Газета «Новости медицины и фармации» №9 (696), 2019

Альвеолярна мембрана легень є найбільшою за площею епітеліальною поверхнею людського організму, яка під час дихання постійно піддається впливу величезної кількості інфекційних агентів, органічних і неорганічних сторонніх часток, що надходять із зовнішнього середовища. Ефективний бар’єр організму щодо чужорідних агентів забезпечують складні системи захисту, що глобально співвідносяться з вродженою (неспецифічною) і набутою (адаптивною, специфічною) імунними відповідями. Система вродженої імунної відповіді представлена механічним захистом, антимікробними пептидами, що генеруються в дихальних шляхах, сурфактантом, фагоцитарним захистом і забезпечується альвеолярними макрофагами і поліморфно-ядерними лейкоцитами, які рекрутуються до легень у відповідь на легеневу інфекцію. Вроджена імунна система завжди активна й реагує відразу, вона готова розпізнавати й інактивувати мікробні продукти, що потрапляють у легені та інші тканини. Специфічність вродженої відповіді доволі широка й заснована на розпізнаванні спільного спектра білків різних мікробних агентів. Адаптивна імунна система специфічно реагує на сигнали вродженої імунної системи, виробляючи високоафінні антитіла до специфічних пептидних послідовностей, що представлені на спеціалізованих антигенпрезентуючих клітинах. Ці антитіла опсонізують мікроби й віруси і сприяють їх руйнуванню лейкоцитами в тканинах і лімфатичних вузлах. Цитокіни й фактори росту, що продукуються макрофагами й дендритними клітинами вродженої імунної системи, управляють реакціями спеціалізованих антитіл адаптивної імунної системи. Адаптивна імунна система має компонент пам’яті, відсутній у вродженій імунній системі. Разом вроджена і адаптивна імунні системи забезпечують своєчасну й адекватну реакцію на цілу низку чужорідних агентів [25, 48].

Механічний захист являє собою фізичні бар’єри, що перешкоджають вторгненню до легень інфекційних агентів. Частинки діаметром понад 5 мкм зазвичай затримуються у верхніх дихальних шляхах, коли повітря послідовно проходить крізь волоски порожнини носа, звивисті канали носоглотки, голосову щілину, трахею, гілки бронхів і бронхіол [26]. Мукоциліарна ковдра, що вистилає поверхню дихальних шляхів, містить складні глікопротеїни (муцини), які затримують мікроорганізми. Ці захоплені частинки потім евакуюються циліарним рухом, який просуває слиз до ротоглотки для подальшого проковтування або відкашлювання. Зазвичай частинки діаметром менше від 5 мкм обходять цей захист і отримують доступ до термінальних відділів дихальних шляхів. Це особливо актуально в патогенезі легеневої інфекції, адже більшість бактерій і мікобактерій знаходяться в цьому діапазоні розмірів. Отже, необхідні додаткові захисні механізми для підтримки стерильності легень. Клітини верхніх і нижніх дихальних шляхів продукують різні антимікробні молекули, які або мають пряму антимікробну активність, або сприяють усуненню інфекційних патогенів фагоцитами. До них належать лізоцим, комплемент, імуноглобулін A і G, фібронектин, лактоферин, трансферин, ліпополісахаридзв’язуючий білок, дефензини, кателіцидини й колектини (білки сурфактанту А і D) [9, 25, 26, 48].

У механічному захисті легень від бактеріальної та вірусної інфекції важливу роль відіграє сурфактант [32]. Ефективний кліренс патогенних мікроорганізмів є основним вродженим захисним механізмом легень і вимагає підтримки належного об’єму рідини на поверхні дихальних шляхів для полегшення биття війок і оптимізації мукоциліарного кліренсу [11, 27]. Якщо слизовий шар занадто товстий або надмірно зневоднений, бактерії потрапляють до пастки, залишаються нерухомими й виробляють фактори вірулентності, що сприяють інфекції [29, 45, 46]. Більш того, унаслідок бактеріальної інфекції лейкоцити мігрують in situ, де відбувається їх дегенерація з виділенням дезоксирибонуклеїнової кислоти, що сприяє збільшенню в’язкості мокротиння. Сурфактант перешкоджає адгезії епітеліального бронхоальвеолярного секрету до епітеліальних клітин дихальних шляхів, що забезпечує адекватні реологічні властивості секрету й сприяє ефективному кліренсу слизової оболонки [32].

