Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №2 (679), 2019

Класифікація та клінічна характеристика препаратів із прямою та опосередкованою антиаритмічною дією, що не ввійшли в класифікацію V. Williams (1984) тa D. Harrison (1986)

Авторы: Денесюк В.І., професор
Барська О.В., доцент
Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

Останніми десятиріччями почали застосовувати низку препаратів із прямою або опосередкованою антиаритмічною дією, які не можна відносити до класифікації ант–аритмічних препаратів (ААП) V. Williams [20] та D. Harrison (1986). Справедливо виникає питання: куди віднести ці препарати, як їх класифікувати? Як відповідь нами запропонована класифікація препаратів із прямою та опосередкованою дією (табл. 1).

Автори розуміють, що наведена класифікація не бездоганна і її можна удосконалювати й доповнювати при появі нових даних про ефективність препаратів з опосередкованою і прямою антиаритмічною дією.

А. Блокатори If-каналів синусового вузла

Тахікардія інколи може бути компенсаторною реакцією організму при певних фізіологічних станах, наприклад фізичному навантаженні. Але при серцево-судинних захворюваннях (ССЗ) тахікардія значно вкорочує діастолу, у результаті чого суттєво знижується доставка кисню та інших метаболічних продуктів у вінцевій артерії, що викликає коронарну недостатність, інколи — напад стенокардії. Отже, зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) призводить до покращення співвідношення засвоєння/розтрата серцем кисню двома шляхами: зменшення показника витрати кисню на один удар серця на хвилину та покращення трофіки кисню в діастолу, що призводить до антиангінального ефекту.

У великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) доведено, що тривале збільшення ЧСС є незалежним фактором ризику ССЗ при ішемічній хворобі серця (ІХС) та хронічній серцевій недостатності (ХСН). У РКД Framingham Heart Study та NHANES показана кореляція ритму серця із загальною смертністю. Тому важливе значення має зниження ЧСС до 55–60 уд/хв, а інколи — до 50 уд/хв. У цих випадках найбільш часто використовують бета-адреноблокатори (БАБ), що зменшують ЧСС, проте вони протипоказані при хронічних обструктивних захворюваннях легень у період вираженої бронхіальної обструкції, АВ-блокадах ІІ та ІІІ ступеня, депресії, порушеннях глікемічного та ліпідного обміну.

Значну роль у генерації активності пейсмекерних клітин, синоатріального вузла й регуляції ритму серця відіграють інгібітори If-каналів (f — від англ. funny («забавний»)), що вперше описані H.F. Brown et al. [16]. Єдиним доступним препаратом із групи If-інгібіторів є івабрадин (кораксан). Івабрадин чинить виражену протиаритмічну дію за відсутності вазодилатуючого, інотропного і дромотропного ефекту. Частота побічних реакцій івабрадину дорівнює плацебо [7, 15, 19].

Препарат має високу дозозалежність, при підвищеній дозі івабрадину ЧСС може становити 40 уд/хв. Івабрадин призначається по 5 і 7,5 мг 2 рази на добу. Значне зниження ЧСС призводить до зменшення нападів стенокардії. Препарат добре переноситься, значно зменшує надшлуночкові та шлуночкові екстрасистоли і покращує якість життя. Єдиною побічною реакцією івабрадину є розвиток фотопсій (спалаху світла в полі зору), що виникають у 15–77,5 % хворих; вони поступово зникають і не викликають обмеження працездатності пацієнтів. Кораксан у дозі 10 мг 2 рази на день при ХСН має виражені антиішемічні та антиангінальні властивості, що свідчить про більш виражене зниження потреби міо–карда в кисні порівняно із вживанням амлодипіну.

У РКД BEAVTIFUL доведено, що івабрадин значно зменшує частоту госпіталізацій, розвиток інфаркту міокарда (ІМ) у хворих з ЧСС понад 70 уд/хв. За результатами проведених досліджень, Європейське товариство кардіологів (2006) рекомендує застосовувати івабрадин у лікуванні ХСН, особливо при протипоказаннях до БАБ. Такі ж дані отримано в РКД SHIFT, коли під впливом івабрадину при ХСН зменшувалась частота госпіталізації та смертність.

Таким чином, у хворих з ІХС, ускладненою надшлуночковими та шлуночковими екстрасистолами, ХСН, застосування блокаторів If-каналів (івабрадин (кораксан)) призводить до зниження ЧСС, зменшення синусової тахікардії, частоти ІМ та коронарних реваскуляризацій, а при ЧСС понад 70 уд/хв — до зменшення смертності хворих.

