Газета «Новости медицины и фармации» №9 (696), 2019

История изучения боли

Само слово «боль» происходит от латинского рoena, что означает «наказание» [3, 4]. В греческой мифологии богиня мести Poine была отправлена наказывать смертных людей, которые осмелились разозлить богов [5]. На среднеанглийском языке (около 1250–1300 гг. до н.э.) слово рeine, произошедшее от старофранцузского слова рeyn, означало «наказание, пытки, боль». У древних египтян считалось, что некоторые демоны и боги причиняют боль. Сахмет, одну из самых могущественных богинь, связывали с причинением боли неверующим. Другим богом, вызывающим болезненные ощущения, был Сет — бог ярости, разрушения, хаоса и смерти. Египтяне верили, что злые духи входят в человеческое тело через ноздри и уши. У древних жителей Индии боль относили к богу Индре. Китайская концепция боли включала в себя две противоположные объединяющие силы: «инь» — отрицательная, пассивная сила и «ян» — положительная, активная сила. Из-за дисбаланса эти двух сил возникает боль. В языках народов мира слово «боль» имеет разные названия: dolor (испанский), dor (португальский), douleur (французский), pain (английский), tog ku (китайский), itami (японский), pathei (греческий), alam (арабский) и т.д.

Период Античности

Период Античности — это период с VIII века до н.э. до Средневековья (V век н.э.). Понимание боли в этот период варьирует из века в век. Легендарный древнегреческий поэт Гомер (VIII век до н.э.), создатель эпических поэм «Илиада» и «Одиссея», воспринимал боль как субъект ее поглощения во время траура и его ритуалов, во время горя, тревоги, при сильных эмоциях. Впервые то, что мозг является центром восприятия боли, постулировал древнегреческий философ Пифагор (566–497 до н.э). Одна из самых выдающихся фигур в истории медицины, врач и философ Гиппократ (430–380 до н.э.), в своей работе «Гиппократовский корпус», состоящей из разнородных медицинских трактатов, описывал боль как понятие, основанное на аdune, что означает «горе, боль и печаль». Согласно его утверждениям, боль может быть вызвана нарушением четырех составляющих (кровь, мокрота, желтая и черная желчь). Он считал, что боль необходимо лечить болью. Так, Гиппократ использовал прижигание железом (этот вид лечения до сих пор используется в некоторых регионах сельской местности Эфиопии). Платон (428–348 до н.э.) сравнивал боль с удовольствием, когда нет ничего более приятного, чем избавиться от этой боли. По утверждению Платона боль, образующаяся в сердце и печени при взаимодействии определенных атомов между собой, отражает эмоциональное состояние человека [6]. Древнегреческий философ Аристотель (384–322 до н.э.) был первым, кто попытался дать объяснение понятию «боль». Он охарактеризовал боль как неприятное ощущение, которое является одной из «страстей души», чрезмерно энергичной формой движения мысли. Боль в его представлении создавалась в сердце посредством взаимодействия интенсивных ощущений света, звука и осязания. Он называл боль эмоцией, подобной радости, утверждая, что «боль разрушает природу человека, который ее чувствует» [7].

В III веке до н.э. отмечалось сильное влияние Александрии. Это было время экстенсивных экспериментов и анатомических открытий древнегреческими врачами Герофилом (315–280 до н.э.) и Эрасистратом (310–250 до н.э.) в области анатомии, хирургии, офтальмологии, кардиологии и акушерства. В это время боль воспринималась как захватчик внутренних органов и не могла быть устранена без знания их структуры. Они первыми для изучения анатомии начали систематически проводить вскрытие трупов. Во времена Римской империи выдающиеся врачи Цельс (25 до н.э. — 50 н.э.), Аретей (I век) и Гален (130–200 н.э.) рассматривали боль как болезнь и классифицировали разные ее формы. Для лечения боли Цельс рекомендовал отдых, физические упражнения, кровопускание, разрез на коже и горячую пищу. В зависимости от стадии заболевания применялись различные подходы к лечению (вначале — кровопускание, позже — физические упраженения). Работы Аретея связаны с классификацией боли, особенно головной. Его подход к лечению боли был похож на методы Цельса. В его рекомендациях боль лечилась кровопусканием, купанием в горячей воде и прижиганием железом. Идеи Галена касательно науки о боли сохранялись до эпохи Возрождения. В своих экспериментах он использовал животных (свиней, обезьян, крупный рогатый скот). Впервые было показано, что боль относится не только к человеческой сфере. Результатом работ Галена явилась возможность различать двигательные и чувствительные нервы на основе мягких и плотных нервов. Гален отмечал, что «спинной мозг является началом всех плотных нервов и что его нижний конец дает начало чрезвычайно плотным нервам, что головной мозг — начало всех мягких нервов, что центр передней части предназначен для наиболее мягких, что место слияния головного и спинного мозга — начало вещества средних нервов» [8, 9]. Он классифицировал боль на 4 различных вида.

