Газета «Новости медицины и фармации» №10 (697), 2019

Введение

С 1970–х годов распространенность подагры увеличилась в четыре раза и в настоящее время, согласно эпидемиологическим исследованиям, зарегистрировано 37,6 случая подагры на 1000 населения в США, 4,9 — на 1000 населения в Великобритании, 32 — в Новой Зеландии, 5,3 — в Китае [1]. Помимо подагрических артритов и депонирования кристаллов моноурата натрия (КМУН), гипер–урикемия связана с множественными сопутствующими заболеваниями, включая хроническое заболевание почек, диабет, гипертонию, сердечно–сосудистые заболевания и раннюю смерть [2, 3]. В этой работе мы рассматриваем вопросы развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне подагры, сделав акцент на данные клинических и экспериментальных исследований.

Подагра как независимый фактор риска развития сердечно–сосудистых заболеваний

Многочисленные исследования показали, что пациенты, страдающие подагрой, имеют более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечно–сосудистой смерти по сравнению с населением в целом [4]. Недавние исследования подтверждают этот факт [5–8]. Так, в ретроспективном когортном исследовании с доступом к базе данных Medicare подагра определена как независимый предиктор возникновения инфаркта миокарда (ИМ) в подгруппе пациентов, у которых не было других факторов риска развития ИБС (включая гиперлипидемию, диабет и гипертонию) [6]. Аналогичные данные получены в ретроспективном исследовании, проведенном I.J.M. Disveld et al. (2018), в котором сравнивалась частота возникновения ССЗ у пациентов с кристалл–индуцированным артритом и у больных, у которых артрит не был обусловлен гиперурикемией. Даже после учета множества потенциальных искажающих факторов у пациентов с подагрой сохранялась более высокая распространенность ССЗ (отношение шансов (ОШ) 3,39) [7]. М. Andres et al. (2017) включили в исследование 237 пациентов с подагрой, подтвержденной наличием КМУН в синовиальной жидкости, и стратифицировали их по традиционным сердечно–сосудистым факторам риска. У 80 из 142 обследованных пациентов после проведения ультразвукового исследования сонной артерии установлен высокий кардиоваскулярный риск, а 66 пациентов перешли в группу с очень высоким риском [8].

Патогенез взаимосвязи гиперурикемии и кардиоваскулярной патологии (рис. 1)

Мочевая кислота (МК) может играть противоположную окислительному стрессу роль в соответствии с ее внутриклеточной (антиоксидантной) и внеклеточной (прооксидантной) локализацией [10, 11]. Фермент ксантин–оксидоредуктаза — изоформа ксантин–оксидазы (КО) генерирует активные формы кислорода (АФК) в качестве побочных продуктов и может оказывать негативное воздействие на эндотелий сосудов. Производство АФК, индуцированное МК, кажется парадоксальным, поскольку МК считается одним из антиоксидантов, который защищает сердечно–сосудистую систему от стресса [12]. МК предотвращает нитрозилирование белка, вызванное пероксинитритом, перекисное окисление липидов и белков и инактивацию тетрагидро–биоптерина, что приводит к поглощению свободных радикалов и хелатированию ионов переходных металлов [13].

Однако экспериментальные работы и исследования на людях продемонстрировали роль МК как прооксиданта, индуцирующего эндотелиальную дисфункцию. Это может быть предотвращено назначением ингибиторов КО, в то время как другие снижающие уровень уратов лекарственные средства, оказывающие урикозурическое действие, неэффективны [14]. Увеличение окислительного стресса в результате повышенной активности КО также может объяснить связь между повышенным уровнем МК и развитием гипертонии, как это наблюдалось на животных моделях. Так, у крыс введение оксоновой кислоты, ингибитора уриказы, вызвало гиперурикемию и пропорциональное повышение артериального давления (АД) [15].

Известно также, что МК стимулирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), способствуя гиперплазии гладких клеток сосудов, а также нарушению эндотелиальной функции [16]. Была изучена роль системного воспаления, оцениваемая такими маркерами, как С–реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли или хемокин, которое –обусловлено не только развитием подагрического артрита, но и гиперурикемией как таковой, что также демонстрирует дальнейший вклад в повреждение сердечно–сосудистой системы [17, 18]. Точная роль МК как маркера или причины ССЗ широко обсуждается. В большинстве опубликованных исследований концентрации МК связаны с возрастом, полом, степенью нарушений функции почек, уровнями АД и метаболическими отклонениями [19].

Гиперурикемия и повреждение органов–мишеней

Связь между повышенными уровнями МК и кардиоваскулярными факторами риска, способствующими повреждению сосудов, сердца и почек, была тщательно оценена в многочисленных работах. Есть данные о том, что повышенный уровень МК тесно связан с развитием атеросклероза коронарных и сонных артерий, особенно у женщин [20]. Исследование риска развития атеросклероза (исследование ARIC) [21] показало, что уровень МК в значительной степени предопределяет увеличение толщины интима–медиа сонных артерий при проведении ультразвукового исследования. Впоследствии R. Mutluay et al. (2012) сообщили, что гиперурикемия является независимым предиктором раннего атеросклероза у гипертоников с нормальной функцией почек [22]. Аналогичные результаты атерогенной роли МК в патофизиологии ССЗ были получены A.F. Cicero et al. (2014) в итальянском эпидемиологическом исследовании [23].

