Газета «Новости медицины и фармации» №5 (690), 2019

На даний час поширеність НАЖХП становить 10–30 % серед населення світу (близько одного мільярда осіб). B.J. Perumpail et al. (2017) уточнюють, що поширеність НАЖХП серед населення, яке страждає від ожиріння, коливається від 30 до 37 %. Загальний показник поширеності НАЖХП у світі становить 25 %, а поширеність її в азіатських популяціях оцінюється в 27 % [4, 5].

За даними Yoshihisa Takahashi et al. (2015), поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки й неалкогольного стеатогепатиту становить 46 і 12 % відповідно [1, 2].

У США НАЖХП вважається найпоширенішою причиною хронічних захворювань печінки, що зачіпають від 80 до 100 мільйонів осіб, серед яких майже у 25 % хвороба прогресує до стеатогепатиту [5, 6].

За даними Mehmet Sayiner et al. (2018), приблизно у 10–20 % хворих із НАЖХП виявляється стеатогепатит [7]. Поширеність НАСГ у загальній популяції становить від 1,5 до 6,5 % [4, 7].

Так, згідно з аналізом, 20–25 % осіб із НАЖХП на даний час мають НАСГ, а близько 20 % осіб із НАСГ мають фіброз ≥ F3 [8].

Оцінка поширеності НАСГ і частоти прогресування фіброзу у хворих із НАЖХП важко піддається прогнозуванню через значну кількість факторів і недоліки методології. Перехресні дослідження продемонстрували зв’язок між НАЖХП і розвиненим фіброзом печінки, між НАЖХП і запаленням печінки, яке також сильно пов’язане з прогресуванням фіброзу, що підтвердили Castera et al., Cross et al. — прогресування фіброзу пов’язане зі стеатозом. Ряд досліджень свідчать про зв’язок між стеатозом і фіброзом печінки і вказують на залежність від генотипу вірусу гепатиту С (HCV). Дослідження Westin et al. показали, що стеатоз при 3-му генотипі HCV був незалежним фактором, пов’язаним із прогресуванням фіброзу. Lonardo et al. стверджують, що стеатоз сильно пов’язаний із фіброзом печінки при хронічній HCV-інфекції. Метааналіз даних із 10 центрів у Європі, Австралії й Північній Америці щодо 3068 осіб із хронічним гепатитом С встановив: стеатоз незалежно пов’язаний із фіброзом і запаленням печінки, запалення пов’язує стеатоз і прогресування фіброзу печінки. Moucari et al. за даними багатофакторного аналізу відмічають, що стеатоз і резистентність до інсуліну пов’язані з поширеним фіброзом печінки. Hu et al. у ретроспективному дослідженні хворих із хронічним гепатитом С показали, що рівні стеатозу 2 і 3 незалежно пов’язані з фіброзом печінки. У іншому дослідженні у хворих із менше ніж 5% стеатозом спостерігалося незначне прогресування фіброзу печінки; у хворих із стеатозом понад 30 % виявлено найбільше (статистично значуще) прогресування фіброзу, у хворих на 5–30% стеатоз спостерігалось проміжне прогресування фіброзу печінки. Є дані, що підтверджують роль стеатозу, пов’язаного з вірусним гепатитом С (ВГС), у розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Інфікування 3-м генотипом вірусу пов’язане з найвищим ризиком розвитку ГЦК. Хворі зі стеатозом і діабетом, пов’язаними з ВГС, мають підвищений ризик розвитку ГЦК [9].

Поширеність НАЖХП у хворих із цукровим діабетом (ЦД) коливається від 45 до 75 % у великих стаціонарних дослідженнях і від 30 до 70 % — у популяційних дослідженнях. Поширеність гістологічно діагностованого стеатогепатиту — 2–3 % загального дорослого населення; у лікарняних дослідженнях в осіб із цукровим діабетом 2-го типу поширеність НАЖХП становить від 56 до 76 %, в амбулаторних когортних дослідженнях — від 22 до 83 %. В іншому дослідженні поширеність НАЖХП у пацієнтів з ожирінням і нормальним рівнем сироваткових амінотрансфераз реєструвалась на рівні 76 %, а стеатогепатиту — 56 %. Встановлено, що і стеатогепатит, і фіброз, і навіть цироз печінки можуть виникнути у хворих із нормальними показниками трансаміназ [10].

Встановлено, що хворі на цукровий діабет і НАЖХП мають високий ризик розвитку НАСГ і цирозу. Діабет сильно пов’язаний зі ступенем вираженості фіброзу й прогресуванням у хворих із НАЖХП. Погані показники глікемічного профілю пов’язані з підвищеним ризиком розвитку фіброзу при НАСГ. Встановлено, що діабет та інсулінорезистентність сильно пов’язані з НАСГ і вираженим фіброзом, навіть у хворих із нормальними сироватковими ферментами печінки. У хворих із ЦД часто виявляються розвинені гістологічні зміни навіть при нормальних рівнях сироваткових трансаміназ. Гепатокарцинома може розвиватись навіть за відсутності цирозу. Це свідчить про те, що «нормальний» рівень сироваткових ферментів печінки не є достатньою підставою для виключення біопсії печінки пацієнтів із високим ризиком за даними попереднього неінвазивного обстеження [10, 11].

На даний час існують труднощі у виявленні цирозу в пацієнтів із НАЖХП і ГЦК — у хворих із НАЖХП без цирозу. Проблема діагностики полягає в тому, що у хворих із НАЖХП цироз може бути відсутнім за даними обстеження, тому що при ультразвуковому дослідженні (УЗД) жирова печінка може приховувати ознаки цирозу [12].

У той же час навіть низький і середній стеатоз без ознак НАСГ пов’язаний із тяжкими захворюваннями печінки й серцево-судинними ризиками [13].

Як показало опитування французьких гастроентерологів стосовно різних питань НАЖХП, вони в більшості випадків направляли хворих із НАЖХП на оцінку супутніх метаболічних захворювань. В осіб з метаболічними факторами ризику більшість лікарів розглядали наявність НАЖХП, навіть коли існували й інші захворювання печінки. Діагноз значною мірою спирався на рівень трансаміназ, і тому у хворих із нормальними показниками АлАТ діагноз зазвичай не виставлявся [14].

Фактори ризику

До факторів, що сприяють розвитку НАЖХП, належать: центральне ожиріння, діабет 2-го типу, дисліпідемія, гіпертонія, фактори, пов’язані зі способом життя (низька фізична активність, дієта з високим вмістом жирів), вживання алкоголю, етнічна приналежність, ожиріння й цукровий діабет, гіпогонадизм. Вісцеральне ожиріння, діабет 2-го типу, дисліпідемія, синдром полікістозних яєчників, обструктивне апное сну й гіпотиреоз сприяють більш високому ризику розвитку НАЖХП і прогресуванню НАСГ. Останніми роками декілька когортних досліджень продемонстрували зв’язок між зміною маси тіла й розвитком НАЖХП. У той же час НАЖХП може розвиватись у пацієнтів із нормальною й зниженою вагою. Також на розвиток НАЖХП впливають гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм. Крім цих факторів важливу роль у розвитку ожиріння й НАЖХП відіграють погана якість сну й позбавлення сну. Ген PNPLA3 (пататин-подібний фосфоліпазний домен, що містить протеїн-3) відіграє ключову роль у розвитку НАЖХП. Ця хвороба може виникати як унаслідок дії метаболічних факторів, так і в результаті впливу вірусних інфекцій (хронічна вірусна HCV-інфекція). На розвиток НАЖХП, НАСГ суттєвий вплив чинять мікробні метаболіти й клітинні компоненти. Зміни флори кишечника мають значний вплив на розвиток НАЖХП. На розвиток ожиріння суттєво впливають коротколанцюгові жирні кислоти. Мікрофлора кишечника у хворих із НАСГ має підвищену здатність до вироблення алкоголю. НАЖХП/НАСГ пов’язані з підвищеним впливом грамнегативної флори, ендотоксемії. У той же час ендотоксемія особливо не потрібна для розвитку НАСГ. Дослідники дійшли висновку, що зміни складу мікрофлори можуть позитивно вплинути на стан здоров’я у хворих із НАЖХП/НАСГ [15].