Период Средневековья (V–XV века)

В этот период боль воспринималась как форма божественного возмездия/наказания. Христианская вера о боли оставалась доминирующей. Самый известный персидский врач Авиценна (980–1037 гг. н.э.), автор «Канона врачебной науки», который считается первым учебником по медицине, определяет боль как одно из неприродных состояний, которое воздействует на тело. Боль — это ощущение, вызванное чем-то, что противоречит течению природы [10]. Он бросил вызов концепции Галена, который утверждал, что травмы являются единственной причиной боли. Авиценна предположил, что истинной причиной боли является изменение физического состояния органа независимо от травмы [11]. В то время для лечения боли использовали опиум, корень мандрагоры, мак с добавлением шафрана, мирры и касторового масла [12].

От периода Возрождения — до наших дней

В XVII веке был сделан значительный прогресс в изучении функции мозга благодаря работам Рене Декарта (1596–1650), Томаса Уиллиса (1621–1675) и Томаса Сиденхема (1624–1689). В период Возрождения Рене Декарт опроверг идею о том, что боль возникает извне, и предложил считать боль внутренним механическим процессом. Он выдвинул теорию о наличии прямого болевого канала, идущего от кожи в головной мозг, что сейчас называют путем болевой проводимости. Декарт иллюстрировал это описанием того, как огонь, контактируя с ногой, вызывает сигнал, который отправляется к мозгу, и сравнивал ощущение боли со звоном колокола. Этот известный гипотетический рисунок показывает передачу информации о боли через периферические нервы и спинной мозг к желудочкам мозга и шишковидной железе, где происходит восприятие болезненного стимула. Томас Уиллис был пионером в изучении анатомии мозга. В своей работе «Cerebri Anatome» (1664 г.) он предоставил сильную доказательную базу, подтверждающую роль мозга в восприятии боли [13]. Томас Сиденхем первым использовал лауданум (настойка на спирту) — смесь опия, шафрана и корицы, которая способствовала последовательному и систематическому лечению боли [14]. В 1811 году шотландский врач и анатом Чарльз Белл (1774–1842) писал в своей книге «Идея новой анатомии мозга», что дорсальные и вентральные спинномозговые нервы выполняют разные функции. Это открытие послужило основой для научного изучения проблем боли. Основываясь на этих исследованиях, немецкий физиолог Йохансен Мюллер (1801–1858) разработал концепцию сенсорной нервной специфичности, или закон специфических нервных энергий, который долгое время оказывал влияние на теорию боли. Сэр Чарльз Скотт Шеррингтон (1857–1952), нобелевский лауреат в области физиологии и медицины, в 1906 году ввел понятие ноцицепции, которое имеет особое значение. Профессор Ч. Шеррингтон предоставил экспериментальную модель ноцицептивной системы восприятия боли. В своей книге «Интегративное действие нервной системы» он также предложил концепцию синапса, что привело к открытию пре- и постсинаптических компонентов, синаптической передачи в центральной нервной системе, принципов функционирования мозга.

В мае 1973 года под руководством профессора анестезиологии из университета Вашингтона Джона Боника (1917–1994) был организован и проведен первый Международный симпозиум по боли, что, в свою очередь, привело к созданию Международной ассоциации по изучению боли (IASP, International Association for the Study of Pain). В настоящее время в IASP входит около 6000 членов, представляющих 83 страны мира.

Классификация боли

Многочисленные существующие классификации боли выделяют ноцицептивную, нейропатическую и дисфункцио–нальную боль (табл. 1).