Экспериментальные исследования показали, что МК может стимулировать пролиферацию клеток гладких мышц сосудов in vitro с продукцией провоспалительных, проокислительных и вазоконстриктивных веществ [24]. Кроме того, было обнаружено, что атеросклеротическая бляшка содержит значительное количество МК [25], что увеличивает адгезию тромбоцитов и образование тромбов. С другой стороны, некоторые исследования также показывают роль КО в развитии окислительных процессов и эндотелиальной дисфункции, влияющих на возникновение ССЗ. Пациенты, страдающие гипертонической болезнью с развитием гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), имеют более высокие уровни МК, независимо от других факторов риска ССЗ, причем у женщин наблюдалась более тесная связь между уровнями МК и индексом массы ЛЖ [26]. Таким образом, различия в риске ССЗ у пациентов разных полов практически исчезают, если установлено наличие гиперурикемии или подагры. Возможно, системное воспаление, которое развивается при подагре, у женщин имеет более значительный –атерогенный эффект, чем у мужчин. В этом плане необходимы дальнейшие исследования гендерных различий патогенеза ССЗ при подагре.

Y. Iwashima et al. (2006) [27] также отметили, что гиперурикемия и гипер–трофия ЛЖ были независимыми предикторами сердечно–сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность (СН), инсульт или транзиторная ишемическая атака), а сочетание гипертрофии ЛЖ и гипер–урикемии ассоциировалось с дальнейшим увеличением частоты сердечно––сосудистых событий.

Несколько механизмов могут объяснить увеличение массы ЛЖ при наличии гиперурикемии, включая системный воспалительный ответ, повышенную активность РААС [28], эндотелиальную дисфункцию [29], экспрессию эндотелина–1 в фибробластах сердца, способствуя тем самым интерстициальному фиброзу сердца [30]. Кроме того, некоторые косвенные эффекты гиперурикемии, такие как повышение АД, параллельное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов, повышение жесткости –аорты, могут также способствовать развитию гипертрофии ЛЖ.

С. Vlachopoulos et al. (2011) наблюдали тесную взаимосвязь между уменьшением скорости пульсовой волны сонной и бедренной артерий и более высокими уровнями МК, причем в основном у женщин; увеличение жесткости крупных артерий и замедление артериальных волн являются важными факторами, определяющими массу и функцию ЛЖ, а также коронарный кровоток [31].

В когорте Framingham (n = 2169, средний возраст 57 лет, 55 % женщин) наблюдалось снижение параметров систолической функции ЛЖ у субъектов с уровнем МК > 6,2 мг/дл по сравнению с пациентами с более низким уровнем [32]. Эти результаты, свидетельствующие о раннем нарушении функции ЛЖ при наличии умеренного увеличения МК, могут частично объяснить связь между повышенным уровнем МК и повышенным риском возникновения СН и неблагоприятными исходами у этих пациентов. Более тяжелое нарушение диастолической функции наблюдалось у пациентов с гипертонической болезнью и с гиперурикемией [33].

Уровень МК также стал фактором риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Утолщение стенок афферентных артериол и ишемические изменения почек, связанные с повышением системного АД и почечного клубочкового давления, были описаны у крыс с гиперурикемией, вызванной оксоновой кислотой или диетой с высоким содержанием фруктозы. Все эти изменения были предотвращены снижением уровня МК с помощью ингибиторов КО [34]. Кроме того, эпидемиологические исследования доказали, что бессимптомная гиперурикемия тесно связана как с ранним развитием ХБП, так и с терминальной стадией заболевания почек [35]. Одновременно гипер–урикемия является следствием снижения почечной экскреции у пациентов с ХБП и, следовательно, может быть чувствительным маркером дисфункции почек. Недавний обзор и метаанализ продемонстрировали, что терапия, снижающая уровень уратов в крови, замедляет прогрессирование ХБП [35]. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для оценки преимуществ и рисков снижения уровня МК при ХБП.

Гиперурикемия и сердечно–сосудистые заболевания

Как уже упоминалось, с 60–х годов прошлого столетия в ряде эпидемиологических исследований была обнаружена связь между уровнями МК и развитием таких ССЗ, как ИБС, артериальная гипертензия (АГ), ишемический инсульт и острая/хроническая сердечная недостаточность. Корреляция явно и достоверно присутствует при уровне МК более 360 мкмоль/л, предложенном Европейской противоревматической лигой (EULAR) [36] и Американским колледжем ревматологии (ACR) [37] в качестве целевого уровня МК у пациентов с подагрой. Систематический обзор подтвердил, что хроническая гипер–урикемия с отложением КМУН тесно –ассоциирована с повышенным риском развития ССЗ и смерти от всех причин [38].

За последние 50 лет результаты нескольких крупных исследований оценили и доказали роль МК как независимого фактора риска сердечно–сосудистых и почечных заболеваний. Результаты исследования NHANES I, проведенного в США, за пятилетний период в общей выборке из 20 729 человек в возрасте 25–74 лет продемонстрировали значительную положительную связь между повышением уровня МК и кардиоваскулярной смертностью, независимо от других традиционных факторов риска [39]. Как у мужчин, так и у женщин повышенный уровень МК был независимым предиктором смертности от сердечно–сосудистых событий, а увеличение концентрации МК на 1 мг/дл ассоциировалось с повышением риска развития ИБС на 48 % [39].