Основною складовою в структурі загальної захворюваності, особливо в дітей і людей похилого віку, є гострі респіраторні інфекції (ГРІ) [15]. Клінічний синдром ГРІ вбирає в себе безліч симптомів, які найчастіше пов’язані з кашлем, нежитем й лихоманкою. Причиною переважної більшості випадків (понад 90 %) є вірусна інфекція (ГРВІ), і тільки менше ніж у 10 % випадків етіологічним фактором виступають бактерії. Зазвичай терапія ГРВІ є симптоматичною. Лікування може включати жарознижуючі й знеболюючі препарати, муколітики, відхаркувальні й протинабрякові засоби [19]. Незважаючи на вірусну етіологію, у терапії ГРВІ часто використовують антибактеріальні препарати. Лікарі загальної практики роблять вибір на користь антибіотиків, вважаючи, що можуть швидко послабити симптоми, скоротити тривалість хвороби або запобігти подальшим ускладненням, таким як гострий бронхіт, пневмонія або гострий середній отит. Ці переконання помилкові. Дані систематичних оглядів стверджують, що в більшості пацієнтів ГРВІ є самообмежувальним станом, який вимагає тільки симптоматичного лікування, на той час як лікування антибіотиками з більшою ймовірністю може завдати шкоди здоров’ю пацієнта [12].

Найчастішою респіраторною інфекцією в практиці фахівців первинної ланки є гострий бронхіт. Його діагностують практично в половини пацієнтів, які звертаються до лікаря зі скаргами на кашель. Гострий бронхіт — гостре дифузне запальне захворювання бронхів, переважно вірусного походження, провідною клінічною ознакою якого є кашель (продуктивний або непродуктивний), що триває, як правило, не більше від 2–3 тижнів [4].

Збудники бронхіту потрапляють до бронхів переважно з повітрям, але можливі також гематогенний і лімфогенний шляхи проникнення. Це призводить до появи набряку й гіперемії слизової оболонки бронхів з утворенням слизового або слизово-гнійного секрету. Гострий бронхіт, викликаний бактеріальною флорою, проявляється на тлі інфекційної патології верхніх дихальних шляхів — риніту або ларингіту. Найважливіший симптом бронхіту — гострий сухий кашель, що має, як правило, нападоподібний характер [1, 8]. З точки зору фізіології кашель — компенсаторний механізм, що розвивається при неефективності мукоциліарного кліренсу й спрямований на санацію дихальних шляхів [1, 39].

Під час розвитку запальних змін слизової оболонки бронхіального дерева відбуваються патофізіологічні зміни механізмів продукції і формування мокротиння. Так, на початку захворювання слизова оболонка бронхів у відповідь на вплив патологічного агента реагує розвитком місцевого запального процесу, що супроводжується підвищенням активності серозних підслизових залоз. У результаті відбувається збільшення продукції бронхіального секрету з низькою в’язкістю і підвищеною рухомістю [3]. При подальшому розвитку патологічного процесу відбувається перебудова слизової оболонки трахео-бронхіального дерева. Відзначається збільшення кількості келихоподібних клітин, у тому числі за рахунок трансформації клітин Клара, підвищується активність слизоутворюючих клітин. У результаті закономірно зростає в’язкість мокротиння. При бактеріальних інфекціях таке мокротиння швидко трансформується зі слизового в слизово-гнійне і гнійне з високим вмістом нейтральних муцинів у секреті, за рахунок яких відзначається подальше підвищення його в’язкості. Активність протеолітичних ферментів лейкоцитів і бактеріальних агентів підвищує адгезію мокротиння до слизової оболонки трахеобронхіального дерева. Підвищені в’язкість і адгезія мокротиння ускладнюють рух війок миготливого епітелію, блокуючи мукоциліарний кліренс (рух мокротиння сповільнюється або зовсім зникає). Стагнація дренажної функції сприяє колонізації мікроорганізмами, пролонгації запального процесу, розвитку бронхіальної обструкції, вентиляційно-перфузійним порушенням і формуванню стійкого оксидативного стресу. Надлишок бронхіального секрету знижує активність місцевого імунітету, зокрема, пригнічується синтез секреторного IgА [3, 32].