Б. Активатори калієвих каналів (аденозин (АТФ))

Аденозин (АТФ) — нуклеотид із вираженим короткодіючим впливом на синоатріальний та атріовентрикулярний вузол, період виведення становить менше 10 с. Поряд із цим аденозин чинить також значну вазодилатуючу дію.

Аденозин вводять внутрішньовенно болюсно протягом 3 с у дозі 6 мг (АТФ — у дозі 10 мг). За необхідності, через 2 хв препарат вводять повторно у дозі 12 мг (АТФ — 20 мг). Максимальний ефект — через 5–10 с у вигляді різкої і значної брадикардії. Поряд із цим настає короткотривала минуща АВ-блокада високого ступеня.

Препарат припиняє синоатріальну реципрокну передсердну тахікардію (ПТ), АВ-вузлову тахікардію, надшлуночкову реципрокну тахікардію за типом macro re-entry, викликає короткотривалу блокаду АВ-вузла протягом 5 с.

При тріпотінні передсердь (ТП) під впливом препарату настає минуще сповільнення ЧСС. При шлуночковій тахікардії (ШТ) аденозин неефективний, за винятком ідіопатичної аденозинчутливої ШТ, коли комплекс QRS змінений за типом блокади лівої ніжки пучка Гіса з відхиленням осі серця вправо.

Препарат припиняє АВ-вузлову реципрокну ПТ у 100 % випадків. Залежно від реакції препарату можна проводити диференціальну діагностику ПТ із широким комплексом QRS.

Побічні реакції на введення аденозину, що зустрічаються у 40 % випадків: головний біль, пітливість, минуща брадиаритмія, відчуття тяжкості за грудиною, запаморочення, диспное, нудота. Через 1 хв ці симптоми минають. У деяких випадках може розвинутися бронхообструкція при бронхіальній астмі.

В. Магнію сульфат (магнезія)

Препарат використовується для лікування передеклампсії, зниження артеріального тиску, набряку головного мозку, а також шлуночкових порушень ритму серця.

Доведено, що магній впливає на транспорт іонів натрію і калію через клітинні мембрани, на потенціал дії кардіо–міоцитів.

Магнію сульфат є препаратом вибору для лікування шлуночкової тахікардії типу «пірует». Доведено, що в основі поліморфної ШТ типу torsade de pointes лежать ранні постдеполяризації, обумовлені переднавантаженням іонами кальцію. У цих випадках іони магнію стають конкурентами та антагоністами іонів кальцію, у результаті чого проявляється антиаритмічний ефект.

Показання: ШТ типу «пірует», інтоксикація серцевими глікозидами, оскільки магній усуває пригнічення натрій-калієвого насоса, викликане дигоксином.

Магнію сульфат вводять внутрішньовенно від 1–2 г протягом декількох хвилин, внутрішньовенно краплинно — до 4 г протягом декількох годин.

Уведення препарату є безпечним, але може бути передозування в пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Передозування магнієм сульфатом діагностують за допомогою ЕКГ, на якій визначають подовження інтервалу PQ і тривалості комплексу QRS, а також за клінічними даними (зниження рефлексів, зупинка роботи серця та дихання).

Дигоксин. Лікар Уїльям Уїтеринг уперше в 1775 р. використав траву наперстянки для лікування водянки живота серцевого походження. У 1875 р. із листя наперстянки був виділений дигітоксин, а пізніше — дигоксин. Зараз дигоксин застосовується рідше, оскільки є більш ефективні ААП.

Механізм дії дигоксину обумовлений здатністю блокувати Na⁺/K⁺-АТФазу, що забезпечує активний транспорт іонів калію й натрію через клітинні мембрани в результаті порушення натрій-калієвого насоса. При цьому підвищується внутрішньоклітинний уміст натрію і збільшується надходження в клітину іонів кальцію, що призводить до підвищення інотропної функції серця. Однак зменшення в клітині концентрації калію може викликати аритмогенну дію. Антиаритмічний ефект серцевих глікозидів обумовлює зменшення збудження в міокарді, АВ-з’єднанні та у волокнах Пуркіньє.

Показання до застосування дигоксину: зменшення ЧСС при ФП, ТП. Пік дії дигоксину настає при внутрішньовенному введенні через 1,5–3 год, при пероральному — через 4–6 год. Препарат частіше застосовують при постійній формі ФП перорально для контролю частоти скорочення шлуночків. У спокої ЧСС повинна коливатись від 50 до 100 уд/хв. Препарат мало–ефективний для профілактики виникнення нападів ФП.

Протипоказання: при синдромі WPW на тлі ФП дигоксин не застосовується, оскільки він сповільнює швидкість проведення імпульсу по АВ-з’єднанню основного шляху і збільшує — по пучку Кента, у результаті чого підвищується ЧСС, що є фактором ризику фібриляції шлуночків (ФШ).