В проспективном исследовании, проведенном в Роттердаме, для 4385 мужчин и женщин старше 55 лет без инсульта или ИБС в анамнезе была подтверждена связь между базовыми уровнями МК и риском инфаркта миокарда и инсульта, показана связь между гиперурикемией и смертностью от всех причин и ССЗ, что указывает на прогнознегативный профиль гипер–урикемии [40].

Дальнейшая демонстрация связи между МК и риском ССЗ представлена результатами исследования PAMELA, в котором обследовались 2045 лиц в возрасте от 25 до 74 лет; период наблюдения охватил 16 лет [41]. Среднее значение МК составило 4,9 ± 1,3 мг/дл, более высокие цифры были у мужчин по сравнению с женщинами. За время наблюдения умерло 342 человека (32 % причин — ССЗ). Средние уровни МК у умерших составили 5,54 мг/дл, у живых — 4,82 мг/дл, причем значительная разница в среднем уровне МК наблюдалась между пациентами, которые умерли от ССЗ (5,74 мг/дл), и от других причин (4,89 мг/дл) [42]. В исследовании PIUMA, в котором были обследованы 1720 нелеченых пациентов с гипертонической болезнью [43], было отмечено, что высокие уровни МК (> 6,2 мг/дл у мужчин; > 4,6 мг/дл у женщин) были предикторами смертности от всех причин, и прежде всего от сердечно–сосудистых событий. В этом исследовании также наблюдалась зависимость между уровнями МК и сердечно–сосудистыми событиями, при этом наименьший кардио–васкулярный риск имел место при концентрациях МК в диапазоне 4,5–5,2 мг/дл у мужчин и 3,2–3,9 мг/дл у женщин.

В обсервационном исследовании контроля артериального давления и профиля риска CCЗ (BP–CARE), в которое были включены 7800 пациентов с гипертонической болезнью из Центральной и Восточной Европы [44], профиль риска ССЗ был положительно и достоверно связан с уровнями МК и наличием отложений КМУН в тканях суставов.

Несмотря на эпидемиологические данные, демонстрирующие более низкое среднее значение МК у женщин, в некоторых исследованиях сообщается, что увеличение МК даже в нормальных пределах оказывает отрицательное влияние на здоровье сердечно–сосудистой системы у женщин [45, 46]. S.Y. Kim et al. (2010) представили метаанализ, показавший существенную связь между повышением уровня МК и коронарными событиями именно у женщин [47]. Как уже упо–миналось, механизмы, которые лежат в основе неблагоприятного влияния МК на основные сердечно–сосудистые события у женщин, остаются неопределенными, и в будущих исследованиях необходимо оценивать различные данные в зависимости от пола.

Гиперурикемия и фибрилляция предсердий

Как известно, на развитие фибрилляции предсердий (ФП) влияют окислительный стресс, нейрогормональная и воспалительная активация. Эти процессы могут быть обусловлены гипер–урикемией, в то же время воспаление и нейрогормоны могут активировать КО и повышать уровни МК. В экспериментальных исследованиях было показано, что окислительный стресс вызывает электрическое ремоделирование предсердий, способствуя механизму повторного входа, сокращению продолжительности плато потенциала действия, увеличению скорости реполяризации и развитию ФП [48]. Связь между увеличением маркеров окислительного стресса и ФП наблюдается у пациентов с заболеваниями клапанов или после операции коронарного шунтирования. После радиочастотной абляции риск рецидива ФП также был выше у пациентов с более высокими уровнями маркеров окислительного стресса [49]. Кроме того, доказано, что другие факторы риска (гиперактивность РААС), сосудистые нарушения (эндотелиальная дисфункция) или гипертрофия ЛЖ, связанные с увеличением содержания МК, могут дополнительно способствовать развитию ФП.

Исследование типа «случай — контроль», в котором изучались греческие пациенты с ФП, было одним из первых, в ходе которого предположили связь между уровнями МК и риском возникновения ФП [50]. В исследовании ARIC, включавшем 15 382 пациента в возрасте от 45 до 64 лет, частота возникновения ФП соответствовала увеличению концентрации МК, и связь оставалась значительной после учета всех возможных факторов, включая лечение диуретиками и продолжительность зубца Р (индекс увеличения левого предсердия). В этом исследовании увеличение на 1 стандартное отклонение МК было связано с увеличением риска ФП на 16 %, в основном среди афроамериканцев и женщин [51]. Более высокую склонность к гиперурикемии, наблюдаемую у афроамериканцев, можно объяснить генетическими различиями, поскольку афроамериканцы имеют более высокую распространенность гена SLC2A9, что способствует реабсорбции МК в проксимальных почечных канальцах [51]. Эти данные были дополнительно подтверждены у пациентов с пароксизмальной или постоянной ФП [52].

Недавний метаанализ [53], в котором оценивались шесть перекрестных (n = 7,930) и три когортных исследования (n = 138,306 субъектов), подтвердил увеличение относительного риска ФП среди лиц с высоким уровнем МК в крови (относительный риск 1,67; 95% ДИ 1,23–2,27) по сравнению с пациентами с нормальными сывороточными концентрациями МК.

Гиперурикемия и сердечная недостаточность

Одним из важных факторов развития гиперурикемии при СН является нарушение клубочковой фильтрации: снижение СКФ даже в незначительной степени нарушает экскрецию МК почками [54]. Повышение концентрации лактата, гиперактивность симпатической нервной системы и РААС при СН могут также способствовать увеличению концентрации МК за счет возрастания ее реабсорбции в почках [55].