Порушення мукоциліарного кліренсу створює сприятливе середовище для утворення бактеріальних біоплівок. За формування біоплівок у респіраторному тракті найчастіше відповідальні H.influenzae (30–70 %), S.pneumonia і M.сatarrhalis [5]. Формування біоплівок здебільшого пов’язане з подальшим розвитком хронічних або рецидивуючих інфекцій. Бактеріальні біоплівки — це складно організовані мікробні спільноти бактеріальних клітин, прикріплених до поверхні слизової оболонки й оточених великим позаклітинним матриксом, що утворений із полісахаридів і білків. Резистентність біоплівок до антибіотиків не є генотиповою; навпаки, вона пов’язана з різноманітним клітинним складом і/або здатністю кожної клітини, що міститься в біоплівці, переходити в захищений фенотиповий стан, який послаблює або нівелює дію антибіотика. Біоплівки схильні до трансформації після періодичного впливу на них антимікробних агентів, що сприяє збільшенню їх стійкості. Біоплівки відіграють важливу роль у трансформуванні гострого бронхіту в персистуючу або хронічну форму, а також у розвитку пневмонії, хронічного обструктивного захворювання легень і бронхоектатичної хвороби. Вважається, що утворення біоплівок відбувається щонайменше при 60 % усіх хронічних і/або рецидивуючих інфекцій [33].

Інфекції, пов’язані з біоплівками, на сьогодні є серйозною проблемою медицини, оскільки вони стійкі до імунного захисту людини й погано реагують на сучасну антибактеріальну терапію. Мікроорганізми біоплівок більш стійкі до антибіотиків: мінімальна інгібуюча концентрація антибактеріальних препаратів для них повинна бути в 100–1000 разів вищою, ніж для планктонних бактеріальних форм [6, 23]. Стійкості бактеріальних колоній до антибіотиків сприяють різні чинники. По-перше, антибіотики погано проникають всередину біоплівки. По-друге, бактерії можуть перебувати в недіючому (дормантному) стані всередині біоплівки через нестачу поживних речовин і кисню, отже, вони можуть набувати стійкості до антибактеріальних препаратів, механізм дії яких обмежений метаболічно активними мікроорганізмами. Бактерії в біоплівках захищені від основних компонентів вродженої імунної системи людини: катіонних і аніонних антибактеріальних пептидів, поліморфно-ядерних лейкоцитів і фагоцитозу [40]. При цьому вони сприяють хемотаксису нейтрофілів і викликають виражену запальну відповідь в оточуючих тканинах, але дегрануляція, вироблення H₂O₂ й утворення псевдоподій цими фагоцитами всередині біоплівки порушені [6, 17]. Формування біоплівки сприяє активації комплементу, але захищає бактерії від IgG і нейтрофілзалежного знищення [7, 20]. Оскільки антибіотикотерапія малоефективна при лікуванні біоплівкових інфекцій, максимальні зусилля слід спрямовувати на запобігання утворенню біоплівок.