Підвищена кількість грамнегативних бактерій збільшує рівень гепатотоксичних продуктів, проникність стінки кишечника, бактеріальну транслокацію, активацію прозапальних клітин у печінці, сприяє розвитку НАЖХП. Збільшення кількості Escherichia coli, які виробляють етанол, також сприяє розвитку НАЖХП [16].

Встановлений зв’язок між змінами кишкової мікробіоти й різноманітними клінічними проявами ожиріння, НАЖХП, НАСГ, прогресуючим фіброзом, цирозом, гепатоцелюлярною карциномою. На даний час встановлено, що з мікробними метаболітами пов’язані гепатокарцинома, атопічна астма в дітей, серцево-судинні захворювання. При НАЖХП, ожирінні спостерігається зменшення кількості різновидів бактерій у кишечнику. Встановлено, що виражений фіброз пов’язаний із збільшенням кількості бактерій родів Bacteroides і Escherichia. При цирозі, пов’язаному із НАЖХП, реєструється більш висока чисельність Porphyromonadaceae і Bacteroidaceae й менша чисельність Veillonellaceae. У багатомірному аналізі в дітей із НАСГ були нижчі рівні бактерій роду Oscillospira, підвищені — родів Dorea й Ruminococcus. Loomba et al. встановили, що B.vulgatus є фактором, який сприяє резистентності до інсуліну. Встановлений зв’язок фіброзу з різними бактеріями, у тому числі B.caccae, E.coli і Clostridium sporogenes. НАЖХП і НАСГ пов’язані із збагаченням родів Escherichia і/або Lactobacillus, які можуть виробляти етанол [17]. Кількість бактерій Firmicutes і Bacteroidetes змінюється залежно від складу жиру в організмі. Зростання їх кількості виявлено в осіб, які померли, зі значним ожирінням.

У осіб із НАСГ відзначається більш низький вміст Faecalibacterium і Firmicutes (сімейство Clostridiales, Anaerosporobacter), але більш високий вміст Parabacteroides і Allisonella. У дітей і підлітків із НАСГ збільшена кількість Bacteroidetes (Prevotellaceae (Prevotella, Porphyromonas)) і Proteobacteria (Enterobacteriaceae (Escherichia), Alcaligenaceae) і знижений рівень Firmicutes (Lachnospiraceae (Blautia, Coproccacus, Coproccus), Ruminococcaceae (Faecalibacterium, Oscillospira, Ruminococcus)) і Actinobacteria (Bifidobacteriaceae (Bifidobacterium)). У дітей із НАЖХП зростає рівень Bradyrhizobium, Anaerococcus, Peptoniphilus, Propionibacterium acnes, Dorea і Ruminococcus [16].

У дітей з ожирінням і підлітків із НАСГ збільшена кількість Bacteroidetes і знижена кількість Firmicutes (за рахунок сімейств Lachnospiraceae і Ruminococcacea, найбільше знизилась чисельність Blautia та Faecalibacterium). При НАСГ виявлена кореляція із збільшенням рівня «алкогольних» бактерій. Встановлений зв’язок між дисбактеріозом кишечника й зміною метаболізму жовчних кислот і запаленням. У свою чергу зміни в складі жовчних кислот пов’язані з ожирінням і НАЖХП/НАСГ. Рівні жовчних кислот у сироватці крові натще й після прийому їжі підвищуються при НАЖХП/НАСГ. Рівні циркулюючих жовчних кислот корелюють з тяжкістю НАСГ у дорослих і дітей. Прогресуючий фіброз і НАСГ пов’язані з підвищеним рівнем деяких кон’югованих жовчних кислот. За даними досліджень, застосування пробіотиків, до складу яких входили Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus rhamnosus, впливало на ліпідний профіль і рівень печінкових трансаміназ, фактор некрозу пухлини альфа, запальні зміни в печінці й фіброз [18].

Відомо, що бутират і пропіонат запобігають канцерогенезу товстої кишки, запаленню, окисному стресу, покращують кишкову бар’єрну функцію, стимулюють окислення ліпідів у гепатоцитах. Ацетат важливий для модуляції чутливості до інсуліну й метаболічних захворювань і розвитку діабету. Akkermansia municiphila — бактерія, що виробляє пропіонат. Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, Roseburia inulinivorans, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium lavalense, Bacteroides uniformis і Ruminococcus bromii, мабуть, відповідальні за більшу частину продукції бутирату.

Дієта з високим вмістом жирів сприяє розвитку дисбактеріозу: зменшуються рівні Bacteroidetes, Lactobacilli і Bifidobacteria й збільшується рівень Firmicutes, що сприяє розвитку НАЖХП. Дієта з високим вмістом білка впливає на склад мікрофлори кишечника, сприяючи розвитку потенційно патогенної й прозапальної мікробіоти з підвищенням концентрації аміаку, фенолів і сірководню, що викликають запалення слизової оболонки й змінюють кишкову нервову систему й моторику кишечника [16].

Отже, дисбактеріоз пов’язаний із різноманітними захворюваннями, включно з НАЖХП [19]. Тому лікарям слід досліджувати склад мікрофлори кишечника з метою прогнозування можливості розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки й призначати відповідне лікування з урахуванням змін у мікрофлорі кишечника.

Діагностика

Діагностика НАЖХП ґрунтується як на візуалізації, так і на гістологічних ознаках стеатозу печінки. Усі наукові товариства стверджують, що через високу поширеність метаболічного синдрому НАЖХП може співіснувати з іншими хронічними захворюваннями.

У французькому опитуванні гепато-гастроентерологів було встановлено, що дві третини з них будуть діагностувати НАЖХП незалежно від присутності інших хронічних захворювань за наявності факторів метаболічного ризику. Тільки 4,7 % лікарів загальної практики вказали на метаболічну причину «невизначеної» персистуючої гіпертрансаміназемії. Встановлена велика варіабельність діагностичного підходу до НАЖХП.

За даними опитування Grattagliano встановлено, що 70 % італійських лікарів загальної практики недооцінили поширеність НАЖХП серед дорослого населення, тільки 36,6 % обстежили б пацієнтів із діабетом на НАЖХП, значна частина хворих із гіпертрансаміназемією не розглядалася на наявність НАЖХП навіть за наявності метаболічного синдрому. Лікарі загальної практики менше знайомі з рекомендаціями з діагностики НАЖХП і використовують скринінг рідше, ніж гепато-гастроентерологи. Також і в австралійському дослідженні встановлено, що фахівці, які не належать до гепатологів, недооцінюють поширеність НАЖХП як серед населення в цілому, так і серед пацієнтів із високим ризиком. Значна кількість лікарів обстежують хворих тільки за наявності змін у біохімічному аналізі крові, у той же час встановлено, що ознаки НАЖХП можуть бути і в осіб без таких змін.

Відомо, що на діагностику НАЖХП, НАСГ впливає значна кількість факторів. Тому європейські й італійські керівництва пропонують комбіноване використання клінічних і лабораторних показників, сироваткових маркерів, комбінованих показників (показника фіброзу НАЖХП) і методів візуалізації (FibroScan) для діагностики НАЖХП. Американське керівництво підтверджує клінічну корисність оцінки фіброзу при НАЖХП для виявлення осіб із більш високою ймовірністю прогресуючого фіброзу [20].

