Газета «Новости медицины и фармации» №7 (725), 2020

Уперше коронавіруси описано в 60-х роках XX ст., їх виділено зі змивів з носової порожнини. Надалі ці зразки отримали назви коронавірус людини 229E і корона–вірус людини OC43. У 2003 р. після виникнення тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS), який поширився з Азії в усьому світі, ВООЗ опублікувала прес-реліз про виділення в кількох лабораторіях збудника цього захворювання. Надалі він отримав назву «SARS-коронавірус». Це був спалах атипової пневмонії, що тривав із листопада 2002 р. по липень 2003 р. на півдні Китаю, спричинив 8273 діагностовані випадки захворювання з 775 летальними наслідками. Летальність становила 9,6 %. Дослідження показали, що цей вірус перейшов ксенографічний бар’єр, перекинувшись із пальмових куниць на людину. Пізніше вірус також виявили в єнотоподібних собак, деяких видів борсуків, домашніх кішок, китайських кажанів. У 2003 р. SARS було взято під контроль. За даними 2019 року SARS-CoV практично повністю ліквідований в глобальному масштабі. Вдалося його ліквідувати значною мірою завдяки тому, що суперпоширювачі (пацієнти, які заражають надзвичайно велику кількість контактуючих з ними осіб) були швидко виявлені й відокремлені із загальної популяції, що обірвало передачу вірусу.

Після нових спалахів атипової пневмонії вірусологи почали досліджувати структуру й властивості коронавірусів. Наприкінці 2004 р. три незалежні дослідні лабораторії повідомили про відкриття четвертого коронавірусу людини. Кожна група дослідників дала йому свою назву: NL63, NL, коронавірус New Haven. Ці лабораторії досі сперечаються щодо права першовідкривача й назви штаму.

П’ятий коронавірус людини — HKU1 — відкрила група дослідників з Університету Гонконга у 2005 р., виділивши його у двох пацієнтів із пневмонією.

У вересні 2012 р. було ідентифіковано шостий штам коронавірусу людини, що пізніше отримав остаточну назву «коронавірус людини Близького Сходу» (Middle East respiratory syndrome coronavirus — MERC-CoV). У 2013 р. були зареєстровані 124 випадки захворювання й 52 смерті в Саудівській Аравії. У травні 2015 р. спалах MERS-CoV-інфекції виник у Республіці Корея: чоловік, який побував на Близькому Сході, звертався в 4 різні лікарні в районі Сеулу з метою лікування. Це спричинило один з масштабних спалахів MERS-CoV-інфекції за межа–ми Близького Сходу. Летальність становила 30–40 %. MERS-CoV вважається зоонозним вірусом, це означає, що він може передаватися від тварин до людини. Вплив верблюдів або верблюжих продуктів на організм є основним джерелом зараження людей. Дослідження показують, що летючі миші можуть передавати вірус верблюдам, а верблюди — людині. Упровадження відповідних методів боротьби з інфекцією привело до припинення глобального спалаху.

Спалах хвороби, викликаний новим коронавірусом 2019 nCoV, розпочався в середині грудня 2019 року в місті Ухань провінції Хубей Центрального Китаю з перших випадків пневмонії невідомого походження в місцевих жителів, пов’язаних із ринком тварин і продуктів Хуанань в Ухані. Згодом китайські вчені виділили новий коронавірус — 2019 nCoV, який не менше ніж на 70 % схожий за генетичною послідовністю на вірус SARS-CoV, що викликає тяжкий гострий респіраторний синдром (відомий також як атипова пневмонія). Згодом встановили генетичну послідовність геному нового вірусу, який назвали Covid-19. Експерти дійшли висновку, що 2019 nCoV, мабуть, є гібридом коронавірусу, виявленого в кажанів, та іншого коронавірусу невідомого походження. На наступному етапі дослідники виявили, що вірус, ймовірно, передався людям від змій. Китайська влада офіційно підтвердила, що мали місце випадки передачі інфекції від людини до людини.

