Газета «Новости медицины и фармации» №1 (713), 2020
Вернуться к номеру
Органи сечової системи: розвиток, уроджена патологія
Авторы: Пішак В.П.(1), Ризничук М.О.(2), Хмара Т.В.(2)
(1) — Національна академія педагогічних наук України, м. Київ, Україна
(2) — Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Вступ
Порушення процесів, що регулюють органогенез на молекулярному рівні, призводить до формування спадкової та вродженої патології. Серед новонароджених частота вроджених і спадкових захворювань становить в популяції близько 5 % і є надзвичайно серйозною медичною і соціальною проблемою. Згідно з останньою інформацією щодо вроджених вад розвитку, на чинники спадкового генезу припадає 23–40 % випадків, 50–51 % мають мультифакторне походження, а 2–5 % зумовлені тератогенним впливом [1]. У загальній структурі вродженої патології вади сечової системи становлять від 30 до 50 % і займають перше [2], друге [3] чи третє [4] місця. Вади розвитку органів сечовидільної системи становлять 9,3–24 % від загальної кількості виявлених вад плода [5, 6].
Ембріогенез сечової системи регулюється шляхом взаємодії трьох груп чинників: генетичних, внутрішніх (ферментні системи, гормони) та чинників зовнішнього середовища. Відомо, що існує чітка генетична програма для стадій складного процесу ембріонального розвитку.
Ембріональний розвиток сечової системи
У зародка людини послідовно відбувається закладка трьох генерацій нирки — пронефросу, мезонефросу та метанефросу.
Видільна система людини розвивається з нефрогенної хорди в проміжній мезодермі на 3-му тижні ембріонального періоду. Розвиток відбувається від простої системи агломерулярних канальців (протонефридіїв). Ниркові канальці утворюються зі спеціальних зачатків, нефротомів або сегментних ніжок, у передніх і середніх сегментах тіла, а також несегментованої мезодерми, метанефрогенного тяжу в каудальному відділі зародка. Протонефридії відкриваються лійкою у первинну порожнину тіла (целом), а протилежним кінцем – у парну протонефральну протоку. Це пронефрос (переднирка, передня або головна нирка), розвиток якого триває до 5-го тижня вагітності і зазнає регресу. Структури переднирки не диференціюються на сформовані нефрони, не виконують екскреторної функції у людини. Основна її роль полягає в забезпеченні росту мезонефральної протоки, а сама вона зазнає апоптозу.
Наприкінці 4-го тижня внутрішньоутробного розвитку (зародки 4,0–5,0 мм тім’яно-куприкової довжини (ТКД)) в куадальному відділі шляхом диференціювання триває формування простих гломерулонефронів — це мезонефрос (первинна нирка, тіло Вольфа, тулубна нирка). На відміну від нефрону пронефросу мезонефральні гломерули містять судини, які утворені артеріальними гілками, що відходять від аорти, а в клітинах проксимального звивистого канальця утворюється щіткова облямівка.
Мезонефроси простягаються від рівня ІІІ шийного до І крижового сегментів. У зародків 8,0–9,0 мм ТКД відбувається інтенсивний ріст первинних нирок, у них налічують близько 56 мезонефральних клубочків, розмежованих прошарками ущільнених мезенхімальних клітин.
Мезонефральний гломерулонефрон здатний до вибіркової фільтрації, екскреції азотистих продуктів обміну в гіпотонічну сечу, а також реабсорбції солей, глюкози, води. Проте видільна функція мезонефросу несуттєва. Основна роль полягає в утворенні мезонефральної протоки та формуванні сечовивідного тяжа, з якого виникає сечовидільна система вторинної нирки. Крім того, мезонефрос причетний до розвитку гонад.
Мезонефрос зберігається впродовж життя у круглоротих, деяких риб і земноводних. У вищих хребетних і людини первинна нирка і мезонефральна протока Вольфа пізніше частково редукуються.
Особливістю зародків 11,0–12,0 мм ТКД є початок редукції первинних нирок. Цю стадію ембріогенезу розглядають як один із критичних періодів розвитку.