☼ Мета дослідження: дослідити можливості й ефективність діагностичних лабораторних методів у встановленні фіброзу, стеатозу при різноманітних захворюваннях.

Матеріали та методи

Здійснено огляд літератури стосовно лабораторних методів діагностики фіброзу й стеатозу.

Результати та обговорення

Обстеження на НАЖХП слід проводити за наявності різноманітних проблем зі здоров’ям. Необхідно якомога раніше розпізнати латентну або ранню симптоматичну стадію хвороби. У більшості хворих із НАЖХП спостерігається безсимптомний перебіг, у хворих можуть бути неспецифічні скарги (втома, дискомфорт у животі, дуже рідко — прояви прогресуючого захворювання печінки).

Деякі керівні принципи не дозволяють проводити скринінг на стеатоз печінки навіть у пацієнтів із високим ризиком, таких як діабетики. Однією з причин цього є недостатні діагностичні можливості й варіанти лікування. Але існують ситуації, коли виправданий активний пошук НАЖХП у безсимптомних хворих: у донорів печінки для трансплантації печінки, при резекції значної кількості печінки.

EASL, NICE Asia-Pacific пропонують проводити скринінг в осіб із групи високого ризику. У той же час, за даними керівництва AASLD, до цього часу немає доказів економічної ефективності проведення скринінгу НАЖХП у дорослих, навіть якщо вони мають кілька факторів ризику розвитку МС [21].

Але інші дослідники з урахуванням того, що більшість хворих із цукровим діабетом 2-го типу мають НАЖХП, вважають за необхідне використовувати різноманітні тести для виявлення НАЖХП у пацієнтів із метаболічним синдромом і цукровим діабетом [22].

Біопсія печінки є золотим стандартом оцінки патології печінки, але даний метод має певні обмеження через підготовку спеціалістів, його інвазивний характер, біль, помилки під час проведення маніпуляції, нединамічний характер повторної оцінки гістопатології печінки.

Для діагностики НАЖХП, НАСГ використовують різноманітні лабораторні, рентгенологічні, гістологічні дослідження.

При підозрі на наявність НАЖХП, особливо в осіб із факторами ризику МС, слід спочатку використовувати неінвазивні методи обстеження й біохімічні дослідження.

Неінвазивні біомаркери для ранньої діагностики НАСГ можуть диференціювати відсутність фіброзу або легкий фіброз і прогресуючий фіброз або цироз. Але вони обмежені щодо здатності виявляти проміжні ступені й стадії фіброзу й стеатозу печінки [21].

Раніше вважалося, що біомаркери менш корисні для діагностики некрозапалення в печінці, тому в багатьох рекомендаціях вони не були рекомендовані для прогнозування некрозапалення печінки. Тож було здійснено огляд літератури останніх років стосовно підходів до діагностики різних змін у печінці.

НАЖХП може бути запідозрена на підставі стандартних лабораторних обстежень печінки: часто спостерігається незначне підвищення АсАТ, або AлАТ, або гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП). Відомо, що AлАТ найбільш тісно пов’язана з накопиченням жиру в печінці. Поширеність НАЖХП у США серед підлітків, виявлена на підставі показників АлАТ, становить 8–10,7 %, водночас поширеність хвороби, виявлена за допомогою УЗД, — тільки 2,5 %. За останні два десятиліття спостерігається її зростання у 2 рази. У той же час збільшені показники амінотрансфераз, лужної фосфатази при НАЖХП зустрічаються не часто. Проте всі керівництва стосовно НАЖХП відмічають, що нормальні рівні ферментів печінки не можуть виключати НАЖХП [18].

Також для оцінки наявності стеатозу EASL, азіатсько-тихоокеанське й італійське керівництва рекомендують визначати індекс жирової печінки й показник жиру в печінці НАЖХП. Індекс жирової печінки розраховується за показниками сироваткового тригліцериду, індексу маси тіла, окружності талії й гамма-глутамілтрансферази. Також при діагностиці враховують наявність/відсутність метаболічного синдрому, діабету 2-го типу, рівень амінотрансфераз, сироваткового інсуліну натще. У той же час дані показники вказують на наявність стеатозу, але не на його тяжкість.

Керівництво AASLD підкреслює, що лише показники запалення й фіброзу окреслюють перспективу у хворих із НАЖХП. Тільки одночасна наявність декількох проявів метаболічного синдрому є найбільш потужним предиктором запалення печінки й несприятливого наслідку в пацієнтів із НАЖХП [23].

Satomi Minato et al. (2018) відмічають, що комбінація показників ІМТ, рівня глюкози, рівня тестостерону корисна для виявлення підвищених рівнів печінкових ферментів у японських жінок із синдромом полікістозних яєчників [24].

Виявлення змінених показників феритину або автоантитіл може свідчити не тільки про НАЖХП, але й про наявність іншого захворювання печінки. Згідно з керівництвом AASLD, підвищення рівня феритину в сироватці крові й зміни титрів автоімунних антитіл (особливо антинуклеарних і антигладком’язових) є загальними рисами пацієнтів з НАЖХП і тому не можуть автоматично вказувати на наявність гемохроматозу або автоімунного захворювання печінки [18].

Підвищені показники АлАТ у сироватці крові вважаються показовими для НАЖХП у жінок репродуктивного віку [24].

У той же час рівень амінотрансфераз не допомагає у виявленні фіброзу, тому що він знижується при гістологічному покращенні стеатозу, зменшенні запалення, незважаючи на прогресування фіброзу. Також у хворих із нормальним рівнем трансаміназ виявляють широкий спектр захворювань печінки, у тому числі цироз.

Оцінка фіброзу при НАЖХП є одним із неінвазивних тестів, що використовуються найбільш часто. Допомогти у встановленні діагнозу поширеного фіброзу в пацієнтів із НАЖХП та іншими захворюваннями печінки можуть деякі неінвазивні тести. Протягом останнього десятиліття розроблено понад 30 нових тестів для виявлення прогресуючого фіброзу при хронічному ВГС (ХВГС) і хронічному вірусному гепатиті В (ХВГВ) [25].

Для цього використовують такі дані: вік, індекс маси тіла, рівень гіперглікемії, альбуміну, індекс співвідношення AсАТ/AлАТ, АсАТ/кількість тромбоцитів (APRI). Також з метою виявлення фіброзу використовують інші неінвазивні методи: визначають показник фіброзу при НАЖХП (NFS), Fibrosis 4 (Fib-4), сироваткові біомаркери (ELF-панель, фіброметр, FibroTest, Hepascore) та інші.

Ряд дослідників при НАЖХП вважають найбільш доцільним застосовувати такі тести: FibroTest, SteatoTest, NashTest, ActiTest, Fibromax^®.

FibroTest враховує такі показники: вік, a2-макроглобулін, білірубін, ГГТП, аполіпопротеїн А1.

☼ Деякі інші скринінг-тести для виявлення фіброзу:

► S-індекс = 1000 ´ ГГТ/тромбоцити ´ альбумін;

► RPR = RDWc%/тромбоцити;

► AAR = АсАТ/АлАТ;

► Fib-4 = (вік (роки) ´ AсАТ (МО/л))/(кількість тромбоцитів (10 ⁹/л) ´ ALT (МО/л));

► APRI = AсАТ (МО/л)/(верхня межа норми AсАТ)/кількість тромбоцитів (10 ⁹/л) ´ 100 (як верхню межу норми визначено рівень 40 МО/л);

► NFS = –1,675 + 0,037 ´ вік (роки) + 0,094 ´ ІМТ (кг/м²) + 1,13 ´ інтерфероноген/діабет (так = 1, ні = 0) + 0,99 ´ АсАТ/AлАT – 0,013 ´ тромбоцити ( ´ 10⁹/л) – 0,66 ´ альбумін (г/дл);

► оцінка за шкалою BARD (ІМТ, AсАТ/AлАТ, цукровий діабет);

► оцінка за шкалою BAAT (ІМТ, вік, AлАТ, тригліцериди);

► GPR (відношення ГГТП до тромбоцитів); GPR = (ГГТП (ОД/л)/верхня межа норми ГГТП)/кількість тромбоцитів (10⁹/л) ´ 100.