Станом на 19 березня 2020 р. понад 225 000 випадків захворювання на COVID-19 були зареєстровані в понад 160 країнах і територіях, що призвело до понад 9200 смертельних випадків, мали місце 84 000 випадків одужання. Всесвітньою організацією охорони здоров’я ситуація була визнана пандемією. Регіони з великими спалахами — материковий Китай, Європа, Іран, Південна Корея і США. 13 березня ВООЗ оголосила, що Європа стала новим епіцентром пандемії. Було запропоновано низку заходів, зокрема введення карантину. Перший дуже строгий карантин було введено в Хубеї, а потім і в інших містах Китаю. Запроваджено загальнонаціональні карантини в Італії, Іспанії, Франції, Чехії та Німеччині, введено комендантську годину в Китаї і Південній Кореї, виконано закриття кордонів або введено обмеження на в’їзд пасажирів, застосовано методи перевірки в аеропортах і на вокзалах. Через пандемію в Європі багато країн Шенгенської зони обмежили вільне пересування й встановили прикордонний контроль. Школи й університети були закриті на загальнонаціональній або місцевій основі щонайменше в 115 країнах, що торкнулося понад 950 мільйонів учнів і студентів. Пандемія призвела до глобального соціально-економічного руйнування, відкладання або скасування спортивних і культурних заходів. Усе це було описано як «найбільший карантин в історії людства».

Україну COVID-19 захоплював поступово. Було запроваджено тритижневий карантин у навчальних закладах і застосовано низку інших заходів для протидії поширенню коронавірусної інфекції COVID-19. Було тимчасово заборонено в’їзд в Україну іноземців і закрито міжнародне пасажирське сполучення, скасовано всі регулярні міжнародні пасажирські перевезення — авіаційні, залізничні й автобусні. Міжміське транспортне сполучення на період карантину було призупинено. Приватні міжміські перевізники мали виконувати дезінфекцію транспортних засобів. В областях рятувальники дезінфікували парки, станції та ринки. Було закрито метрополітен. Проводився температурний скринінг пасажирів, які поверталися з-за кордону. Усі ці заходи були спрямовані на зниження епідемічного піку, відоме як вирівнювання епідемічної кривої. Це знижує ризик перевантаженості служб охорони здоров’я і дає більше часу для розробки вакцин і методів лікування.

Етіологія

Коронавіруси — це рід вірусів, що належать до підродин Coronavirinae і Torovirinae, родини Coronaviridae, ряду Nidovirales. Вважається, що MERS-CoV, SARS-CoV і COVID-19 мають зоонозне походження. Генетичний аналіз COVID-19 показав, що коронавірус генетично групується з родом Betacoronavirus у підрід Sarbecovirus (лінія B) разом з двома штамами, отриманими з кажанів. На рівні всього геному він на 96 % ідентичний іншим зразкам коронавірусу кажана (BatCov RaTG13).

Епідеміологія

Звичайні коронавіруси передаються повітряно-крапельним шляхом. У рідкісних випадках коронавірус може поширюватися при контакті з фекаліями. Краплі залишаються підвішеними в повітрі тільки протягом короткого часу, але можуть залишатися життєздатними й заразними на металевій, картонній, скляній або пластиковій поверхні.

ВООЗ заявила, що ризик поширення інфекції від людини без симптомів «дуже низький». Однак аналіз ситуації з COVID-19 у Сінгапурі і Тяньцзіні в Китаї показав, що коронавірусні інфекції можуть поширюватися людьми, які нещодавно заразилися вірусом і ще не мають симптомів.

Більшість коронавірусів уражують верхні дихальні шляхи й травний тракт у ссавців і птахів. Сім відомих на сьогодні штамів інфікують людей. Найбільш відомим останнім часом став Covid-19, що викликає атипову пневмонію, має особ–ливий патогенез, оскільки уражає як верхні, так і нижні дихальні шляхи, а також може спричиняти гастроентерит.

Коронавіруси, що циркулюють постійно (звичайні коронавіруси), мають антропо–нозне походження. Вважається, що звичайні коронавіруси є причиною вели–кої кількості «застудних» хвороб у –дорослих. Таким вірусам властива сезонність — зима та рання весна. Коронавірусна «застуда» може повторюватися приблизно через 4 місяці, тому що антитіла до коронавірусу довго не зберігаються. Крім того, антитіла до одного штаму коронавірусу можуть не спрацьовувати проти інших штамів. Пневмонії, викликані цим збудником, можуть бути як вірусними, так і ускладненими вторинною бактеріальною пневмонією. Значення впливу коронавірусів вирахувати складно, тому що, на відміну від риновірусів, їх складно вирощувати в лабораторних умовах.

Патофізіологія

Для COVID-19 характерне дифузне ураження альвеол (включно з гіаліновими мембранами). Не виключено, що коронавірус COVID-19 чинить пряму цитопатичну дію на пневмоцити. Травму альвеолоцитів підсилюють прозапальні цитокіни (так звана цитокінова буря). Реплікація вірусу відбувається протягом декількох днів. Уроджена імунна відповідь не завжди справляється з вірусом. Відносно легкі симптоми можуть виникнути через прямий вірусний цитопатичний ефект та ефективні вроджені імунні реакції. Із часом приєднується адаптивний імунітет. Це приводить до падіння титру вірусу. Однак при цьому також може підвищитись рівень прозапальних цитокінів, які можуть сприяти пошкодженню тканин, спричиняючи клінічне погіршення стану. Деякі пацієнти можуть реагувати на COVID-19 підвищеною імунною реакцією, що спричиняє цитокінову бурю.

Клінічна картина

Клінічна картина звичайної корона–вірусної інфекції неспецифічна. Вона подібна до такої при захворюваннях, викликаних респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусами парагрипу й риновірусами. Можливі біль під час ковтання, чхання, нездужання, голов–ний біль, тобто симптоми, характерні й для інших ГРВI. Інкубаційний період триває 2–3 дні. Хвороба перебігає зі слабко вираженими симптомами загальної інтоксикації. Температура тіла найчастіше нормальна або субфебрильна. Основний симптом — риніт. Вірус також є причиною синуситів, фарингітів. Загальна тривалість захворювання — 5–7 діб. Більшість коронавірусів не становить загрози для життя, однак спричиняє ураження не тільки верхніх, а й нижніх відділів дихальних шляхів, що проявляється кашлем, болем у грудній клітці при диханні, свистячими хрипами, задишкою. Вважають, що ці спостереження вказують на певне значення коронавірусів як збудників, які сприяють розвитку пневмонії.

У дітей коронавірусна інфекція перебігає клінічно більш виражено, ніж у дорослих. До нежитю часто приєднуються трахеїт і збільшення шийних лімфатичних вузлів. Окрім того, майже у 25 % випадків відмічається кашель, що свідчить про поширення запального процесу в нижні відділи дихальних шляхів. Описано випадки спалаху коронавірусної інфекції з проявами ураження лише травного тракту за типом гострого гастроентериту. Хвороба є короткочасною і характеризується легким перебігом. З калу було виділено штами HECV-24 і HECV-25.

Клінічні прояви інфекції Covid-19 схожі з проявами SARS-CoV- і MERS-CoV-інфекції. Інкубаційний період інфекції Сovid-19 становить 2–14 днів. Клінічна картина спочатку подібна до такої при ГРВI: першими з’являються гарячка, чхання, голов–ний біль, після чого приєднується сухий кашель Через тиждень з’являється утруднене дихання або задишка, постійний біль або тиск у грудях, ціаноз.

Подальший розвиток може привести до тяжкої пневмонії, гострого респіраторного дистрес-синдрому, сепсису, септичного шоку й смерті.

У всіх пацієнтів при рентгенографічному обстеженні виявляються зміни, що можуть бути ледве помітними або, навпаки, великими, однобічними або двобічними. У деяких пацієнтів рівні лактатдегідрогенази й АСТ підвищені, рівні тромбоцитів і лімфоцитів знижені. У декількох пацієнтів виявлено гостре ушкодження нирок. Можуть розвинутись синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання і гемоліз.

Комп’ютерно-томографічне сканування грудної клітки часто виявляє багатофокусні плямисті тіні або помутніння у вигляді меленого скла, розташовані на периферії легені, підплевральній ділянці й обох нижніх частках. У невеликій кількості випадків можливі локальні ураження. Прогресування хвороби в основному відбувається протягом 7–10 днів. У критичних випадках може відбувались подальше розширення консолідації, при цьому вся площа легень відзначається підвищеною непрозорістю, що одержало назву «біла легеня», «матове скло» (рис. 1).

У групу високого ризику розвитку більш тяжких випадків включають осіб віком понад 65 років і тих, хто має хронічні захворювання, цукровий діабет, ниркову недостатність, хронічні захворювання легень.

Діти є важливими факторами передачі вірусу грипу в суспільстві. Для вірусу COVID-19 початкові дані показують, що діти страждають менше, ніж дорослі, і частота випадків у віковій групі 0–19 років низька. Клінічне спостереження показує, що перебіг інфекції COVID-19 у 80 % був легким або безсимптомним, у 15 % — тяжким, що вимагало кисневої терапії, 5 % — критичні випадки, що вимагають штучної вентиляції легень. Коефіцієнт летальності становить 3–4 %. Для порівняння: летальність сезонного грипу зазвичай значно нижча від 0,1 %.

Тяжкі й критично хворі пацієнти є вразливими щодо вторинних бактеріальних або грибкових інфекцій. Швидкий і значно підвищений рівень С-реактивного білка може вказувати на можливість вторинної інфекції.

Пацієнти з низькою загальною кількістю лімфоцитів на початку захворювання, як правило, мають поганий прогноз. Рівні експресії IL-6 і IL-10 у тяжких пацієнтів значно збільшуються.

Діагностика

Клінічно диференціювати коронавірус дуже складно, оскільки його симптоми ідентичні таким при інших захворюваннях дихальних шляхів чи травного тракту. При виявленні рентгенологічних ознак пневмонії (неоднорідні інфільтрати в будь-якому сегменті легень — атипова пневмонія) встановлюють діагноз «вірогідний випадок». Якщо при цьому тест на коронавірус негативний, його необхідно повторити.

Лабораторна діагностика

Позитивний результат нуклеїнової кислоти SARS-CoV-2 є золотим стандартом діагностики COVID-19. Застосовується полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі, ампліфіковані гени виявляють за інтенсивністю флуоресценції. Для аналізу можна брати глоткові мазки, мазки з носу, носоглоткові виділення, мокроту, бронхоальвеолярну промивну рідину, кров, кал, сечу й кон’юнктивальні виділення. ГРВІ-CoV-2 переважно проліферує в альвеолярних клітинах ІІ типу, тому дослідження зразків із нижніх дихальних шляхів є більш інформативним. Виявлення нуклеїнових кислот у різних видах зразків може покращити точність діагностики. Пік вірусного навантаження спостерігається через 3–5 днів після початку захворювання. Тому, якщо тест на нуклеїнову кислоту негативний на початку, зразки слід продовжувати збирати й перевіряти в наступні дні.

Позитивний специфічний IgM або специфічний IgG титр антитіл у фазі одужання, що є в ≥ 4 рази вищим, ніж у гострій фазі, може бути використаний як діагностичний критерій у підозрюваних пацієнтів із негативною полімеразною ланцюговою реакцією.

Особистий захист відповідно до BSL-2 вимог лабораторного захисту має бути виконаний для біохімічних, імунологічних тестів та інших рутинних лабораторних тестів. Зразки перевозяться в спеціальних транспортних цистернах і ящиках, що відповідають вимогам біобезпеки. Усі лабораторні відходи обов’язково повинні автоклавуватися.

Лікування

Лікування пневмонії вірусного походження антибіотиками неефективне. Немає конкретних противірусних препаратів, схвалених для COVID-19. Основою терапії є жарознижувальні засоби, додаткова киснева терапія, за потреби — штучна вентиляція легень. Хворих із підозрою на атипову пневмонію слід ізолювати, бажано в закриті блоки зі зниженим атмо–сферним тиском. Найтяжчі наслідки атипової пневмонії зумовлені переважно ушкодженням органів і тканин у результаті запалення (цитокінова буря).

При респіраторному дистрес-синдромі, атиповій пневмонії важлива киснева терапія. Киснева терапія не потрібна пацієнтам з насиченням кисню (SpO₂) понад 93 % або для пацієнтів без явних симптомів респіраторного дистресу. Мета лікування кисневою терапією — підтримка SpO₂ на рівні 93–96 % для пацієнтів без хронічного захворювання легень і 88–92 % — для пацієнтів при хронічній дихальній недостатності II типу. Застосовується неінвазивна й інвазивна вентиляція. Інтубацію слід проводити якомога раніше, якщо покращання симптомів респіраторного дистресу або PaO₂/FiO₂ не відбувається. В окремих випадках застосовується метод екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО). Голов–ними недоліками методу є необхідність дорогого обладнання, висококваліфікованого персоналу й висока вартість процедури. Наприклад, у Великій Британії, де в середньому проводиться 200 процедур ЕКМО на рік, вартість одного дня ЕКМО становить 10 тисяч фунтів стерлінгів (близько 12 тисяч євро).

У більшості випадків використання стероїдів може погіршити результати лікування.

Проводяться роботи з розробки противірусних препаратів і тестування існуючих препаратів. Кілька сполук, що були раніше схвалені для лікування інших вірусних захворювань, досліджуються в різних країнах, причому деякі з них показують багатообіцяючі початкові результати. Наприклад, у Китаї застосовували лопінавір/ритонавір у поєднанні з арбідолом або хлорохінфосфат, інгаляції інтерферону через небулайзер. Дарунавір/кобіцистат мають певний ступінь противірусної активності in vitro, і є досвід лікування ними хворих на СНІД. Повідомлялося, що фавіпіравір ефективно допомагав одужувати пацієнтам, інфікованим коронавірусами, і не викликав жодних явних побічних ефектів. Проте інші клінічні випробування показують, що фавіпіравір не допомагає пацієнтам із коронавірусом у разі більш тяжких захворювань.

У принципі, плазма реконвалесцентів не повинна застосовуватися пацієнтам, інфікованим COVID-19. Але при клінічному застосуванні виявили, що призначення плазми реконвалесцентів ефективне для пацієнтів із захворюванням, що триває понад три тижні. Це може прискорити вірусний кліренс. Проводяться контрольовані клінічні випробування сарилумабу, антитіла до рецептора IL-6, для оцінки того, чи буде модифікація запальної відповіді у результаті цього лікування корисною пацієнтам із COVID-19.

Під час прогресування до тяжкої стадії в пацієнтів можуть розвинутися тяжкий стан гіпоксемії, цитокіновий каскад, що можуть перерости в шок, тканинні перфузійні розлади й поліорганну недостатність. Лікування спрямоване на відновлення рідини й зняття стимулів, що призводять до розвитку цитокінового каскаду. Система підтримки штучної печінки (ALSS) та очищення крові можуть ефективно зменшувати медіатори запалення й каскад цитокінів і запобігають шоку, гіпоксемії та респіраторному ди–стрес-синдрому.

Антибіотики застосовуються лише при приєднанні вторинної бактеріальної інфекції.

Профілактика

Вакцини на сьогодні не існує, але в багатьох країнах проводяться роботи з їх розробки. Перші випробування потенційної вакцини на людях уже почалися в деяких країнах.

Ізоляція та карантин — найефективніші заходи профілактики поширення вірусу. Досвід Китаю, Республіки Корея, Сінгапуру та інших країн чітко показує, що активне тестування й відстеження контактів у поєднанні із заходами соціального дистанціювання й мобілізацією громади можуть запобігти зараженню й врятувати життя людей.

Набір стандартних рекомендацій із профілактики інфекції включає регулярне миття рук, прикривання рота й носа при кашлі та чханні, ретельну термічну обробку м’яса і яєць перед вживанням в їжу. Необхідно уникати тісних контактів з людьми із симптомами респіраторного захворювання, наприклад кашлем і чханням. Також не слід забувати про дезінфекцію поверхонь, уникати контакту з біологічними рідинами. По можливості не чіпати руками очі, ніс і рот, не потискати руку при вітанні й не цілуватися.

Найефективніший спосіб профілактики — самоізоляція.

Щорічні щеплення проти грипу й один раз на 5 років — проти пневмококової інфекції можуть полегшити перебіг атипової пневмонії.

Ідентифікація вірусу, впровадження високоефективних методів лікування й профілактики атипової пневмонії і розробка нових вакцин є пріоритетними.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.