Но существует и обратная связь: МК функционально активирует КО, которая является ключевым ферментом в метаболизме пуринов. Производные КО, в свою очередь, генерируют активные формы кислорода, что может объяснять ряд патологических процессов в патофизиологии СН, таких как гипертрофия сердца, фиброз миокарда, ремоделирование ЛЖ и нарушение его сократительной способности. Кроме того, МК сама по себе может представлять провоспалительное вещество, часто связанное с другими маркерами воспаления, такими как СРБ, интерлейкин–6, а также с про–воспалительной активностью нейтро–филов. В большой группе пожилых пациентов, страдающих гипертонической болезнью легкой и средней степени тяжести и/или ишемической сердечной недостаточностью, уровень МК обратно коррелировал с показателями фракции выброса (ФВ) левого желудочка [56].

В исследовании здоровья сердечно–сосудистой системы (Cardiovascular Health Study) частота СН у участников с хронической гиперурикемией составила 21 % по сравнению с пациентами с нормо–урикемией — 18 %. Результаты свидетельствуют, что повышение сывороточного уровня МК на 1 мг/дл способствовало увеличению риска манифестации сердечной недостаточности на 12 % [57]. В исследовании Framingham Offspring частота СН была в шесть раз выше среди лиц с уровнями МК в крови > 6,3 мг/дл, чем у пациентов с уровнями МК в пределах нормальных значений — < 3,4 мг/дл [58].

Хроническая гиперурикемия является частым феноменом у пациентов с СН с распространенностью > 50 % у госпитализированных пациентов с хронической СН [59]. Тяжесть гиперурикемии ассоциирована с функциональным классом (NYHA) СН и степенью выраженности диастолической дисфункции. Самые высокие концентрации МК могут наблюдаться у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ФК IV по NYHA [60]. Ретроспективный анализ «случай — контроль» у пациентов с симптоматической СН показал, что гиперурикемия была в значительной степени связана с увеличением числа случаев повторной госпитализации по поводу СН или смертности от всех причин [61].

Лечение подагры: клинические исследования влияния гиперурикемии на заболевания сердечно–сосудистой системы

Если подагра способствует сердечно–сосудистому риску, то кажется логичным, что адекватное лечение подагры и контроль урикемии должны снизить риск развития и прогрессирования ССЗ. Современное лечение подагры включает в себя две всеобъемлющие стратегии: снижение уровня уратов в сыворотке крови и купирование подагрического воспаления [62].

Уратснижающая терапия и риск сердечно–сосудистых заболеваний: многократные исследования и отсутствие единого мнения

► Аллопуринол

Данные недавних исследований достаточно противоречивы в отношении того, уменьшает ли уратснижающая терапия (УСТ) частоту ССЗ среди пациентов с подагрой. Например, французское исследование «случай — контроль» показало, что аллопуринол снижает риск нефатального ИМ на 20 % среди пациентов с подагрой, тогда как ретроспективное когортное исследование, проведенное в Тайване, позволяет сделать противоположные выводы: пациенты с подагрой, принимающие аллопуринол, были на 20 % более склонны к возникновению кардиоваскулярных событий [63, 64]. Однако различия между изучаемыми популяциями затрудняют прямое сравнение: 67 % французской когорты принимали по меньшей мере 200 мг аллопуринола в день, тогда как 67 % пациентов в тайваньском исследовании были на необычно низких дозах препарата — 100 мг. Можно предположить, что полученные данные, компрометирующие аллопуринол, обусловлены низкой дозой и отсутствием адекватного контроля урикемии. Однако проведенное в США исследование B.W. Coburn et al. (2018) в двух группах по 6428 пациентов с эскалацией дозы аллопуринола и без нее продемонстрировало, что увеличение дозы аллопуринола не привело к снижению смертности от ССЗ в течение 10–летнего наблюдения [65]. Тем не менее в этом исследовании группа, у которой повышали дозу аллопуринола, отличалась клиническими показателями тяжести течения подагры от контрольной группы с фиксированными низкими дозами аллопуринола, что могло искажать сердечно–сосудистые исходы. Так, в группе с повышением дозы аллопуринола ревматологами проводилось лечение значительно большего числа людей (18 % против 7 %), что указывает на возможность более тяжелого заболевания в начале исследования. Кроме того, в группе с повышением дозы пациенты имели более высокие исходные уровни уратов в сыворотке крови и более широкое использование преднизолона — факторов, которые могут увеличивать сердечно–сосудистый риск и ослаблять любой возможный эффект аллопуринола. Наконец, максимальная доза алло–пуринола, достигнутая для пациентов в обеих группах, была ниже, чем средняя доза аллопуринола, которая является целевой согласно рекомендациям ACR/EULAR [36, 37]: почти 80 % «неэскалаторов» получали 100 мг/день или менее, а 99 % или менее «эскалаторов» получали не более 300 мг/день. Таким образом, обе группы могли получать дозы аллопуринола, слишком низкие для достижения значимого сердечно–сосудистого эффекта.

Есть исследования с противоположными данными. Популяционное исследование «случай — контроль», проведенное в Испании, показало, что использование аллопуринола было связано со снижением риска ИМ (ОШ 0,52) [66]. Эффект был зависимым от времени и дозы приема аллопуринола пациентами, прием препарата более 180 дней уменьшал риск развития ИМ. Более высокие дозы аллопуринола также были потенциально эффективнее в снижении кардио–васкулярного риска: по крайней мере 300 мг в день аллопуринола демонстрировали OШ 0,30, тогда как менее 300 мг — OШ 0,67 (95% ДИ 0,37–1,23). Кроме того, пациенты с острым ИМ в анамнезе имели значительное снижение риска рецидива нефатального инфаркта миокарда (ОШ 0,16) [66]. Еще одно ретроспективное когортное исследование пациентов с подагрой, проведенное в Тайване [67], показало зависимое от длительности приема аллопуринола положительное влияние на уменьшение количества кардиоваскулярных событий. Хотя аллопуринол не уменьшал количество случаев ИБС в течение начального периода наблюдения, прием в течение 270 дней достоверно уменьшал риск развития событий, связанных с ишемией миокарда [67].

Но и эти данные, показывающие зависимость риска возникновения ССЗ от времени и дозы приема аллопуринола, были опровергнуты в когортном исследовании, проведенном в Дании: не было обнаружено зависящего от времени или дозы протективного эффекта аллопуринола [68]. Ни доза аллопуринола, ни степень снижения уратов в сыворотке крови не влияли на уменьшение количества случаев ССЗ (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно–сосудистая смерть), и достижение целевого сывороточного уровня МК (< 0,36 ммоль/л или < 6,0 мг/дл) не привело к улучшению сердечно–сосудистых исходов (OШ 1,01) [68]. Для уточнения датская группа исследователей провела дополнительные мероприятия и сопоставила всех пациентов с подагрой и гипер–урикемией, получавших аллопуринол, с теми, кто его вообще не принимал [69]. Исследователи наблюдали, что использование аллопуринола немного снижало риск комбинированной сердечно–сосудистой конечной точки (нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения, нефатальный инфаркт миокарда, сердечно–сосудистая смерть; ОР 0,89). Аллопуринол также снижал риск смерти (ОР 0,68) [69]. Хотя большинство пациентов, принимающих аллопуринол, страдают подагрой, ни одно из датских исследований не предоставило данных о длительности течения подагры. Таким образом, возможно, что датские исследователи сравнивали группу пациентов с подагрой, получавших аллопуринол, с группой лиц с нелеченой бессимптомной гиперурикемией. Поскольку в нескольких исследованиях сообщалось о более высоком риске ССЗ у пациентов с подагрой по сравнению с пациентами, страдающими только гиперурикемией, небольшое относительное снижение риска в группе аллопуринола позволяло недооценивать фактический защитный эффект алло–пуринола.

Дальнейшие примеры исследований также демонстрируют диаметрально противоположные данные. Сравним тайваньское проспективное исследование с когортой попарно подобранных пациентов и ретроспективное исследование США с исходно уравненными по степени риска пациентами с использованием базы данных Medicare. Тайваньское исследование показало, что пациенты с подагрой, принимающие УСТ (алло–пуринол или бензбромарон), имели более низкие показатели сердечно–сосудистой заболеваемости (коэффициент риска 0,29) и смертности от всех причин (коэффициент риска 0,47), чем те, кто не получал УСТ [70]. Напротив, исследование в Соединенных Штатах изучило влияние инициации приема ингибитора ксантин–оксидазы на частоту ССЗ и смерти и не выявило различий в результатах между пациентами с подагрой, которые получали уратснижающую терапию, и теми, кто этого не делал (хотя авторы исследования признают, что низкая приверженность в группе принимающих уратснижающие препараты, возможно, повлияла на результат) [71, 72].

Два недавно опубликованных мета–анализа изучали влияние снижения сывороточного уровня МК на частоту ССЗ. Первый метаанализ включал только рандомизированные контрольные исследования — 7757 пациентов с установленной подагрой, принимавших УСТ (аллопуринол или фебуксостат). Исследователи пришли к выводу, что снижение уровня уратов в периферической крови не уменьшало частоту ССЗ. К сожалению, большинство включенных в анализ исследований имели короткую продолжительность УСТ, включали группы пациентов низкого кардиоваскулярного риска, что было недостаточно достоверно для выявления различий между группами [72].

Другой метаанализ был более масштабным и более избирательным, включая только исследования, оценивающие использование ингибиторов КО, главным образом у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Это исследование показало, что, хотя аллопуринол, пуриноподобный ингибитор КО, снижает частоту ССЗ, непуриноподобный ингибитор КО фебуксостат этого не делает. Парадоксально, что в данном исследовании кардиопротективное действие аллопуринола исчезало при приеме более высоких доз (> 300 мг/день). Важно отметить, что этот метаанализ включал в основном исследования с участием пациентов с гипер–урикемией без подагры (только в 12 из 93 исследований были пациенты с установленной подагрой; большинство исследований либо не имели пациентов с подагрой, либо наличие подагры не было доказано соответствующими методами). Таким образом, неясно, дает ли этот метаанализ какое–либо понимание влияния аллопуринола на сердечно–сосудистый риск у пациентов с подагрой. Более того, даже у больных с доказанной подагрой модификация гиперурикемии может не иметь влияния на подагра–ассоциированный биологический фенотип, который независимо ведет к неблагоприятным сердечно–сосудистым исходам [73].

Только в одном исследовании было изучено влияние лечения, снижающего уровень МК, на повреждение органов–мишеней у пациентов с ХБП [74]. Оно показало уменьшение массы ЛЖ (по данным магнитно–резонансного исследования), а также более значимую вазодилатацию после лечения аллопуринолом по сравнению с плацебо.

Таким образом, несмотря на то, что в многочисленных ретроспективных исследованиях изучалось снижение риска развития и частоты ССЗ при использовании аллопуринола, мы все еще остаемся без однозначной точки зрения. Некоторые исследования показывают, что аллопуринол заметно снижает частоту ССЗ; другие — отсутствие этого эффекта. Некоторые исследования демонстрируют, что более высокие дозы аллопуринола необходимы для лучшего результата; другие указывают, что любая доза аллопуринола достаточно хороша (или не дает никаких преимуществ вообще). Неоднородность в дизайне исследования и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, способствуют путанице.

Исследование ALL–HEART — это продолжающееся проспективное рандомизированное исследование, посвященное изучению того, уменьшает ли аллопуринол частоту сердечно–сосудистых событий у пациентов с установленной ИБС и бессимптомной гиперурикемией. Первичным результатом является комбинированная конечная точка нефатального ИМ, нефатального инсульта или сердечно–сосудистой смерти. Аллопуринол назначается в разных дозах (100–600 мг в день) в зависимости от функции почек на момент начала исследования. Однако, поскольку одним из критериев исключения является подагра, исследование может иметь ограниченное отношение к пациентам в ревматологической практике, так как подагра может вызывать большее количество и более опасные сердечно––сосудистые риски, чем бессимптомная гиперурикемия [75].

Другая терапия, снижающая уровень мочевой кислоты и сердечно–сосудистые исходы

Остается открытым вопрос: может ли терапия, снижающая уровень уратов, кроме аллопуринола, обеспечить положительное воздействие на сердечно–сосудистую систему?

► Пробенецид

В когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, реже страдали инфарктом миокарда, инсультом, чем те, которые принимали аллопуринол (коэффициент риска 0,8). Однако этот вывод может отражать базовые различия между пациентами этих групп, учитывая ограничения в приеме пробенецида. Пациенты этой группы не имели ХБП, которая могла повлиять на сердечно–сосудистые исходы, кроме того, в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни сывороточных уратов до лечения. Тем не менее в подгруппе пациентов без ХБП применение пробенецида ассоциировалось с уменьшенным риском серьезных неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (коэффициент риска 0,84). Поскольку в реальной клинической практике пробенецид назначается довольно редко, доступные данные были ограниченны; в доступной базе данных Medicare пробенецид назначался примерно в 3 % случаев по сравнению с аллопуринолом [76].

► Фебуксостат против аллопуринола: кардиоваскулярная безопасность

Недавнее когортное исследование пациентов Medicare (средний возраст 76 лет) сравнивало результаты 24 936 пациентов, принимавших фебуксостат, и 74 808 пациентов, принимавших аллопуринол. Между группами не выявлено различий в отношении риска инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации или смертности от всех причин [77]. Тем не менее эти результаты противоречат выводам проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ. Критериями включения в исследование было обязательное сочетание ССЗ и подагры. Хотя первичные конечные точки эффективности исследования — новые сердечно–сосудистые события — не различались между двумя группами лечения, вторичные критерии эффективности — сердечно–сосудистая и любая смерть — встречались реже при приеме аллопуринола. Тем не менее исследование имело значительное ограничение, включая тот факт, что различия в смертности между двумя группами лечения, возможно, были объяснимы эффектами дополнительного приема НПВП и аспирина.

Пациенты в группе фебуксостата, которым одновременно назначали НПВП, имели значительно более высокий уровень смертности от сердечно–сосудистых заболеваний, чем пациенты, принимающие аллопуринол и НПВП: 41/856 (4,8 %) из тех, кто одновременно принимал фебуксостат и НПВП, умерли из–за сердечно–сосудистых причин против 20/908 (2,2 %) принимающих аллопуринол и НПВП [77].

Остается неясным, почему НПВП имели разные эффекты у пациентов, принимающих различные препараты УСТ. Однако, учитывая широко известный факт повышения кардиоваскулярных рисков при приеме НПВП, особенно с высокой селективностью к циклооксигеназе–2, у пациентов с исходным сердечно–сосудистым риском, НПВП, вероятно, должны были быть исключены из протокола испытания. Другой фактор, который, по–видимому, повлиял на различия между группами лечения, заключается в том, принимали ли пациенты ацетил–салициловую кислоту (АСК). Пациенты, рандомизированные для приема фебуксостата, но не принимавшие АСК, имели значительно более высокий риск сердечно–сосудистой смертности, чем пациенты, рандомизированные для аллопуринола, не получавшие АСК (85/1602 (5,3 %) против 43/1611 (2,7 %)) [77].

Таким образом, разница в смертности между группами может быть в значительной степени –обусловлена неблагоприятными эффектами НПВП и благотворными эффектами низких доз АСК для пациентов с ССЗ в группе высокого риска, а не каким–либо риском, специфически обусловленным фебуксостатом, или преимуществом, связанным с аллопуринолом. Авторы косвенно обращаются к этому в дискуссии, когда пишут: «Единственная неоднородность в анализе смертности от сердечно–сосудистых заболеваний –наблюдалась в двух подгруппах — у пациентов с сопутствующим назначением аспирина или НПВП» [77].

Прием аллопуринола и фебуксостата может быть связан с более частыми обострениями подагры, которые, в свою очередь, могут привести к увеличению количества сердечно–сосудистых событий. По крайней мере, эти данные предполагают, что адекватный менеджмент сердечно–сосудистого риска у пациентов с высоким риском (использование аспирина и избегание НПВП) может смягчать любые возможные эффекты аллопуринола по сравнению с фебуксостатом. Другое различие между этими двумя группами заключается в том, что фебуксостат был более эффективен в снижении уровня МК в сыворотке крови.

Учитывая вероятность того, что чрезмерно агрессивное снижение уровня уратов увеличивает вероятность сердечно–сосудистых событий, этот потенциальный искажающий результаты фактор также может способствовать разнице в сердечно–сосудистых исходах между двумя группами. Например, на 36–м месяце исследования только у 33 % пациентов, принимавших аллопуринол, уровень МК достиг целевого уровня — < 5 мг/дл против 46,1 % пациентов, принимающих –фебуксостат. Этот факт потенциально может быть нивелирован более медленным титрованием фебуксостата.

Важно отметить, что частота выбывания из исследования была почти 60 %; при ретроспективном анализе выбывших пациентов неблагоприятные сердечно–сосудистые события для этих пациентов не были достоверно обусловлены приемом фебуксостата. Кроме того, большинство сердечно–сосудистых событий (и смертельных случаев) произошло после отмены препарата, что затрудняет подтверждение причинно–следственной связи. Наконец, поскольку в исследовании CARES отсутствовала контрольная группа, которая не принимала УСТ, даже учитывая разницу в результатах между двумя видами лечения, невозможно с уверенностью определить, представляет ли большая частота событий в группе пациентов, принимавших фебуксостат, фактическое увеличение числа событий или, возможно, меньшее снижение риска по сравнению с аллопуринолом [78].

Не проясняет ситуацию и недавнее ретроспективное когортное исследование пациентов с подагрой с ранее существовавшими ССЗ или сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек 3–4–й стадии. Было продемонстрировано, что фебуксостат привел к более благоприятным результатам по сравнению с аллопуринолом. Пациенты, принимающие фебуксостат, реже имели серьезные сердечно–сосудистые осложнения, чем пациенты, получавшие аллопуринол (коэффициент риска 0,52). Однако данное исследование имело множество недостатков: отсутствие сопоставления когорт, отсутствие сопоставления приверженности к лечению, непродолжительное наблюдение (9 месяцев), отсутствие данных о смертности и об уровне сывороточных уратов у пациентов. Кроме того, большая часть различий между исходами использования двух препаратов была обусловлена различиями в частоте именно пери–ферических сосудистых событий [79].

Возможно, результаты другого продолжающегося исследования — FAST, зарегистрированного в Дании и Великобритании, окажутся более определенными. Это рандомизированное контролируемое исследование пациентов с «симптоматической гиперурикемией» (пациенты с острыми приступами подагры или те, у кого был хотя бы один подтвержденный тофус при отсутствии в анамнезе острого подагрического артрита) определяет относительную сердечно–сосудистую –безопасность аллопуринола и фебуксостата. Как и в случае с исследованием CARES, протокол исследования преду–сматривает титрование препаратов УСТ у пациентов до определенного целевого уровня МК. При необходимости пациентам, получающим фебуксостат, назначают более высокие дозы, чем в исследовании CARES, поскольку фебуксостат одобрен в дозах 80 и 120 мг в Европе. Эта когорта также будет отличаться от CARES с точки зрения сердечно–сосудистого риска. Если пациенты из исследования CARES имели установленные заболевания сердечно–сосудистой системы, то пациенты, включенные в исследование FAST, могут иметь только один сердечно–сосудистый фактор риска [80]. Медицинская общественность с нетерпением ожидает результатов данного исследования и ответа на важные вопросы сердечно–сосудистой безопасности уратснижающих препаратов — аллопуринола и фебуксостата.

Препараты, не снижающие уровень мочевой кислоты и сердечно–сосудистый риск

Несмотря на то что основное внимание исследователей было уделено потенциальному влиянию препаратов УСТ на сердечно–сосудистый риск, существуют другие классы лекарств, которые могут обусловить благоприятное снижение риска сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой, включая колхицин и ингибиторы HMG–CoA–редуктазы.

Подагра, противовоспалительные препараты и сердечно–сосудистые риски

То, что воспаление может способствовать развитию сердечно–сосудистых заболеваний, — широко известный и доказанный факт [19, 62]. Подагра повышает вероятность того, что острое и хроническое воспаление, персистирующее при данном заболевании, может создавать весомый риск развития сердечно–сосудистых заболеваний. В противовес данному утверждению можно предполагать, что противовоспалительные средства, используемые для лечения подагры, могут потенциально обратить/снизить эти риски. Конечно, препараты, использующиеся для купирования острых подагрических атак, такие как НПВП и глюкокортикоиды, хорошо известны как агенты, повышающие риск ССЗ, но эти эффекты, предполагается, действуют через механизмы, не зависящие от противовоспалительных свойств препаратов.

► Колхицин

Несколько исследований оценили, может ли противовоспалительный препарат для лечения подагры — колхицин — снизить кардиоваскулярный риск [81, 82]. Одноцентровое ретроспективное кросс–секционное исследование продемонстрировало, что пациенты с подагрой, которым по крайней мере однократно назначался колхицин, имели более низкую распространенность инфарктов миокарда (1,2 % против 2,6; отношение рисков 0,46). Однако длительность приема колхицина была неизвестна, и исследование не было скорректировано с учетом факторов риска [81]. Тем не менее последующее ретроспективное исследование базы данных Medicare показало аналогичные результаты. Среди страдающих подагрой пациенты, принимающие колхицин, имели заметно более низкие показатели сердечно–сосудистых событий (ОР 0,51) по сравнению с теми, кто не принимал этот препарат, а также снижение смертности от всех причин на 73 % (ОР 0,27) [83]. Последующие исследования, о которых сообщалось до сих пор только в абстрактной форме, предполагают способность колхицина снижать уровень как hsCRP (ультрачувствительный С–реактивный белок), так и общий риск ИМ при его активном использовании [82]. В большом исследовании эффективности в условиях реальной клинической практики изучалось влияние ежедневного приема колхицина пациентами без подагры на вторичную профилактику ССЗ и была обнаружена значительная польза по кардиоваскулярным шкалам [84].

► Терапия анти–ИЛ–1b

Общеизвестно, что интерлейкин–1b (ИЛ–1b) является центральным участником подагрического воспаления. Одновременно этот интерлейкин считается провоспалительным цитокином, ассоциированным с ССЗ. Таким образом, было интересно проанализировать недавнее исследование CANTOS, в котором показано, что антиподагрический анти–ИЛ–1b биологический агент канакинумаб снижает количество больших кардиоваскулярных событий [85]. Это первое контрольно–проверочное клиническое исследование дает окончательное доказательство того, что противовоспалительная стратегия может снизить риск ССЗ. Неудивительно, что недавно опубликованный вторичный анализ показал, что использование канакинумаба в исследовании CANTOS также снижает частоту возникновения подагры (например, первый подагрический приступ). –Будут ли другие агенты анти–ИЛ–1b–терапии (например, анакинра) иметь аналогичные эффекты, неизвестно. Следует отметить, что некоторые исследования предполагают, что сам колхицин может снижать уровни ИЛ–1b, блокируя его клеточную продукцию [86].

► Статины и сердечно–сосудистый риск у больных подагрой

Многим пациентам с подагрой требуются статины для лечения гиперлипидемии, что обостряет вопрос о том, могут ли статины сами по себе снизить сердечно–сосудистый риск у пациентов с подагрой. Действительно, понимание того, что статины могут оказывать защитное действие не только за счет снижения сывороточных липидов, но и за счет противовоспалительного эффекта, предполагает возможность их дополнительной кардиопротекторной роли у пациентов с подагрой [87]. В исследовании когорты пациентов с подагрой у получавших статины значительно снизилась смертность от всех причин по сравнению с когортой пациентов с сопоставимыми показателями, не принимающей статины (ОР 0,84). Преимущества приема статинов были еще более выраженными у пациентов без ССЗ (ОР 0,65) [88]. В метаанализе клинического исследования эффективности статинов для пациентов с низким кардиоваскулярным риском применение гиполипидемических препаратов обеспечило снижение смертности с ОР 0,91 [89]. И хотя требуются дальнейшие исследования, эти исходные данные свидетельствуют о том, что статины могут быть эффективными в снижении СС–смертности у пациентов с подагрой.

Выводы

Пациенты с подагрой подвержены повышенному риску ССЗ в результате влияния многих факторов (рис. 2). Как указано, подагра может играть причинную роль в развитии и/или тяжести ССЗ, однако кардиоваскулярные события, в свою очередь, также могут способствовать развитию подагры и утяжелению ее клинического течения. Кроме того, такие коморбидные состояния, как заболевание почек, артериальная гипертензия, могут быть обусловлены подагрой или способствовать ее возникновению. Наконец, роль гиперурикемии по сравнению с подагрой как таковой остается неясной. Эти множественные возможные взаимодействия и направления причинно–следственной связи затрудняют выяснение роли подагры в патогенезе возникновения сердечно–сосудистых заболеваний. Механизмы, посредством которых подагра самостоятельно повышает риск ССЗ, — роль уратов как таковых, окислительная нагрузка, подагрическое воспаление, отложение кристаллов в тканях сосудов и внутриклеточные метаболические состояния у пациентов с подагрой — это области активного исследования. Хотя снижение уровня МК в сыворотке крови всегда является необходимым методом лечения подагры, остается неясным, оказывает ли снижение концентрации уратов в сыворотке благотворное влияние на ССЗ. Какие подходы к снижению уровня МК в сыворотке, скорее всего, будут полезными, также является важным, но нерешенным вопросом. Наконец, некоторые данные свидетельствуют о том, что по крайней мере некоторые противовоспалительные противоподагрические лекарственные препараты могут принести пользу, но исследования колхицина ограниченны, и результаты должны быть подтверждены в более крупных проспективных исследованиях.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого–либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

☼ Информация о вкладе каждого участника:

Головач И.Ю. — концепция и дизайн работы, обзор литературы по проблеме, коррекция текста; Егудина Е.Д. — обзор литературы по проблеме, написание текста, подготовка статьи к печати; Ханюков А.А. — обзор литературы по проблеме, подготовка статьи к печати.

Список литературы находится в редакции