Окрім даних тестів Ratziu et al. запропонували використовувати тест з урахуванням віку хворого, ІМТ, рівня тригліцеридів, АлАТ.

Запропоновано тест «ФіброМетр», що враховує глюкозу, кількість тромбоцитів, амінотрансферази, феритин, масу тіла, вік.

Bedogni et al. запропонували індекс жирної печінки (FLI), що розраховується за формулою з урахуванням: ІМТ, окружності талії, тригліцеридів, ГГТП.

Тест накопичення ліпідів (LAP) враховує стать, окружність талії, тригліцериди.

Для діагностики НАЖХП запропоновано тест магнітно-резонансної спектроскопії. Методика враховує наявність метаболічного синдрому, цукрового діабету, рівень сироваткового інсуліну натще, співвідношення АсАТ/АлАТ.

SteatoTest має у формулі 12 змінних, зокрема a2-макроглобулін, гаптоглобін, аполіпопротеїн А1.

Європейська група з вивчення фіброзу печінки пропонує враховувати вік, пропептид колагену типу ІІІ, тканинний інгібітор металопротеїназ 1. Це дало добрий ефект при діагностиці НАСГ, фіброзу при вірусних гепатитах, але при НАЖХП ефективність була недостатня [21].

Більшість моделей щодо прогнозування фіброзу розраховані на більш виражений фіброз [5, 7, 26, 27]. При діагностиці важливо, щоб скринінг-тести мали високу чутливість і специфічність. Про добру чутливість тестів свідчить показник AUROC вище від 0,8.

Численні показники встановили, що рівні АлАТ можуть бути пов’язані з некрозапальними змінами в печінці. У той же час деякі хворі з нормальними показниками АлАТ, але з наявністю некрозапальних змін у печінці не отримують відповідну терапію, тому відбувається подальший розвиток хвороби до цирозу й ГЦК. В експериментальній групі хворих > 50 % хворих із нормальним рівнем АлАТ мали виражені некрозапальні зміни в печінці.

АсАТ, альбумін пов’язані з некрозапальними змінами в печінці. Як правило, показник AлАТ використовується для оцінки ступеня тяжкості некрозапалення в печінці. Розроблена модель множинної регресії — співвідношення AсАТ (Од/л)/альбумін (г/л) (ATAR). Воно має покращену прогностичну цінність для гістологічної оцінки некрозапалення печінки G ≥ 2 порівняно з іншими маркерами у хворих на ХВГВ і AлАТ ≤ 2 норми. За винятком альбуміну, ATAR і глобуліну, AлАТ і AсАТ збільшувались із збільшенням стадії некрозапалення печінки. Показники альбуміну, глобуліну, AлАТ і AсАТ значно розрізнялись між групами помірного/тяжкого запалення печінки (G ≥ 2) і групою незначного некрозапалення печінки (G < 2). Альбумін (P = 0,005), глобулін (P = 0,002), AлАТ (P = 0,010) і AсАТ (P < 0,001) були прогностичними факторами G ≥ 2. За даними прогресивного аналізу множинної регресії встановлено, що AсАТ (P < 0,001) та альбумін (P = 0,002) незалежно корелювали з G ≥ 2. AсАТ (r = 0,367, P < 0,001) був позитивно пов’язаний із некрозапаленням печінки, альбумін (r = –0,250, P < 0,001) негативно корелював із запаленням. Значення ATAR прогресивно збільшувалось із зростанням стадії некрозапалення з більш високим коефіцієнтом кореляції. Дослідники дійшли висновку, що ATAR є добрим незалежним індикатором ступеня некрозапалення печінки.

Відомо, що хворі на ХВГВ з AлАТ ≤ 1 верхньої межі норми (ULN) мають тяжке некрозапалення печінки, яке переходить у цироз або ГЦК. Авторами встановлено, що серед 54,62 % хворих із ХВГВ з АлАТ ≤ 1 ULN у 48,46 % було виявлено некрозапалення G ≥ 2. У 53,39 % хворих були нормальні показники АлАТ, і в 50,79 % некрозапалення було розцінене як G ≥ 2. ATAR також добре показав наявність некрозапалення у хворих із незначно підвищеним рівнем АлАТ. Він краще показав себе при прогнозуванні G ≥ 2 порівняно з альбуміном, глобуліном, АлАТ, АсАТ. У дослідженні встановлено, що ATAR більш специфічний, ніж інші клінічні маркери, при прогнозуванні некрозапалення печінки у хворих з AлАТ ≤ 1 ULN.

У хворих на ХВГВ з AлАТ ≤ 2 ULN у 67,41 % осіб був виявлений HBeAg і в 55,83 % — некрозапалення G ≥ 2. Також 32,59 % хворих були негативними за HBeAg, і в 56,90 % з них було некрозапалення G ≥ 2. У хворих з AлАТ ≤ 1 ULN у 66,88 % був виявлений HBeAg, у 33,12 % — HBeAg^–. У 45,04 і 54,83 % осіб відповідно було виявлено некрозапалення G ≥ 2. ATAR показав більшу ефективність при прогнозуванні некрозапалення G ≥ 2 у хворих із HBeAg⁺ з ALT ≤ 2 ULN. У хворих із HBeAg⁺ з AлАТ ≤ 1 ULN AUROC ATAR значно вище, ніж для AлАТ, AсАТ, дещо вище, ніж для альбуміну й глобуліну. У той же час ATAR не показав більший AUROC у HBeAg-негативних хворих з ALT ≤ 2 ULN або ALT ≤ 1 ULN. ATAR дозволив спрогнозувати в групі обстежених некрозапалення G ≥ 2 у 71,59 % хворих. Автори вважають, що показники, отримані за допомогою ATAR, дозволять лікарям вирішувати питання щодо противірусного лікування у хворих з AлАТ ≤ 2 ULN.

Для прогнозу некрозапалення G ≥ 2 показник AUROC для ATAR був значно більше, ніж для альбуміну, глобуліну і AлАТ, але дещо більше, ніж для АсАТ. ATAR демонструє кращу чутливість (71,19 %) для прогнозування некрозапалення G ≥ 2, ніж альбумін (46,61 %), глобулін (41,18 %), AлАТ (56,72 %) та AсАТ (60,61 %).

ATAR показав кращу діагностичну цінність при прогнозуванні некрозапалення печінки, ніж AсАТ, альбумін, глобулін та AлАТ у хворих із HBeAg⁺ незалежно від рівнів AлАТ ≤ 2 або ≤ 1 ULN, чутливість і специфічність при прогнозуванні становили 71,19 і 65,31 % відповідно.

Отже, рання діагностика некрозапалення печінки відіграє важливу роль у контролі лікування ХВГВ і прогресування захворювання [28].

За даними M.V. Machado, H. Cortez-Pinto (2013), співвідношення АсАТ/АлАТ має велике значення для виявлення ураження печінки. Співвідношення понад 1 є прогностичним фактором розвитку фіброзу. ГГТП має невелике значення у прогнозуванні фіброзу. Деякі дослідження показали, що в діагностиці можна також використовувати гіалуронову кислоту. Хворі з НАЖХП і підвищеними рівнями амінотрансфераз мають вищий ризик виникнення НАСГ, але НАСГ не можна виключати й у пацієнтів із нормальним рівнем ферментів. У той же час показники рівнів амінотрансфераз ненадійні при ідентифікації НАСГ [21].