Метанефрос (вторинна, постійна, тазова нирка) функціонує у ссавців і людини, плазунів і птахів. Ця структура утворюється з двох зачатків: 1) виросту мезонефральної протоки Вольфа, яка дає початок сечоводам, нирковим мискам, великим і малим нирковим чашечкам, сосочковим протокам і збірним канальцям; 2) нефрогенної (мезенхімальної) тканини (метанефрогенної бластеми), з якої виникають епітеліальні клітини капсули клубочка Шумлянського — Боумена, проксимального канальця, петлі Генле і дистального канальця [7].
У людини основна гістоархітектоніка нирки завершується до 32–36 тиж. ембріонального розвитку, в результаті чого виникає 10–12 генерацій нефронів. Після 36-го тижня гестації нові нефрони не утворюються, але триває процес фізіологічного дозрівання [6].
Постійна нирка починає функціонувати з 12-го тижня ембріогенезу. Сеча надходить в амніотичну порожнину і змішується з амніотичною рідиною. Плід заковтує цю рідину, і вона надходить у травний канал для повторного виділення через нирки в амніотичну рідину. Упродовж плодового періоду видільну функцію виконує плацента.
Згідно з існуючою класифікацією вад сечових шляхів розрізняють [7]:
1. Аномалії нирок (форми, кількості, розташування, величини, структури, мікроструктури, ниркових судин, ниркової миски).
2. Аномалії сечоводів (форми, кількості, розташування, структури).
3. Аномалії сечового міхура (розвитку, положення, кількості, структури).
4. Аномалії сечівника (розвитку, кількості, структури).
5. Поєднані аномалії.
Роль генетичних чинників у розвитку сечової системи
Останнім часом доведено, що механізми тонких процесів нефрогенезу на молекулярному рівні підпорядковані роботі структурних генів, чинників транскрипції, росту та інших активних речовин. Головна роль належить генам homeobox F13 i O14 (HOXA13 i HOXD14), які регулюють активність груп структурних генів. Так, просторові трансформаційні процеси метанефросу координуються та регулюються роботою близько 200 генів [8, 9]. Молекулярною основою початку розвитку метанефросу є секреція метанефрогенною бластемою гліального нейротропного фактора (GDNF), який зв’язується з рецептором протоонкогена C-ret на епітелії сечовивідного тяжа [9]. Порушення в системі GDNF і його рецепторів спричиняють тяжкі вади розвитку нирок (аплазію чи агенезію). Мутації BF-2 зумовлюють летальні вади розвитку нирок, оскільки цей ген контролює перетворення мезенхімних клітин у тубулярний епітелій.
Механізм успадкування даних генів, як правило, мультифакторний або зчеплений зі статтю, а найчастіше це поліморфізм генів. Багато генів до кінця не вивчені, тому що типування подібних генів під час рутинного дослідження не проводяться.
Провідну роль в ембріогенезі сечової системи відіграють гомеобоксні гени, які кодують фактори транскрипції. Діючи за генетичною програмою і/або у відповідь на зовнішні впливи, чинники транскрипції активують або пригнічують роботу певних генів.
У ранньому розвитку метанефросу провідну роль відіграє ланцюжок взаємодій генів WT1/PAX2/GDNF/GFRα1. Більшість чинників, що впливають на ініціювання метанефрогенезу, є чинниками транскрипції та експресуються в мезенхімі метанефросу.
Ген-супресор 1 пухлини Вільмса (Wilms tumor factor — WT1) у нормі бере участь у процесі ущільнення мезенхімальних клітин [10].
Мутація гена WT1 у людини може призвести до виникнення пухлин нирок у дитячому віці [11], а також викликати синдроми із аномаліями сечової системи (WAGR (пухлина Вільмса/аніридія/аномалії сечової системи/розумова відсталість), синдроми Деніса — Драша і Фрайзера) [12].
Ген GDNF стимулює відокремлення зачатків сечоводу, а пізніше регулює розгалуження зачатка сечоводу [12]. У мишей з інактивованими алелями GDNF розвивається ниркова агенезія.