С точки зрения нейробиологии боль имеет три соверешенно разных компонента. Во-первых, есть боль, которая является ранней физиологической защитой системы. Эта боль называется ноцицептивной (рис. 1А). Ее чувствуют при прикосновении к чему-то горячему, холодному или острому. Она связана с активацией болевых рецепторов вследствие повреждения тканей и соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирует после заживления (послеоперационная боль, боль при травме, стенокардия у больных с ишемической болезнью сердца, боль при язвенной болезни желудка, артритах и миозитах). Нейробиологический аппарат, вызывающий ноцицептивную боль, имеется даже у самой примитивной нервной системы. Следующий вид боли — воспалительная. Она имеет адаптивный и защитный механизм. Эта боль вызвана активацией иммунной системы в результате повреждения ткани или инфекции, в результате чего возникает воспалительная реакция. Макрофаги, тучные клетки и нейтрофилы выделяют многочисленные медиаторы воспаления (рис. 1Б). Те воздействуют на ноцицепторы и повышают их чувствительность (рис. 1Б). Цель воспалительной боли — не допустить дополнительной травматизации тканей и обеспечить оптимальные условия для их заживления. Нейропатическая боль возникает при повреждении или органическом заболевании периферических либо центральных звеньев соматосенсорной нервной системы (при травме нерва, диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, травме спинного мозга, церебральном инсульте, рассеянном склерозе, сирингомиелии и др.). Нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной и воспалительной, не является сигналом о повреждении тканей и не имеет защитной функции. Ее причина — возникновение патологических изменений в самой нервной системе на разных уровнях. Наконец, боль, которая не защищает и является дезадаптивной, или патологическая (дисфункциональная) боль (рис. 1В). Патогенез заключается в том, что эта боль обусловлена изменением функционального состояния в первую очередь церебральных систем, участвующих в контроле боли. Главное отличие дисфункционального типа боли от ноцицептивной и нейропатической состоит в том, что при традиционном обследовании не удается выявить причину боли или органические заболевания, которые могли бы объяснить ее происхождение. Основными факторами, способствующими развитию этого типа боли, являются не органические заболевания или повреждения, а психологические, социальные факторы и эмоциональный стресс. К типичным примерам такой боли относятся фибромиалгия, головная боль напряжения, психогенные боли и др. [15].

В зависимости от длительности течения боль классифицируют на острую и хроническую.

☼ Классификация боли по временному признаку [16]:

► острая — длительность боли не превышает 6 недель;

► подострая — боли, сохраняющиеся от 6 до 12 недель;

► хроническая — боли длительностью от 12 недель и более;

► рецидив боли — боли не возникали в течение не менее 6 месяцев;

► обострение хронической боли — боль возобновилась через короткий промежуток времени.

Острая боль — это сигнал какого-то повреждения ткани, в основе которого лежит местный патологический процесс, связанный с травмой, воспалением, –инфекцией, имеющий временное течение. Острая боль полезна и адаптивна, потому что это жизненное физиологическое восприятие, приводящее человека в готовность к какому-то вредоносному агенту в окружающей среде, которого необходимо избежать. Хроническая боль продолжается более 3–6 месяцев, т.е. больше обычного периода заживления тканей. Она утрачивает свое полезное сигнальное значение и может приобрести черты –болезни.

Диагностика боли и оценка ее интенсивности

До настоящего времени в медицине не было способа определения интенсивности болевых ощущений. Существует несколько шкал для оценки болевого синдрома. Все они основаны на субъективном описании боли, поэтому сравнения от индивида к индивиду затруднены, так как боль является многомерным и сложным явлением. Существуют шкалы по оценке только интенсивности и уменьшения боли, например визуальная аналоговая шкала, или ВАШ (англ. VAS), а также многомерные шкалы, по которым оценивают не только интенсивность боли, но и другие ее характеристики (эмоциональные, аффективные, когнитивные и социальные аспекты).

Основным методом оценки боли является применение ВАШ (рис. 2).