За даними дослідження С. Lackner et  al. (2005) встановлена порівнянна діагностична точність відношення AсАТ/АлАТ до дискримінантного показника цирозу, індексу віку тромбоцитів, індексу відношення AсАТ до тромбоцитів (APRI), кількості тромбоцитів для прогнозування значного фіброзу, цирозу (F5-F6). Встановлено, що діагностична точність APRI для прогнозування значного фіброзу була вище, ніж співвідношення AсАТ/АлАТ (P < 0,05). Вірогідно фіброз був передбачений за допомогою APRI ≥ 1,5 і кількості тромбоцитів < 150 ´ 10⁹/л у 24 і 22 % хворих відповідно, а цироз печінки вірогідно виключений при APRI < 2,0 і кількості тромбоцитів ≥ 150 ´ 10⁹/л у 85 і 78 % хворих відповідно. Прості тести на фіброз роблять біопсію непотрібною тільки в меншості хворих на ХВГС [29].

Також і інші автори відмічають, що у хворих із НАЖХП частіше підвищені показники АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази. У даних пацієнтів також є вищими середній ІМТ, рівень глюкози. Серед хворих із ІМТ ≥ 25 кг/м² підвищені показники ферментів печінки були виявлені в 58,1 %. У Японії було виявлено, що підвищені ферменти реєструються в 33,3% японських жінок із синдромом полікістозних яєчників. А при дослідженні в США підвищений рівень АлАТ у підлітків із синдромом полікістозних яєчників спостерігався у 15,4 %, в італійському дослідженні — у 57,9 % осіб із надлишковою вагою/ожирінням. За даними Satomi Minato et al. (2018), поширеність підвищених печінкових показників у даної категорії хворих становить 58,1 % [24].

Про існування вираженого фіброзу свідчать NFS > 0,676, APRI > 0,88, BARD ≥ 2, а якщо показник BAAT дорівнює 0 або 1, то негативна прогностична цінність для прогресуючого фіброзу відповідає 100 %.

За даними дослідження авторів, у хворих із НАЖХП чутливість і специфічність NFS становили 5,56 і 100 % відповідно, негативна прогностична цінність становила 66 %.

Чутливість і специфічність показника BARD — 45,83 і 80,55 % відповідно, негативні й позитивні прогностичні значення становили 61,11 і 69,04 % відповідно, в окремих випадках із значним фіброзом та без нього.

Оцінка BAAT мала чутливість і специфічність 0 і 100 % відповідно, негативне прогностичне значення становило 77 % в окремих випадках із значним фіброзом і без нього.

APRI мало чутливість і специфічність 29,16 і 97,22 % відповідно, негативні та позитивні прогностичні значення становили 87,5 і 83,33 % відповідно в пацієнтів зі значним фіброзом і без нього.

У дослідженні Angulo et al. тест оцінки фіброзу НАЖХП показав невизначений результат тільки у 25 % випадків. За даними авторів, невизначена оцінка була тільки в 13,33 % випадків. Чутливість методу — 5,56 %, специфічність становила 100 %, негативна прогностична цінність — 66 %. Тобто даним методом можливо виявити значний фіброз, коли оцінка буде вище, ніж порогове значення. У дослідженні Ruffillo et al. чутливість становила 22,07 %, специфічність — 100 % [27].

У дослідженні Harrison et al. низький показник BARD (0 або 1 бал) мав значно вищу негативну прогностичну цінність (96 %) для виявлення пацієнтів без прогресуючого фіброзу, на той час як позитивна прогностична цінність становила 43 %. За даними M.M. Rath et al. (2016), чутливість тесту — 45,83 %, негативна прогностична цінність становила 69,04 %, такі ж дані отримали і Ruffillo et al. (показник BARD мав чутливість 51,4 %, негативне прогностичне значення — 81,3 %).

За даними Ratziu et al., низький показник BAAT — 0 або 1 бал мав негативне прогностичне значення 100 % для фіброзу, високий загальний бал 4 — чутливість 14 % і специфічність 100 % для виявлення проміжного фіброзу. За даними M.M. Rath et al. (2016), чутливість тесту становила 0 %, специфічність — 100 %, негативне прогностичне значення — 77 %.

За даними Kruger et al., AUROC для APRI становив 0,85 із порогом 0,98, чутливість — 75 %, специфічність — 86 % в осіб із поширеним фіброзом. За даними M.M. Rath et al. (2016), чутливість тесту була 29,16 %, специфічність — 97,22 %, негативне й позитивне прогностичне значення — 87,5 і 83,33 % у випадках зі значним фіброзом і без нього.

Тобто, за даними Harrison et al., Ruffillo et al., M.M. Rath et al. (2016), системи оцінки NFS, BARD, BAAT, APRI мали вищу специфічність, ніж чутливість. Дані тести корисні при виявленні пацієнтів зі значним фіброзом [27].

За даними досліджень, APRI і FIB-4 показали низький рівень чутливості й позитивної прогностичної цінності при діагностиці цирозу печінки, недостатню точність при діагностиці незначного й помірного фіброзу [26, 30].

За даними інших досліджень, APRI, FIB-4 корелювали з різними рівнями фіброзу печінки. Значення AUROC для APRI, FIB-4 становили 0,685 і 0,626 для прогнозування незначного фіброзу, 0,681 і 0,648 — для вираженого фіброзу, 0,676 і 0,652 — при діагностиці цирозу. Автори зробили висновки, що APRI і FIB-4 корелюють із фіброзом печінки, але вони мають низьку точність при прогнозуванні фіброзу, пов’язаного із HBV-інфекцією, у хворих із ГЦК [31].

B.J. Perumpail et al. (2017) із посиланням на Imajo et al. відмічають, що еластографія та FIB-4 були кращими, ніж інші неінвазивні тести (співвідношення АсАТ/тромбоцитів, AсАТ/АлАТ). Також дані тести давали добрий результат при прогнозуванні прогресуючого фіброзу при НАЖХП [5].

У різних дослідженнях поширеність кожної стадії фіброзу, визначеної за допомогою FibroTest і FIB-4, широко варіювала, AUROC для виявлення прогресуючого фіброзу коливалась від 0,64 до 0,80. Для виявлення прогресуючого фіброзу кращі показники спостерігались при FibroTest порівняно з FibroScan. У той же час FibroScan мав вищі показники, ніж APRI та FIB-4, для виявлення прогресуючого фіброзу й цирозу.

В іншому дослідженні дійшли висновку, що AUROC APRI був дещо нижче порівняно з FibroTest при оцінці фіброзу, але не було різниці при оцінці цирозу. В той же час інші автори відмічають, що APRI та FIB-4 не були спроможні виявити значну частку пацієнтів, які мали сіру зону невизначених значень. Тому ці дослідники вважають, що необхідно проводити подальші дослідження для діагностики помірного фіброзу.

В огляді 30 досліджень встановлено, що для виявлення вираженого фіброзу за допомогою APRI велике значення мав середній вік, а цирозу — етіологія. Зроблено висновок, що FibroTest має достатню діагностичну точність для виявлення вираженого фіброзу й цирозу, пов’язаного із HBV-інфекцією.

За даними звіту ВООЗ (2015) APRI рекомендується як неінвазивний тест для діагностики цирозу печінки. Інші методи — TE (FibroScan) або FibroTest — можуть мати переваги над іншими неінвазивними тестами. У той же час FIB-4 та APRI також можуть використовуватись для діагностики вираженого фіброзу.