Профілактика утворення біоплівок у пацієнтів передбачає заходи, спрямовані на зниження в’язкості слизу й активацію його евакуації. В’язкість слизу може бути зменшена за допомогою муколітичних засобів. Один з найбільш широко використовуваних у клінічній практиці муколітиків — амброксолу гідрохлорид. Цей препарат має виражений протизапальний, муколітичний, мукокінетичний, місцевий анестезуючий, противірусний, антиоксидантний ефекти, має специфічну антибіоплівкову активність і підвищує концентрацію сурфактанту — основного фактора захисту легень.

Через те, що мукоактивні препарати призначають пацієнтам із гострими й хронічними інфекціями верхніх і нижніх дихальних шляхів, у дослідженнях вивчався можливий прямий вплив цих молекул на респіраторні віруси й бактерії. «Класичною» фармакологічною властивістю амброксолу є стимуляція вироблення сурфактанту [32]. Один з компонентів сурфактанту (апопротеїн A) зв’язується з мононуклеарними фагоцитами й підсилює фагоцитарну активність цих клітин щодо часток, опсонізованих імуноглобуліном і комплементом [38]. Крім того, сурфактант є потенційним ендогенним інгібітором протеолітичної активації і розмноження вірусу грипу, що пов’язано з вивільненням інгібітору слизової протеази, IgA і IgG [18, 47]. При вірусних інфекціях також можуть бути корисними й антиоксидантні властивості амброксолу. Дійсно, деякі віруси, у тому числі вірус грипу й респіраторно-синцитіальний вірус, сприяють дисбалансу внутрішньоклітинного окисно-відновного стану. Модулюючи оксидативний вибух активованих фагоцитарних клітин, амброксол може запобігати виснаженню антиоксидантів і зменшувати негативні ефекти тривалого окислювального стресу в тканинах [24].

Останні дані показують, що амброксол порушує структурну цілісність бактеріальних біоплівок [21]. Хоча механізм цього впливу на біоплівки залишається значною мірою невідомим, встановлено, що цей препарат впливає на всі етапи розвитку біоплівки (оборотна адгезія, необоротна адгезія, дозрівання й відкріплення) за допомогою декількох механізмів, включаючи прямий антагонізм адгезії, інгібування синтезу альгінату і вплив на мікробні взаємодії бактерій (почуття кворуму) всередині біоплівки [21, 22, 28]. Інгібуючий ефект амброксолу не обмежується бактеріальними біоплівками, він також поширюється й на грибкові [34].

Вищезазначені ефекти амброксолу на формування біоплівки припускають, що цей препарат може перешкоджати утворенню біоплівки й запобігати розвитку біоплівковозалежних пневмоній. Відомо, що амброксол збільшує концентрацію антибіотиків, таких як офлоксацин, ампіцилін, амоксицилін і еритроміцин, у тканинах бронхів і бронхоальвеолярній рідині [14, 31, 37, 44], що сприяє більш ефективній антибактеріальній терапії.

Ключовим механізмом запобігання утворенню біоплівки є посилення мукоциліарного кліренсу, і амброксол має сильно виражені щодо цього ефекти. Амброксол не є тільки муколітичним препаратом. Він традиційно класифікується як мукокінетичний лікарський засіб, тобто такий, що збільшує транспорт слизу в дихальних шляхах, як, наприклад, це роблять бронхолітичні β₂-агоністи і сурфактант. Механізм, відповідальний за мукокінетичні ефекти амброксолу, обговорювався протягом багатьох років. Відомо, що амброксол може впливати на в’язкість слизу не тільки за допомогою прямого впливу на стан відновлення білків слизу, але також і шляхом впливу на іонні канали через мембрану епітеліальних клітин дихальних шляхів. У нормальних умовах мукоциліарний кліренс залежить від тонкого рідкого шару (поверхнева рідина дихальних шляхів), що утворюється на поверхні епітелію дихальних шляхів завдяки узгодженим діям різних іонних каналів і транспортерів. Доведено, що амброксол може впливати на мукоциліарний кліренс, діючи на декількох рівнях на все іонні канали й транспортери, які беруть участь у формуванні поверхневої рідини дихальних шляхів [6].