ВАШ позволяет выполнить некоторое сравнение и облегчает оценку эффективности лечения. Простота использования ВАШ привела к ее широкому распространению для измерения интенсивности боли в клинических –исследованиях. Кроме того, балльная система ВАШ по оценке интенсивности боли имеет высокую чувствительность к изменениям в уровне боли, особенно при острых болевых состояниях. Однако при оценке хронической боли существуют определенные ограничения. При хронических болевых синдромах ВАШ имеет достоверно низкую чувствительность из-за широкого разнообразия между пациентами по причине эмоционального, аффективного и когнитивного ответа на боль.

Объективное измерение боли с использованием биомаркеров

Биомаркеры становятся важными инструментами при заболеваниях, когда субъективное мнение о себе со стороны пациента и/или собственное кли–ническое впечатление врача не всегда надежны.

В 2019 г. в статье A. Niculescu et al. [17] сообщалось о том, что исследователям удалось идентифицировать биомаркеры экспрессии генов, которые имеют отношение к боли. Ученые применили оценку боли по ВАШ и провели анализ экспрессии генов у пациентов с низким (боль по ВАШ ≤ 2 из 10) и высоким уровнями боли (боль по ВАШ ≥ 6 из 10).

В работе в качестве биологического материала использовали цельную кровь (2,5–5 мл), которую собирали в пробирки PaxGene (содержат фирменные реагенты для стабилизации РНК (рибонуклеиновая кислота) с помощью обычной венопункции. РНК экстрагировали по специальному протоколу. Далее по технологии microarray-анализа биотин-меченные РНК были гибридизированы с Affymetrix HG-U133 Plus 2.0 GeneChips (Affymetrix: более 40 000 генов). Матрицу окрашивали с использованием стандартных протоколов Affymetrix для усиления сигнала и сканировали на сканере Affymetrix GeneArray 2500.

Microarray-анализ

Microarray-анализ, или ДНК-микрочип, представляет собой сложную технологию, используемую в медицине и молекулярной биологии. ДНК-микрочип — это небольшая поверхность, на которую с большой плотностью и в определенном порядке нанесены фрагменты одноцепочечной синтетической ДНК в известной последовательности. Эти фрагменты выступают в роли зондов, с которыми связываются (гибридизуются) комплементарные им цепи ДНК из исследуемого образца, меченные флуоресцентным красителем. Содержание индивидуальных кДНК (кодирующая ДНК) в образце прямо пропорционально содержанию их мРНК и уровню активности соответствующих генов. Чем больше в растворе кДНК данного вида, тем больше ее прикрепляется к своей точке. Далее специальное сканирующее устройство определяет содержание кДНК в каждой точке микрочипа, а программа соотносит его с названием гена, представленного данной точкой. Результатом ДНК-микрочипового исследования является матрица из точек, интенсивность которых прямо пропорциональна активности соответствующих генов (рис. 3).

A. Niculescu et al. исследовали экспрессию 65 маркеров как генов-кандидатов боли (табл. 2). У некоторых из этих биологических маркеров отмечается усиление экспрессии при сильных болях (гены риска), а у других — снижение экспрессии (защитные или «болеутоляющие» гены).

В работе удалось идентифицировать биомаркеры экспрессии генов, которые предсказывают боль у пациентов. Наиболее убедительными данными как предикторы боли и признаками причастности к боли обладали следующие биомаркеры: GNG7, CNTN1, LY9, CCDC144B, GBP1 и MFAP3.

Заключение

Проблема боли занимает в медицине центральное место. До последнего времени в оценке уровня боли врачам приходилось полагаться только на жалобы пациента и его поведение. Разработанный учеными из США метод объективно предоставляет информацию врачу относительно боли, которую испытывает пациент. Данный метод основан на анализе большой панели биомаркеров с применением технологии Microarray. Для этого из образца крови пациента выделяют РНК и анализируют с использованием специального биочипа. При компьютерной обработке сравнивают картину экспрессии генов с соответствующими эталонами. В результате происходит оценка уровня боли и классификация ее типа. Кроме этого, предлагается лекарственный препарат, который в данной ситуации может стать болеутоляющим. Это исследование имеет особенно огромное значение для пациентов, которым назначают сильные опиоидные препараты, вызывающие привыкание, что в конечном итоге приводит к их низкой эффективности. Благодаря этой научной работе в ближайшее время болеутоляющие препараты возможно будет назначать на основе анализа крови, а обнаруженные биомаркеры сопоставлять с возможными вариантами лечения для максимальной эффективности терапии.