Дослідники не виявили різниці в ефективності FibroTest і FibroScan для діагностики цирозу печінки.

Виявлено, що APRI мав нижчі показники, ніж FIB-4, при цирозі. Вища ефективність FibroTest порівняно з FibroScan при прогресуючому фіброзі була незначною [25].

За допомогою APRI іншими дослідниками встановлена поширеність вираженого фіброзу, що становила 53,1 % (від 21,7 до 83 %). При пороговому значенні для індикації вираженого фіброзу 0,5 сумарна чутливість і специфічність були 84 і 41 % відповідно, при пороговому значенні 1,5 — 49 і 84 % відповідно.

У шести дослідженнях прогнозування цирозу печінки за допомогою APRI середня поширеність цирозу становила 13,5 %. При пороговому значенні 1,0–1,5 сумарна чутливість і специфічність становили 54 і 78 %, а при 2,0 — 28 і 87 % відповідно.

У дослідженні Wai et al. з діагностики вираженого фіброзу й цирозу за допомогою APRI при HCV-інфекції у хворих із досліджуваної групи було встановлено AUROC від 0,80 до 0,88. У метааналізі М. Abdel Aziz et al. при діагностиці вираженого фіброзу й цирозу у хворих із ХВГС за допомогою APRI встановлено AUROC 0,76 і 0,82 відповідно. При пороговому значенні 0,5 чутливість становила 81 %, специфічність — 50 %. При цирозі при пороговому значенні 1,0 чутливість і специфічність становили 76 і 71 % відповідно, а поширеність цирозу — 15 %. Зроблено висновок, що APRI ефективний для виключення вираженого фіброзу при HCV-інфекції.

Wai et al. також оцінювали точність тестів (AлАТ, AсАТ, APRI) при HBV-інфекції. Встановлено, що неінвазивні тести при HBV-інфекції для прогнозування фібротичних змін у печінці малоефективні. Водночас тест ASPRI був ефективний при прогнозуванні цирозу за даної інфекції. У той же час W.G. Shin et al., C.S. Lin et al. показали, що APRI може бути більш точним і простим тестом при прогнозуванні вираженого фіброзу при ХВГВ.

За даними Wenwen Jin et al. (2012), сумарний AUROC APRI при діагностиці вираженого фіброзу становив 0,79. При пороговому значенні 0,5 чутливість була 84 %, а специфічність — 41 %, при пороговому значенні 1,5 чутливість — 49 %, специфічність — 84 %. При цирозі сумарний AUROC — 0,75, при пороговому значенні 1,0–1,5 чутливість становила 54 %, специфічність — 78 %. При пороговому значенні 2,0 чутливість становила 28 %, специфічність — 87 % [32].

FibroTest показав добрий ефект при вираженому фіброзі, але він не дозволяє розрізнити незначний і помірний фіброз. Причиною невдачі при ньому є синдром Гілберта, холестаз, гостре запалення, підвищений показник ліпопротеїду А1, пов’язаного з аномаліями ліпідів [21].

Так і за даними інших дослідників, з посиланням на нещодавнє дослідження, встановлено, що поєднання FibroTest зі FibroScan показало високу діагностичну ефективність для виявлення значного фіброзу й цирозу [32].

FibroTest був затверджений як біомаркер для діагностики стадій фіброзу при НАЖХП із результатами, схожими на такі при HCV- і HВV-інфекції.

У великому дослідженні за допомогою FibroTest у хворих із цукровим діабетом 2-го типу або дисліпідеміями виявлено велику прогностичну цінність FibroTest для загального виживання. При цукровому діабеті 2-го типу FibroTest допомагає встановити серцево-судинні ризики й покращити показник ризику за Фремінгемом.

FibroTest допомагає спрогнозувати смертність від серцево-судинних захворювань у пацієнтів із НАЖХП із цукровим діабетом або без нього при HCV-інфекції.

Згідно з рекомендаціями EASL, для оцінки ступеня фіброзу пропонується використовувати такі тести: показник фіброзу НАЖХП (NFS), FIB-4, «ФіброМетр», еластографію, FibroTest [33].

FibroTest, FibroMeter і Hepascore протестовані на великій кількості хворих із ХВГС. FibroTest допоміг виявити близько 70 % пацієнтів із гістологічними ознаками помірного й тяжкого фіброзу й 90 % — з ознаками цирозу. Hepascore і FibroMeter мали аналогічні показники. У ряді досліджень FibroTest мав схожу точність щодо фіброзу при інших захворюваннях, окрім ХВГС [34].

Fibromax^® запропонований для оцінки некрозапальної активності при ХВГС і ХВГВ. За допомогою Fibromax^® Viglino et al. вивчили поширеність фіброзу печінки, стеатозу, НАСГ у хворих із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Отримані результати — 61, 41, 37 % відповідно. Поширеність стеатозу печінки — близько 40–45 % у хворих з обструктивним апное сну середнього й тяжкого ступеня, у близько 40–60 % осіб виявлений НАСГ [35].

ActiTest показав досить високу точність (до 96 %) щодо діагностики НАСГ і стеатозу у хворих із тяжким ожирінням. В осіб із підозрою на НАЖХП тест показав значну діагностичну цінність при НАСГ, якої не мав FibroTest. Цінність ActiTest для вивчення запального компонента при НАЖХП у хворих із ХОЗЛ з обструктивним апное сну або без нього сумнівна, пропонується вивчати інші запальні біомаркери (фактор некрозу пухлини альфа, лептин) [35].

Також і в іншому дослідженні були перевірені тести FibroMax: SteatoTest, NashTest і FibroTest для оцінки стеатозу, НАСГ, фіброзу печінки при хронічному обструктивному захворюванні легень. Поширеність цих захворювань становила 41,4; 36,9 і 61,3 % відповідно. У багатовимірному аналізі SteatoTest, FibroTest були значною мірою пов’язані із статтю, ІМТ, резистентністю до інсуліну, обструктивним апное під час сну. У хворих зі стеатозом були вищі рівні фактора некрозу пухлини. У хворих із НАСГ збільшувався рівень лептину [36].

Встановлено, що інший тест з вивчення фіброзу (показник фіброзу НАЖХП) забезпечує високу точність при прогресуючому фіброзі. У хворих із НАЖХП з ожирінням наявність 2 факторів збільшує ймовірність розвитку фіброзу. Дослідження показали меншу точність тесту BARD, ніж тесту фіброзу при НАЖХП [21].

Тест FIB-4 для оцінки прогресуючого фіброзу при хронічному захворюванні печінки показав кращі результати при НАЖХП порівняно з показником фіброзу НАЖХП (NFS) і FibroTest [21].

У метааналізі встановлено, що FIB-4 має недостатньо високу загальну чутливість 0,69 і специфічність 0,81.

Встановлено, що в пацієнтів із фіброзом печінки ймовірність виявлення більш високих показників за допомогою FIB-4 приблизно у 3,63 раза більше, ніж у хворих без фіброзу. При негативному результаті FIB-4 ймовірність фіброзу печінки — 38 %. FIB-4 має відносно високу діагностичну цінність для виявлення фіброзу у хворих із ХВГВ при діагностичному пороговому значенні понад 2,0. Тобто тест має вищу точність при розвитку більш вираженого фіброзу печінки при ХВГВ. Встановлено, що APRI, Fibro є потенційними методами діагностики. AUROC APRI та Fibro для виявлення фіброзу печінки становили 0,75 і 0,87 відповідно. AUROC FIB-4 при ХВГС був на рівні 0,74. Показник FIB-4 при ХВГВ був явно вище, ніж при ХВГС. Встановлено, що діагностична цінність і точність FIB-4 для фіброзу при ХВГВ може бути невисокою, але діагностична цінність залежить від порогової величини [37].

В одному з досліджень FIB-4 показав найбільший AUROC при прогресуючому фіброзі — 0,866 порівняно з тестами APRI, BARD, FIB-4 і NFS. FIB-4 і NFS показали значно нижчі величини AUROC при прогресуючому фіброзі при НАЖХП в осіб з ожирінням порівняно з особами без ожиріння [38].

В іншому дослідженні встановлено, що у всіх вікових групах тести (NFS і FIB-4) краще прогнозують розвинений фіброз. Показники NFS і FIB-4 показали добру діагностичну точність. FIB-4 є оптимальним для виявлення прогресуючого фіброзу при НАЖХП [39].

При обстеженні дорослих за допомогою FIB-4 у 13,0 % був виявлений прогресуючий фіброз при НАЖХП, сумарна чутливість і специфічність становила 95 %. Встановлено, що при пороговому значенні 1,30 тест FIB-4 має кращу діагностичну точність, ніж при пороговому значенні 3,25 [40].

Показник FIB-4 мав кращу діагностичну точність для прогресуючого фіброзу (AUROC 0,86). Інші тести мали таку точність: AсАТ/AлАТ — AUROC 0,83; NFS — AUROC 0,81; BARD — AUROC 0,77 і AсАТ/тромбоцити — AUROC 0,67. Тести AсАТ/AлАТ, BARD, FIB-4, NAFLD мали такі негативні прогностичні значення: 93, 95, 95 і 92 % відповідно. Автори дійшли висновку, що за допомогою тестів AсАТ/AлАТ, FIB-4 можна уникнути біопсії у 69 і 62 % хворих відповідно. Тести AсАТ/AлАТ, FIB-4, NFS вірогідно виключають виражений фіброз у великої кількості хворих із НАЖХП [41].

Тест «ФіброМетр» в іншому дослідженні показав кращі результати, ніж NFS при значному фіброзі [21].

Індекс жирної печінки показав добру точність при виявленні НАЖХП. Даний тест незалежно асоціюється із загальною, серцево-судинною, раковою смертністю [21].

Тест накопичення ліпідів при простоті його виконання потребує контролю іншими методами [21].

Тест магнітно-резонансної спектроскопії при діагностиці НАЖХП показав добру чутливість і специфічність 95 %. При виявленні гена PNPLA3 (rs738409) точність прогнозу покращується до 1 %. У Нідерландах пропонують використовувати даний тест [21].

SteatoTest у Франції показав добру точність при середньому й тяжкому стеатозі [21].

У червні 2015 р. Lemoine et al. запропонували новий тест відношення гамма-глутамілтранспептидази до тромбоцитів у Гамбії, Західній Африці. Дослідження встановили, що тест більш точний, ніж APRI та FIB-4, у Західній Африці, але не перевершує APRI і FIB-4 у Франції для діагностики вираженого фіброзу й цирозу при ХВГВ [26].

У HBeAg-позитивних пацієнтів із великим вірусним навантаженням (ДНК HBV ≥ 5 log10 копій/мл) і нормальними або незначно підвищеними показниками АлАТ (≤ 2 рази вище від верхньої межі норми) у Китаї при прогнозуванні вираженого фіброзу AUROC ефективності GPR становила 0,71, що більше, ніж AUROC APRI (0,65) і FIB-4 (0,67). При прогнозуванні цирозу показники AUROC становили: для GPR — 0,73, для APRI — 0,69, для Fib-4 — 0,69 [42].

Встановлено, що стадії фіброзу негативно корелювали із відношенням кількості тромбоцитів до об’єму селезінки (PSR) і відношенням об’єму печінки до об’єму селезінки (LSR), у той же час корелювали позитивно з APRI, індексом Фронса, FIB-4, S-індексом.

У різних дослідженнях встановлена значна негативна кореляція між LSR і стадіями фіброзу печінки в осіб, інфікованих ВГС; із хронічним захворюванням печінки, вогнищевими ураженнями печінки.

PSR і LSR поступово зменшуються при прогресуванні фіброзу печінки. Встановлено, що PSR можна використовувати для діагностики стадії фіброзу у хворих із ГЦК. Об’єм селезінки, кількість тромбоцитів тісно пов’язані з фіброзом печінки.

У хворих із значним фіброзом AUROC при PSR суттєво не відрізнявся від AUROC при APRI, індексі Фронса, FIB-4, S-індексі. При вираженому фіброзі AUROC при PSR суттєво не відрізнявся від показника при APRI, але був значно вище, ніж при застосуванні індексу Frons, FIB-4, S-індексу. У хворих із цирозом AUROC PSR суттєво не відрізнявся від AUROC при застосуванні APRI, індексу Фронса, FIB-4, але був значно вище, ніж при S-індексі.

PSR має кращу діагностичну цінність, ніж LSR, для діагностики значного, тяжкого фіброзу й цирозу печінки.

За даними Gao-Xiong Ouyang et al., тести APRI, індекс Фронса, FIB-4, S-індекс можуть бути менш надійними, ніж PSR, у зв’язку з тим, що вони залежать від багатьох параметрів, які також можуть коливатись залежно від багатьох факторів (часу забору крові, часу доставки матеріалу тощо) [30].

Згідно з рекомендацією NICE, покращений аналіз фіброзу печінки (ELF) показав найбільшу ефективність у хворих із розвиненою стадією фіброзу. EASL, італійські рекомендації пропонують використовувати фіброзну шкалу NAFLD (NFS) і FIB-4 для ідентифікації пацієнтів із різним ризиком розвитку фіброзу. Ці методи показали ефективність при прогнозуванні смертності, пов’язаної із захворюваннями печінки й серцево-судинної системи. Керівництво AASLD підкреслює, що в недавньому дослідженні NFS, FIB-4 показали найкращу прогностичну цінність при вираженому фіброзі при НАЖХП порівняно з іншими методами. Згідно з керівництвом EASL, NFS має більш сильне негативне прогностичне значення для вираженого фіброзу, ніж відповідне позитивне. Тобто даний показник слід використовувати для виключення присутності розвиненого фіброзу, а не відстеження різних стадій фіброзу НАЖХП [23].

За даними іншого дослідження, середня поширеність значного, вираженого фіброзу й цирозу у хворих із НАЖХП була 45,0; 24,0 і 9,4 %. При пороговому значенні APRI 1,0 та 1,5 чутливість і специфічність були 50,0 і 84,0 %, 18,3 і 96,1 % відповідно для вираженого фіброзу. При пороговому значенні 2,67 і 3,25 FIB-4 чутливість і специфічність були 26,6 і 96,5 %, 31,8 і 96,0 % відповідно для вираженого фіброзу. AUROC сумарної чутливості й специфічності при застосуванні BARD (поріг — 2), NFS (поріг — 1,455), FibroScan M (поріг — 8,7–9), зсувно-хвильовій еластографії й магнітно-резонансній еластографії для виявлення вираженого фіброзу становили 0,76 і 0,61; 0,72 і 0,70; 0,87 і 0,79; 0,90 і 0,93; 0,84 і 0,90 відповідно. Сумарні значення AUROC при APRI, FIB-4, BARD, NFS, FibroScan M, зонді XL, зсувно-хвильовій еластографії, магнітно-резонансній еластографії для діагностики фіброзу печінки становили 0,77; 0,84; 0,76; 0,84; 0,88; 0,85 і 0,95. Автори дійшли висновку, що зсувно-хвильова еластографія, магнітно-резонансна еластографія мають найбільшу діагностичну точність при встановленні фіброзу при НАЖХП. NFS і FIB-4 мають кращу діагностичну можливість для виявлення вираженого фіброзу [43].

Цитокератин-18 (CK-18) є біомаркером запалення. Підвищений його рівень є характерною особливістю НАСГ. Цитокератин-18 є білком, який, як припускається, може свідчити про підвищений рівень переходу від простого стеатозу до НАСГ і фіброзу. У деяких дослідженнях встановлено, що CK-18 може бути незалежним предиктором НАСГ з AUROC 0,83, але немає точного рівня визначення НАСГ або вираженого фіброзу. Цей тест на даний час недоступний [5, 7]. Даний показник розглядається в керівництвах Азіатсько-Тихоокеанського регіону, EASL. У них відмічається, що необхідні додаткові дослідження, тому сьогодні не підтримують його використання в клінічній практиці. Підвищений рівень цитокератину-18 має добру прогностичну цінність для НАСГ і нормальної печінки, але він не дозволяє диференціювати НАСГ і простий стеатоз. За даними EASL, рівень цитокератину-18 у сироватці знижується паралельно з гістологічним покращанням, але його прогностичне значення не краще, ніж AлАТ, при виявленні гістологічних змін [23].

За даними іншого дослідження, AUROC чутливості й специфічності цитокератину-18 при НАСГ були такі: 0,82 (0,78–0,88), 0,78 (0,64–0,92), 0,87 (0,77–0,98). Об’єднані AUROC чутливості й специфічності цитокератину-18 і FibroScan при НАСГ з прогресуючим фіброзом були такими: 0,85 (0,80–0,93), 0,90 (0,82–0,99), 0,97 (0,94–0,99) і 0,94 (0,90–0,99), 0,94 (0,88–0,99), 0,95 (0,89–0,99) [44].

У 87,8 % хворих із рівнем у крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності > 4,0 ммоль/л і тригліцеридів > 3,0 ммоль/л мають місце ознаки неалкогольного стеатогепатиту зі збільшенням швидкості зсувної хвилі еластографії більше ніж у 2 рази. Між маркерами стеатозу, системного запалення, рівнем ліпідів у крові й показником еластографії (швидкість зсувної хвилі) наявний прямий кореляційний взаємозв’язок [45].

Для неінвазивної оцінки НАСГ запропоновані нові біомаркери: фукозильований гаптоглобін, Mac-2-зв’язуючий білок і фетуїн-А. Фукозильований гаптоглобін був запропонований як корисний маркер для виявлення НАСГ і розвиненого фіброзу, AUROC 0,73 і 0,72 відповідно. Мак-2-зв’язуючий білок мав AUROC 0,81 для виявлення НАСГ. Його рівень тісно корелює зі ступенем фіброзу. Дослідження в Японії показало, що рівень сироваткового фетуїну-A значно й негативно корелює з фіброзом печінки. Ці маркери здаються перспективними для неінвазивної оцінки НАСГ і фіброзу, але вони перебувають на рівні досліджень і для лікарів не доступні [7].

В іншому дослідженні для встановлення змін у печінці при цукровому діабеті 2-го типу використовували комбінації різних методів і тестів [46].

Збільшення показників відношення нейтрофілів до лімфоцитів вказують на збільшення ймовірності НАСГ [21].

Фрагменти кератину-18 (СК-18) є маркером апоптозу гепатоцитів. Це єдиний біомаркер, підтверджений у більше ніж 10 дослідженнях і понад 1000 пацієнтів із НАЖХП. Загальні рівні CK-18 і маркера некрозу пухлини показали однакову точність для ідентифікації НАСГ. Дослідження CK-18, фактора росту фібробластів-21 підвищують прогностичну цінність при НАСГ. CK-18 є найбільш важливим для диференціації стеатозу і НАСГ. У той же час даний метод недоступний у клінічній практиці. M.V. Machado, H. Cortez-Pinto (2013) запропонували моделі з добрим зв’язком із НАСГ — Diagnostic Panel (включає цукровий діабет, стать, ІМТ, тригліцериди, СК-18). Інший тест включає СК-18, АлАТ, наявність метаболічного синдрому. Панель «апоптоз», що включає фрагменти СК-18, розчинні ліганди Fas і Fas, показала добру точність у прогнозуванні НАСГ. С-кофеїн-дихальний тест показав добру точність при НАСГ, значному фіброзі [21].

EASL та італійські керівництва вказують, що комбінація неінвазивних методів (NFS, FIB-4) і транзиторної еластографії повинна використовуватися для ідентифікації пацієнтів із низьким ризиком розвитку фіброзу печінки. Необхідно використовувати й інші неінвазивні показники сироватки для кожного пацієнта з НАЖХП, щоб виключити наявність значного фіброзу. При неможливості виключення необхідно виконати перехідну еластографію. При підозрі на значний фіброз необхідно виконати біопсію печінки. Клінічний і неінвазивний моніторинг (лабораторний та інструментальний) фіброзу пропонується кожні два роки для пацієнтів з НАЖХП із нормальними печінковими ферментами й низьким ризиком розвитку поширеного фіброзу. Пацієнтів з ознаками НАСГ або фіброзу необхідно обстежувати щорічно, а пацієнтів із цирозом — кожні шість місяців, щоб спостерігати за можливістю розвитку ГЦК.

Рекомендації AASLD розглядають NFS, FIB-4, перехідну еластографію й MRE як перші дослідження для виявлення пацієнтів із поширеним фіброзом. Азіатсько-тихоокеанські рекомендації також пропонують комбіноване використання сироваткових тестів і засобів візуалізації. Це покращує ефективність діагностики [23].

Згідно з рекомендаціями NICE, кожен пацієнт з випадковим виявленням NAFLD повинен бути обстежений щодо розвитку фіброзу за допомогою аналізу крові ELF. Якщо результат негативний, слід дослідження повторювати кожні три роки для дорослих і два роки — для дітей. Крім того, дітям і молоді з цукровим діабетом 2-го типу або метаболічним синдромом, але без стеатозу при ультразвуковому дослідженні слід проводити дослідження кожні три роки.

Висновки

Захворюваність на неалкогольну жирову хворобу печінки, неалкогольний стеатогепатит швидко зростає в усьому світі відповідно до збільшення поширеності ожиріння, і на даний час це найпоширеніші хронічні захворювання печінки. Ці захворювання мають вплив на перебіг хронічних вірусних гепатитів, на відповідь на противірусну терапії.

На розвиток НАЖХП, НАСГ крім інших факторів суттєвий вплив чинять мікробні метаболіти й клітинні компоненти, зміни у складі флори кишечника. Встановлений зв’язок зі змінами кишкової мікробіоти й різноманітними клінічними проявами ожиріння, НАЖХП, НАСГ, прогресуючим фіброзом, цирозом, гепатоцелюлярною карциномою, що слід враховувати лікарям як при діагностиці, так і при лікуванні інших захворювань.

Лікарям слід досліджувати склад мікрофлори кишечника з метою прогнозування можливості розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки на фоні існуючих хронічних захворювань, у тому числі при парентеральних вірусних гепатитах, і призначати відповідне лікування з урахуванням змін у мікрофлорі кишечника.

Лікарі повинні пам’ятати, що стеатоз і фіброз печінки можуть бути навіть при нормальних показниках амінотрансфераз, тому в осіб із групи ризику слід проводити обстеження на наявність фіброзу, стеатозу. Вплив на патологічний процес при незначно виражених змінах у печінці може сприяти запобіганню розвитку різноманітних тяжких станів і ускладнень.

З метою покращення діагностики (виключення стеатозу, фіброзу), лікування у хворих із хронічними захворюваннями печінки (НАЖХП, НАСГ, парентеральні вірусні гепатити) слід використовувати комбінацію різних неінвазивних методів.

Список літератури знаходиться в редакції