Крім добре відомих секретолітичного і секретомоторного ефектів, амброксолу гідрохлорид чинить сильну місцеву анестезуючу дію. Було показано, що амброксол впливає на трансепітеліальний транспорт Na⁺ у стінці трахеї (отже, викликає гіперполяризацію при механічній стимуляції поверхні слизової оболонки стінки трахеї); фактично він чинить двонаправлений вплив на трансмембранний транспорт Na⁺, що свідчить про часткові агоністичні властивості на рівні мембранних рецепторів. Згодом було показано, що амброксол блокує гіперполяризовані нейронні натрієві канали. Це блокування оборотне, залежить від концентрації і, крім того, від способу використання [36].

При різних запальних станах ефективне лікування болю все ще обмежене відносно невеликою кількістю доступних ефективних анальгетиків, які чинять фармакологічне інгібування збудливості периферичних сенсорних нейронів за відсутності серйозних побічних ефектів. У дихальних шляхах подразники виявляються й кодуються нейронами С-волокна, які для перенесення нейронного сигналу використовують потенціалзалежні Na⁺-канали [30, 32]. Експериментально продемонстровано, що амброксол чинить глибокий вплив на нейронні потенціалзалежні Na⁺- і Са²⁺-канали і здатен ефективно зменшувати біль, пов’язаний із хронічним запаленням. При цьому він не чинить побічної дії на центральну нервову систему, адже при клінічно значущих концентраціях у плазмі амброксол або не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, або його рівень у мозку занадто низький, щоб викликати побічні ефекти [32, 42].

Амброксол має властивості, що нагадують властивості місцевих анестетиків і порядок потенції, який можна порівняти з місцевим анестетиком бупівакаїном, у зв’язку з чим він блокує потенціалзалежні Na⁺-канали сенсорних нейронів з перевагою щодо каналів, резистентних до тетродотоксину [41]. Пригнічення функції саме резистентних до тетродотоксину Na⁺-каналів за допомогою фармакологічного блокування ефективне для зниження запального, судинного й невропатичного болю [16].

Порівняно з іншими блокаторами потенціалзалежних Na⁺-каналів ефективність амброксолу як антагоніста досить висока — у 55, 39 і 13 разів вища, ніж у бензокаїну, лідокаїну або мексилетину відповідно [35, 43]. Виражена здатність амброксолу блокувати потенціалзалежні Na⁺-канали в поєднанні з доброю біодоступністю і відсутністю серйозних побічних ефектів робить його досить актуальним у лікуванні гострого й хронічного болю [13, 45].

Серед представлених на фармацевтичному ринку монопрепаратів із діючою речовиною амброксолу гідрохлорид слід звернути увагу на Респикс^® Спрей — єдиний в Україні 5% розчин амброксолу у формі дозованого спрею. Виробник препарату Респикс^® Спрей — «Франчіа Фармасьютічі Індустріа Фармако Біолоджіка С.р.л.», Італія — сертифікований за стандартами GMP.

Респикс^® Спрей, завдяки своєму складу й формі випуску має мукоадгезивні властивості. Концентрація активної речовини в розчині у 8 разів вища, ніж у традиційних формах, що забезпечує Респикс^® Спрею переваги, недоступні для низькоконцентрованих форм випуску.

За даними наших спостережень за пацієнтами, які отримували Респикс^® Спрей, встановлено, що він забезпечує стійку прихильність до лікування за рахунок ефективності, зручності застосування й смакових характеристик. Рекомендована стандартна доза становить 3 струмені спрею тричі на добу, що відповідає 90 мг амброксолу гідрохлориду на добу. 1 струмінь спрею еквівалентний 0,2 мл розчину й містить 10 мг амброксолу гідрохлориду. За рахунок простоти й гнучкості режиму дозування можливо легко підбирати індивідуальну схему лікування для кожного пацієнта [2].