Система RET9/GFRα1 (glial cell-line-derived neurotrophic factor receptor-1)/GDNF ініціює розвиток сечоводу і стимулює ріст його зачатка у напрямку до мезенхіми. Ріст зачатка сечоводу і формування його просвіту регулюється геном SALL1 (sal like 1) [13]. Гетерозиготні SALL1-мутації у людини ведуть до розвитку синдрому Таунса — Брокса, а інактивація цього гена у мишей призводить до пригнічення росту зачатка сечоводу та відсутності його просвіту.
Місце розташування зачатка сечоводу щодо вольфового каналу визначає фактор транскрипції FOXC1 (forkhead box C1) [14]. У нокаутних з даного гена мишей формується подвоєння сечоводів і нирок [15]. Індукція стадії ущільнення або конденсації мезенхіми відбувається завдяки чиннику росту фібробластів FGF2 (fibroblast growth factor) [16, 17].
Строма є важливим джерелом сигналізації в нирковому органогенезі. Експресія сигналів з регулювання метанефрогенезу з боку клітин строми здійснюється за рахунок гена FOXD1 (Forkhead box D1). Інактивація гена FOXD1 в експерименті призводить до розвитку дефектів у системі збиральних трубочок і нефронів [18].
Гомеобоксний ген LIM1 експресується у вольфовому каналі, зачатку сечоводу та індукує епітеліальне перетворення нефрогенної зони мезенхіми. Пригнічення дії цього гена в мезенхімі блокує формування нефронів на стадії ниркових клубочків, а це призводить до гіпоплазії нирки [19].
Індуктором розвитку ниркових трубочок є ген SHH (Sonic hedgehog), який експресується зачатком сечовода та стимулює проліферацію епітелію.
WNT — велике сімейство чинників транскрипції, що контролює хід тубулогенезу [20]. В експерименті на мишах при інактивації Wnt4 мезенхіма спочатку ущільнюється, однак подальшого переходу мезенхіми в епітеліальну тканину не відбувається, і канальці не формуються [21]. Значну роль у формуванні ниркових канальців відіграє ген PKHD1, продуктом експресії якого є рецептороподібний білок фіброцистин, або полідуктин. При зниженні експресії гена PKHD1 відбувається порушення тубуломорфогенезу, в той час як мутація цього гена призводить до автосомно-рецесивного полікістозу нирок [22].
Останнім часом зареєстроване підвищення частоти (подвоєння кількості) гіпоспадії [23]. Молекулярними дослідженнями профілів генної експресії в статевих горбиках при розвитку уретральної трубки виділено три надрегульованих гени — ATF3, CTGF i CYR61, причетних до мультифакторної етіології гіпоспадії [24].
Окремі чинники ризику розвитку вад сечової системи
Чинниками розвитку аномалій сечової системи в дітей є біологічні, медичні, екологічні та соціальні [25].
Істотне значення у формуванні здоров’я дитини відводиться соціальному чиннику (матеріальний достаток, повнота сім’ї, рівень освіченості батьків).
Наявність шкідливих звичок в одного або обох батьків (тютюнопаління, алкоголізм, наркоманія). Куріння негативно діє на плід, запускаючи процеси хронічної гіпоксії та недостатність надходження поживних речовин [26]. Алкоголізм жінки під час вагітності провокує розвиток фетального алкогольного синдрому плода, в результаті чого страждає повноцінний кровотік паренхіми, імунологічна реактивність, механізми уродинаміки [27].
Наявність професійної шкідливості у майбутніх батьків відіграє вагому роль у формуванні ембріо- і фетопатій (вплив солей важких металів, радіації, іонізуючого випромінювання, ксенобіотиків тощо) [28].
При аналізі чинників ризику неоднозначна роль відводиться біологічним чинникам. Це вік майбутніх батьків на момент зачаття, наявність хронічної соматичної патології (анемія, захворювання нирок, органів дихання, захворювання серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту тощо), наявність інфекцій в обох батьків.
Формування патології нирок у дітей раннього віку залежить від впливу інфекційних чинників починаючи з періоду внутрішньоутробного розвитку. Серед етіологічних причин внутрішньоутробного інфікування провідне значення відводиться інфекціям TORCH-комплексу [25, 29, 30].
