Газета «Новости медицины и фармации» №6 (724), 2020

Наиболее типичной находкой у пациентов с COVID-19 и коагулопатией является повышение концентрации D-димера, относительно умеренное снижение числа тромбоцитов и увеличение протромбинового времени. В работе, включившей 1099 пациентов с новой коронавирусной инфекцией в Китае [6], повышение уровня D-димера > 0,5 мг/л было обнаружено у 260 (46 %) из 560 больных. В другом обсервационном исследовании [3], включавшем 183 пациента с COVID-19 в Китае, средний уровень D-димера у невыживших больных составил 2,12 мг/л (размах от 0,77 до 5,27 мг/л) по сравнению с 0,61 мг/л (0,35–1,29 мг/л) у выживших. В еще одной работе [7] авторы обнаружили, что пациенты, поступившие в ОРИТ, имели значимо более высокие медианы концентрации D-димера (2,4 мг/л, МКИ 0,6–14,4), чем пациенты, не нуждавшиеся в ОРИТ (0,5 мг/л, МКИ 0,3–0,8). В следующем исследовании [8] уровень D-димера при поступлении более 1 мг/л приводил к увеличению риска смертельного исхода в 18 раз (95% ДИ 2,6–128,6; p = 0,0033).

Было показано, что протромбиновое время при тяжелом COVID-19 умеренно увеличено (15,6 сек; размах 14,4–16,3) у пациентов, которые умерли, по сравнению с пациентами, которые выжили (13,6 сек; размах 13,0–14,3) [3]. Примечательно, что эти тонкие изменения могут остаться невыявленными, если протромбиновое время представлено как международное нормализованное отношение.

В исследованиях, включивших последовательно поступавших пациентов [6, 7], было отмечено, что только примерно 5 % больных поступают с тромбоцитами менее 100 × 10⁹ кл/л. Однако умеренная тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150 × 10⁹ кл/л) может быть обнаружена у 70–95 % пациентов с тяжелым течением COVID-19. Тромбоцитопения при COVID-19 не была показана как важный предиктор прогрессирования заболевания или плохого исхода [5, 7].

Средние концентрации фибриногена у пациентов с COVID-19 находятся на верхней границе нормы, предположительно в рамках острофазового ответа. Однако внезапное снижение концентрации фибриногена до уровня менее 1,0 г/л наблюдалось незадолго до смерти у ряда пациентов с новой коронавирусной инфекцией в Китае [3]. Плазменные концентрации антитромбина ниже у невыживших пациентов по сравнению с выжившими (84 % от нормы у невыживших vs 91 % у выживших). Однако редко плазменные концентрации опускались ниже 80 % от нормы [3].

Сочетание тромбоцитопении, увеличенного протромбинового времени и повышенного D-димера напоминает развитие ДВС-синдрома, хотя паттерн определенно отличается от ДВС, наблюдаемого при сепсисе [2]. При сепсисе тромбоцитопения обычно более выраженная, и концентрации D-димера не достигают высоких значений, которые наблюдаются у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией. Напротив, большинство больных с COVID-19 не будут классифицированы как пациенты с ДВС-синдромом согласно шкале ДВС Между–народного общества тромбоза и гемо–стаза (DIC-score of the International Society on Thrombosis and Haemostasis) [2, 3].

Другими лабораторными отклонениями при COVID-19, которые могут иметь отношение к коагулопатии, являются повышенный уровень лактатдегидрогеназы и у некоторых пациентов — очень существенно повышенный ферритин, аналогично тромботической микроангиопатии [8]. Посмертно у пациентов с COVID-19 обнаруживаются типичные микрососудистые тромботические отложения в мелких сосудах легких и других органов. Однако признаков гемолиза или шизоцитов в мазке крови нет, и число тромбоцитов выше, чем ожидалось бы в случае тромботической микроангиопатии (ссылка на препринт — в приложении к оригинальной статье).

Собранные вместе доступные данные позволяют предположить, пишут авторы, что коагулопатия, связанная с COVID-19, является комбинацией слабовыраженного ДВС и локальной легочной тромботической микроангиопатии, что может оказывать значительное влияние на дисфункцию органов у наиболее тяжелых пациентов.

Тяжелый COVID-19 также ассоциирован с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), и интерлейкинов, включая ИЛ-1 и ИЛ-6 [7]. Интерлейкин-6 может индуцировать тканевый фактор экспрессии на мононуклеарных клетках, что впоследствии инициирует активацию коагуляции и выработку тромбина. TNF-α и ИЛ-1 — главные медиаторы, запускающие подавление эндогенных антикоагулянтных путей. В субпопуляции наиболее тяжелых пациентов с COVID-19 можно обнаружить профиль цитокинового шторма, характеризующийся высокими концентрациями провоспалительных цитокинов и хемо–кинов [9].

Коронавирусные инфекции также ассоциированы со значимой активацией системы фибринолиза. Так, плазменные концентрации тканевого активатора плазминогена (t-PA) были в 6 раз выше у пациентов, инфицированных SARS-CoV-1, чем у пациентов без инфекции (см. приложение к оригинальной статье). Повреждение эндотелия, индуцированное воспалением, способно привести к массивному выбросу активаторов плазминогена, что может объяснить высокие концентрации D-димера и продуктов деградации фибрина у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Тромботическая микроангиопатия обычно вызывается патологически усиленным взаимодействием между тромбоцитами и сосудистой стенкой из-за ультрабольших мультимеров фактора фон Виллебранда. Эти мультимеры выбрасываются из поврежденных эндотелиальных клеток и в нормальных условиях расщепляются с помощью ADAMTS-13 (дизинтегрин и металлопротеаза с повторами тромбоспондина 1-го типа). При многих тяжелых воспалительных состояниях, вызываемых системными инфекциями, наблюдается дефицит этой молекулы. Однако данных о ее концентрации у пациентов с тяжелым COVID-19 нет.

Изменения коагуляции, ассоциированные с COVID-19, предполагают наличие гиперкоагуляционного статуса, что может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Другие факторы, которые могут повышать риск тромбозов, — иммобилизация и повреждение сосудов. Были сообщения о ТЭЛА у пациентов с COVID-19. Предполагается, что существует диспропорционально высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений и, возможно, артериальных тромбозов у больных с COVID-19. У пациентов в критическом состоянии частота тромбоэмболических осложнений варьирует от 5 до 15 % (см. приложение). Изначальные когортные исследования показали, что частота тромбоэмболических ослож–нений у пациентов с COVID-19 — 35–45 % (см. приложение) [10]. Некоторые авторы предположили, что эмболия в системе легочной артерии также может быть вовлечена при быстрой дыхательной декомпенсации, наблюдаемой у некоторых пациентов [10], однако по практическим причинам адекватное объективное диагностическое обследование (например, КТ-ангиография) не всегда возможно.

Ретроспективное исследование [4], выполненное в Китае, с участием 449 пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, показало более низкую смертность у тех больных с COVID-19-ассоциированной коагулопатией, которые получали профилактику гепарином, по сравнению с пациентами, которым не вводили антикоагулянты (40 [40 %] из 99 пациентов vs 224 [64 %] из 350 пациентов; р = 0,029), в подгруппе больных с высоким –баллом по шкале сепсис-индуцированной коагулопатии. В частности, среди пациентов с повышенной концентрацией D-димера (в 6 раз выше верхней границы нормы) смертность была ниже у тех, кто получал гепарин, чем у неполучавших. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, пишут авторы, поскольку назначение гепарина не было рандомным и выводы были сделаны на основе множественного ретроспективного и подгруппового анализа. Авторы пишут о необходимости проспективного рандомизированного контролируемого исследования эффективности профилактики гепа–рином для подтверждения этих результатов.

На основе имеющихся данных авторы статьи предлагают мониторинг коагулопатии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 путем измерения протромбинового времени, числа тромбоцитов и концентраций D-димера каждые 2–3 дня [5]. Есть данные в пользу применения профилактических доз низкомолекулярных гепаринов в качестве профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов в критическом состоянии. Исходя из гиперкоагуляционного статуса у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и потенциально повышенного риска тромбозов, авторы предполагают, что все пациенты с COVID-19, которые госпитализируются в стационар, должны получать эту профилактику при отсутствии медицинских противопоказаний. Если низкомолекулярные гепарины недоступны, можно использовать нефракционированный гепарин, хотя это требует более частых инъекций. Альтернативой является фондапаринукс, но неизвестно, обладает ли этот препарат предположительными противовоспалительными преимуществами гепарина. Пациентам с тяжелым течением COVID-19 могут понадобиться более высокие дозы для тромбопрофилактики, чем обычно назначают, из-за их гиперкоагуляционного статуса. Эта гипотеза будет проверена в нескольких многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях.

Предварительные наблюдения показывают, что у пациентов с высокими концентрациями D-димера и внезапной декомпенсацией дыхательной недостаточности в дифференциальной диагностике должна учитываться ТЭЛА. Диагноз нужно подтверждать с помощью методов визуализации, хотя у некоторых очень нестабильных пациентов это может быть затруднительно. Альтернативой может стать ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, которое может быть полезно для верификации их тромбозов. У пациентов с четкими подозрениями на ТЭЛА, у которых невозможно объективное подтверждение диагноза, возможно начало антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, в частности, при отсутствии факторов риска кровотечения или других противопоказаний для антикоагулянтов. Примечательно, что частота геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19, даже у лиц с тяжелой коагулопатией, по всей видимости, низкая [4].

Другие способы антикоагулянтного лечения еще не были систематизированно изучены у пациентов с COVID-19 и поэтому не могут быть рекомендованы. Плазмообмен может быть полезным в рамках лечения тромботической микроангиопатии за счет введения больших объемов плазмы, компенсирующих недостающие факторы (например, ADAMTS-13 или белки комплемента), и удаления избыточного количества медиаторов воспаления, однако этот метод лечения требует дальнейшей оценки в контролируемых исследованиях, пишут авторы.

Лечение коагулопатии у пациентов с тяжелым течением COVID-19

Подход к диагностике:

☼ повторяющееся (каждые 2–3 дня) измерение:

а) уровней D-димера;

б) протромбинового времени;

в) числа тромбоцитов.

Терапия:

☼ подкожное введение низкомолекулярных гепаринов всем госпитализированным пациентам;

☼ учитывание возможностей развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с быстрой дыхательной декомпенсацией и высокими концентрациями D-димера:

а) выполнение КТ-ангиографии или УЗИ вен нижних конечностей;

б) при невозможности проведения диагностических обследований и отсутствии факторов риска кровотечения — рассмотрение вопроса об антикоагулянтах в лечебных дозах.

Другие вмешательства (такие как плазмообмен или введение других антикоагулянтов или противовоспалительных препаратов) являются экспериментальными и могут осуществляться только в рамках клинических исследований.

Список литературы

находится в редакции

https://www.thelancet.com/journals/

lanhae/article/PIIS2352-3026(20)30145-9/
fulltext