Інноваційний спосіб доставки діючої речовини — безконтактне розпилення спрею на слизову оболонку — забезпечує ефективне всмоктування діючої речовини й захист розчину від контамінації. Абсорбція препарату починається вже на рівні слизової оболонки порожнини рота. Це значно знижує втрату активності після пресистемного метаболізму, забезпечує швидкий початок дії (протягом 30 хвилин) і тривалість терапевтичного ефекту до 12 годин.

Комплексна мукокінетична дія Респикс^® Спрею виражається в стимуляції продукції сурфактанту і збільшенні частоти биття війок [7], що сприяє швидкому відновленню ефективності роботи механізму санації респіраторного тракту й усуненню мукостазу. Як наслідок, знижується ризик розвитку ускладнень і переходу патологічного процесу в термінальні відділи респіраторного тракту.

При терапії інфекційних захворювань дихальних шляхів також слід приділяти увагу симптоматичній терапії болю в горлі, який відзначають практично всі пацієнти. Спрей-препарати, як правило, краще підходять для лікування місцевих захворювань ротової порожнини й глотки. Обприскування розчинами ротової порожнини й глотки забезпечує прямий доступ до зони запалення на відміну від розсмоктування солідних форм. Результати багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного дослідження ефективності, безпеки й переносимості знеболювання при гострому неускладненому фарингіті з використанням амброксолу гідрохлориду у вигляді дозованого спрею показали, що розчин, який містить 10 мг амброксолу в кожному розпиленні, статистично вірогідно послаблює біль не тільки порівняно з плацебо, а також і порівняно з низькоконцентрованими розчинами амброксолу [49]. Перевагою над іншими засобами дослідники вважають прояв ефекту вже через 15 хвилин після прийому й зниження інтенсивності болю впродовж до 3 годин після першої дози. При емпіричному порівнянні зі спреями, які містять лідокаїн, ефект триває до 4 разів довше. При цьому знеболювання не супроводжується відчуттям оніміння й не порушує функцію ковтання.

При застосуванні у власній клінічній практиці ми відмітили, що Респикс^® Спрей також відрізняється анестезуючим ефектом амброксолу, дослідженим C. de Mey та співавт. [49], — знижує больову чутливість у горлі. Знеболюючий ефект пояснюється подвійним механізмом: безпосередня анестезуюча дія амброксолу внаслідок блокування проведення больового імпульсу; протизапальна (опосередкована) дія внаслідок зменшення вивільнення медіаторів запалення. До того ж наявний у його складі левоментол має власний відволікаючий ефект, сприяє зменшенню вираженості першіння в горлі. Амонію гліциризат (екстракт кореня солодки), допоміжний компонент Респикс^® Спрею, чинить противірусну й кортикостероїдоподібну дію, що також може підсилювати антиноцицептивний і протизапальний ефект амброксолу.

Вищеперераховані фармакологічні ефекти амброксолу, амонію гліциризату й левоментолу дають підстави очікувати додаткової користі при застосуванні Респикс^® Спрею в пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів, що супроводжуються болем у горлі. Респикс^® Спрей завдяки своєму складу має високий профіль безпеки й може застосовуватися в широкого кола пацієнтів.

Підсумовуючи вищенаведене, можна стверджувати, що Респикс^® Спрей має комплексний лікувальний ефект: високу муколітичну й мукокінетичну активність із вираженою відхаркувальною, протизапальною й антиоксидантною дією. Компоненти Респикс^® Спрею стимулюють синтез сурфактанту й місцевий імунітет слизових оболонок респіраторного тракту. Респикс^® Спрей має високу біодоступність і добре переноситься. Він є препаратом вибору не тільки для патогенетичної терапії кашлю при захворюваннях респіраторної системи, а й для випадків, коли кашель супроводжується вираженим болем у горлі.