Проживання батьків в екологічно несприятливій зоні, навантаження екотоксикантами, наявність обмінних нефропатій і тубулоінтерстиціальних захворювань сечової системи у родичів, гестоз I половини вагітності також є вагомими чинниками розвитку вад сечової системи [31].
Для виникнення аномалій органів сечової системи особливо небезпечними є тератогенні впливи під час ембріонального та раннього фетального періодів внутрішньоутробного розвитку [32].
Безумовно, в розвитку патології сечовидільної системи відіграють роль чинники, що діють в перинатальному періоді. Так, ряд дослідників довели, що хронічна фетоплацентарна недостатність, маловоддя, гестози різного ступеня, інфекції органів сечовиділення у матері під час вагітності призводять до хронічної гіпоксії плода, що в подальшому сприяє формуванню вроджених вад розвитку сечової системи [3, 33, 34]. Найчастіше відзначається поєднання цих чинників (2 і понад), практично у 80 % випадків [35–37].
При вивченні чинників розвитку та поширеності вад розвитку сечової системи у плодів та дітей Чернівецької області виявлено, що в новонароджених аномалії сечової системи займають п’яте місце (2,19 ‰) серед усіх вад. Частота даної патології вірогідно зростала за досліджуваний період з 0,42 ‰ (2004 р.) до 4,22 ‰ (2008 р.). Чернівецька область адміністративно-територіально поділена на рівнинну, передгірську та гірську зони. Згідно з цим поділом, у гірських районах ризик розвитку вроджених вад сечової системи підвищувався у вагітних віком до 20 років (відношення шансів (OR) = 1,8; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,2–14,6), при третій вагітності (OR = 2,4; 95% ДI 0,2–26,8). Також чинниками ризику були маловоддя (OR = 13,3; 95% ДI 1,2–143,5) і фетоплацентарна недостатність (OR = 7,5; 95% ДI 0,7–78,4). Часто аномалії сечової системи діагностувалися у плодів чоловічої статі (OR = 11,2; 95% ДІ 0,6–220,2). У передгірських районах часті аномалії сечової системи виявлені пренатальним скринінгом у вагітних віком від 20 до 24 років (OR = 2,1; 95% ДІ 0,7–6,4), при другій вагітності (OR = 3,2; 95% ДI 1,1–9,5), яка супроводжувалась фетоплацентарною недостатністю (OR = 1,0; 95% ДI 0,3–2,9) і обвиттям пуповиною шиї плода (OR = 1,5; 95% ДI 0,4–5,9). Ризик розвитку вад сечової системи вірогідно зростав у хлопчиків (OR = 1,3; 95% ДI 0,4–3,8). Ризик розвитку аномалій сечової системи в рівнинних районах зростав у вагітних віком до 20 років (OR = 1,1; 95% ДI 0,4–2,9), при третій вагітності (OR = 1,6; 95% ДI 0,4–6,1), наявності плода чоловічої статі (OR = 1,2; 95% ДІ 0,5–3,1). Така вагітність часто супроводжувалась маловоддям (OR = 4,6; 95% ДI 1,5–14,4) і обвиттям пуповиною шиї плода (OR = 5,1; 95% ДI 1,0–24,5) [7].
Висновки
Постійна нирка починає функціонувати з 12-го тижня ембріогенезу.
Механізми тонких процесів нефрогенезу на молекулярному рівні підпорядковані роботі структурних генів, чинників транскрипції, росту та інших активних речовин. Головна роль належить генам homeobox F13 i O14 (HOXA13 i HOXD14), які регулюють активність груп структурних генів. Механізм успадкування даних генів, як правило, мультифакторний або зчеплений зі статтю, а найчастіше — полігенний.
У розвитку патології сечовидільної системи відіграють роль чинники, що діють у перинатальному періоді, а саме хронічна фетоплацентарна недостатність, маловоддя, гестози різного ступеня, інфекції органів сечовиділення, які у матері під час вагітності призводять до хронічної гіпоксії плода, що в подальшому супроводжується формуванням уроджених вад розвитку сечової системи.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції