, — без потребности в препаратах для купирования симптомов и обращений за медицинской помощью. В группе монтелукаста за время терапии наблюдалось 84,0 % дней, свободных от лечения, а в группе флутиказона пропионата — 86,7 %. По другим оценивавшимся параметрам также была достигнута положительная динамика в обеих группах. Препараты хорошо переносились и не давали побочных эффектов, требующих их отмены. На основании этого авторы исследования MOSAIC сделали заключение о сопоставимом эффекте монтелукаста и флутиказона при монотерапии легкой персистирующей бронхиальной астмы у детей, в частности, по влиянию на потребность в препаратах для снятия приступов.

В сходном по дизайну исследовании у взрослых пациентов (n = 400) с легкой персистирующей БА были получены аналогичные результаты [19]. Различия в методологии состояли в том, что период исследования был разделен на двойную слепую (12 недель) и последующую открытую фазы (36 недель), а доза монтелукаста у взрослых составила 10 мг. Число дней, свободных от лечения, во время первой двойной слепой фазы в группе флутиказона составило 74,9 %, в группе монтелукаста — 73,1 %, во время открытой фазы — 77,3 и 71,1 % соответственно.

Монтелукаст может быть добавлен к терапии ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы в случае недостаточного контроля заболевания. Такая рекомендация основана на доказанном аддитивном эффекте монтелукаста у больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

В исследовании CАSIOPEA изучалось влияние монтелукаста на эффективность терапии БА в сочетании с ИГКС. В исследовании приняли участие более 700 пациентов с легкой персистирующей и среднетяжелой астмой, получающих постоянную терапию будесонидом. Было показано, что монтелукаст в комбинации с ИГКС обеспечивает более выраженный и быстрый противовоспалительный эффект, чем монотерапия ИГКС, улучшает контроль астмы при сочетании как с высокими, так и с низкими дозами будесонида. При этом данная комбинация обладает хорошей переносимостью [20].

Это согласуется с результатами, полученными в масштабном (n = 889) исследовании COMPACT, в котором проводилось сравнение эффективности добавления блокатора рецептора лейкотриенов монтелукаста 10 мг к ингаляционному будесониду (400 мкг 2 раза в день) по сравнению с удвоенной дозой будесонида (800 мкг 2 раза в день) у взрослых пациентов с БА. В ходе исследования было установлено, что средняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) за последние 10 недель лечебного периода увеличилась в равной степени в обеих группах (на 33,5 и 30,1 л/мин). При этом в первые 3 дня терапии прирост ПСВ происходил быстрее в группе комбинированной терапии (+20,1 л/мин), чем в группе с удвоенной дозой будесонида (+9,6 л/мин, p < 0,001).

После завершения исследования был проведен вторичный анализ, в котором изучалось наличие дополнительного положительного эффекта терапии монтелукастом и будесонидом по сравнению с терапией только монтелукастом в подгруппе пациентов с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, использующих лекарственные препараты (включая интраназальные кортикостероиды). Анализ в подгруппах в исследовании COMPACT показал, что у пациентов с БА и сопутствующим аллергическим ринитом добавление монтелукаста к будесониду позволяет в значительно большей степени улучшить функцию легких по сравнению с удвоенной дозой будесонида [21].

Таким образом, у больных с недостаточным конт-ролем бронхиальной астмы добавление монтелукаста к терапии ИГКС (будесонид 800 мкг) так же эффективно, как удвоение дозы будесонида. У пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита комбинация монтелукаста и будесонида оказалась более эффективной по сравнению с удвоенной дозой будесонида [22, 23].

Кроме того, монтелукаст обладает высоким профилем безопасности. В систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность и безопасность монтелукаста и плацебо у взрослых и подростков [27]. Пропорция пациентов с неблагоприятными событиями была одинакова среди больных, получавших монтелукаст и плацебо. Во всех клинических исследованиях, включенных в метаанализ, серьезных побочных эффектов при использовании монтелукаста не зарегистрировано. Авторы пришли к выводу, что частота нежелательных явлений, прекращения терапии из-за нежелательных явлений и ухудшения астмы схожа для монтелукаста и плацебо, что отражает благоприятный профиль его безопасности и переносимости.

Дезлоратадин — селективный блокатор Н₁-гистаминовых рецепторов второго поколения в комплексной терапии аллергических заболеваний

Доказано, что симптомы всех аллергических заболеваний опосредуются выделением различных медиаторов аллергии, в том числе гистамина, который через стимуляцию Н₁-рецепторов участвует практически во всех симптомах указанных заболеваний, вызывая отек, гиперемию, бронхоспазм, затруднение носового дыхания, усиление проницаемости сосудов и гиперсекрецию слизи [28]. Ввиду этого блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов по-прежнему остаются важнейшей группой противоаллергических лекарств.

Дезлоратадин — активный метаболит лоратадина, хорошо известного селективного блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов второго поколения. Он обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин и другие препараты этой группы в 2,5–4 раза. Кроме того, дезлоратидин не влияет на ЦНС, является неседативным, не вызывает психомоторных нарушений, не оказывает негативного воздействия на работу сердца даже при условии совместного применения с препаратами, блокирующими цитохром P450, а его активность не зависит от приема пищи [28].

Согласно международному согласительному документу «Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA)», применение дезлоратадина рекомендуется для лечения аллергического ринита как самостоятельного заболевания, а также в сочетании с легким течением бронхиальной астмы.

В исследовании E. Schenkel [33] c участием 311 больных сезонным аллергическим ринитом/астмой терапия дезлоратадином 1 раз в сутки приводила к значительному уменьшению симптомов ринита. В группе дезлоратадина суммарный индекс симптомов ринита за предыдущие 12 ч снижался по сравнению с исходным на 31 и 35 % на 12-й и 14-й неделе соответственно, а в группе плацебо — на 20 и 25 %. Причем значительное улучшение отмечалось уже в 1-й день применения дезлоратадина, что подтверждалось снижением суммарного индекса симптомов на 21 % по сравнению с исходным, и превосходило плацебо, для которого этот показатель составил всего 7 %.

В настоящее время исследователи рассматривают возможность повышения эффективности терапии аллергических заболеваний путем совместного применения монтелукаста и дезлоратадина, что позволяет воздействовать сразу на два ключевых медиатора аллергии — лейкотриены и гистамин. В исследовании
Р. Patel [29] и A.S. Nayak [30] сравнивали эффективность применения монотерапии монтелукастом и комбинации монтелукаста с дезлоратадином при сезонном аллергическом рините. Результаты исследований подтвердили превосходящую эффективность комбинированной терапии в уменьшении назальных симптомов при АР.

Монтел^® (монтелукаст) и Алердез^® (дезлоратадин): лечение аллергических заболеваний в Украине стало доступней

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины появились Монтел^® (монтелукаст) и Алердез^® (дезлоратадин) отечественного производства, представленные Борщаговским химико-фармацевтическим заводом (Украина). Согласно проведенным клиническим испытаниям, Монтел^® и Алердез^® имеют доказанную биоэквивалентность оригинальным препаратам и произведены в соответствии со стандартами надлежащей производственной практики (GMP), что гарантирует их качество, высокую эффективность и безопасность в лечении аллергических заболеваний.

Также необходимо отметить, что с появлением Монтел^® и Алердез^® терапия для украинских пациентов с аллергическими заболеваниями станет значительно доступней, что является важным аспектом с учетом необходимости длительного приема препаратов. В свою очередь, это обеспечит лучшую приверженность пациентов к терапии, улучшит прогноз заболевания и уменьшит риск осложнений.

Монтел^® выпускается в таблетированной форме в трех дозировках: 4 мг (для детей 2–5 лет), 5 мг (для детей 6–14 лет) и 10 мг (детям с 15 лет и взрослым) монтелукаста натриевой соли. Алердез^® — в таблетках, содержащих 5 мг дезлоратадина, и в сиропе 0,5 мг/мл по 50 и 100 мл во флаконе (для детей с 6 месяцев). Наличие нескольких дозировок и форм позволяет улучшить и индивидуализировать подбор дозы препарата в каждом конкретном случае как для детей, так и для взрослых пациентов [31, 32].

Совместное применение Монтел^® и Алердез^® в терапии аллергических заболеваний позволяет воздействовать сразу на два медиатора воспаления — лейкотриены и гистамин, что улучшает эффективность лечения.

Выводы

Аллергические заболевания респираторного тракта являются одной из наиболее острых проблем в повсе–дневной медицинской практике. Это обусловлено их широкой распространенностью, ранней манифестацией, большим числом осложнений, резистентностью к базисной терапии, а также существенными экономическими затратами на лечение.

Лейкотриены являются одними из основных медиаторов, участвующих в формировании хронического воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Их образование происходит в процессе метаболизма арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути с участием клеток воспаления — полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов.

Блокаторы цистеиниловых рецепторов лейкотриенов, среди которых ведущие позиции занимает монтелукаст, уменьшают симптомы бронхиальной астмы и аллергического ринита, обеспечивают бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращают ремоделирование дыхательных путей. Согласно Международному консенсусу по астме у детей, Международному консенсусу GINA, монтелукаст относится к средствам базовой терапии у пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, что доказано результатами рандомизированных клинических исследований.

Международный согласительный документ «Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA)» рекомендует дезлоратадин для лечения аллергического ринита как самостоятельного заболевания и в сочетании с легким течением бронхиальной астмы.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины появились Монтел^® (монтелукаст) и Алердез^® (дезлоратадин) отечественного производства, представленные Борщаговским химико-фармацевтическим заводом. Совместное применение Монтел^® и Алердез^® в терапии аллергических заболеваний позволяет воздействовать сразу на два медиатора воспаления — лейкотриены и гистамин, что улучшает эффективность лечения.

Подготовила Татьяна Чистик