Побічні реакції: інтоксикація серцевими глікозидами (нудота, блювання, анорексія, пронос, брадикардія), судоми, неврологічні симптоми (диплопія, психоз), різні порушення ритму та провідності серця (дисфункція синусового вузла, АВ-блокада, передсердна, вузлова та шлуночкова тахікардія), які можуть призводити до ФШ, що усувається електричною кардіоверсією. При інтоксикації серцевими глікозидами вводять розчини електролітів, лідокаїн, дифенін; при шлуночкових бради–аритміях проводять тимчасову електрокардіостимуляцію. Однак найбільш ефективним методом лікування інтоксикації серцевими глікозидами є введення диго–ксин-специфічних антитіл, які в Україні в аптечній мережі ще відсутні.

Г. Клінічна характеристика фармакологічних препаратів інших груп з опосередкованою антиаритмічною дією

Останніми роками стали застосовувати фармакологічні препарати інших груп з опосередкованими антиаритмічними властивостями. До них відносяться:

1. ω-3 поліненасичені жирні кислоти (ω-3 ПНЖК).

2. Статини.

3. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.

4. Інгібітори АПФ.

Слід відмітити, що в цьому аспекті проводилася низка експериментальних та клінічних досліджень. Більшість авторів наукових клінічних робіт відмічає, що вказані препарати поряд з основним механізмом дії мають також опосередковані антиаритмічні властивості. У публікаціях відображено, що ці препарати доцільно застосовувати як частково антиаритмічні засоби для лікування порушень ритму серця. Однак поряд із цим є менша кількість наукових публікацій, у яких вказується, що ці препарати мають слабкі антиаритмічні властивості або й зовсім їх не мають. Враховуючи неоднозначність отриманих результатів досліджень і різних поглядів учених, доцільно спланувати і провести багатоцентрові спеціальні РКД, що можуть прояснити це важливе питання.

Але досі таких досліджень проведено мало. У майбутньому при накопиченні матеріалів застосування препаратів з опосередкованою антиаритмічною дією буде остаточно визначена їх ефективність при окремих видах аритмій серця.

З огляду на вищевикладене коротко зупинимося на препаратах з опосередкованою протиаритмічною дією.

1. ω-3 поліненасичені жирні

кислоти (омакор)

Відомо, що шлуночкові екстрасистоли високих градацій (за класифікацією Лауна) при ІХС можуть бути причиною раптової серцевої смерті (РСС). Для профілактики їх виникнення застосовують БАБ, ААП ІІІ класу аміодарон. Разом із тим доведено, що ААП ІА і ІС класів при тривалому застосуванні, згідно з результатами РКД САST І та САST ІІ, можуть, навпаки, збільшувати виникнення РСС у 2,6–3 рази. Тому для профілактики виникнення РСС використовують імплан–тацію кардіодефібриляторів. Однак в Україні їх застосовують рідко через їх високу вартість.

Останніми роками в США лікарі почали застосовувати ω-3 ПНЖК (омакор) і навіть біологічно активні добавки з метою запобігання виникненню шлуночкових аритмій [12, 17].

Одним із нових напрямів у лікуванні аритмій є upstream-терапія, направлена на модифікацію умов аритмогенезу із застосуванням ω-3 ПНЖК. Численні проспективні дослідження показали обернену кореляцію між кількістю вживаної морської риби, що містить ω-3 ПНЖК, та смертністю. Однак відомо, що в рибі, крім ω-3 ПНЖК, є ω-6 ПНЖК та насичені жирні кислоти, які перешкоджають повному прояву позитивних ефектів ω-3 ПНЖК. Тому зараз особливу увагу привертають очищені препарати ω-3 ПНЖК [13].

Експериментальні дослідження показали, що ω-3 ПНЖК не тільки знижують частоту виникнення й вираженість ішемічних і реперфузійних аритмій, але й обмежують розвиток зони ІМ, що свідчить про перспективність їх застосування при ІХС.

Уже проведені великі РКД щодо застосування ω-3 ПНЖК. Так, у РКД DART показано, що застосування ω-3 ПНЖК знижує смертність хворих, які перенесли ІМ, на 29 % порівняно з групою плацебо. Результати РКД DART збігаються з даними дослідження GISSI-Prevenzione, у якому показано, що прийом ω-3 ПНЖК (омакор) у хворих із перенесеним ІМ призводить до зниження РСС на 45 %, ризику смерті від усіх причин — на 20 %, кардіальної смерті при ІХС — на 35 %. Однак цим хворим не проводилось холтерівське моніторування ЕКГ, тому неможливо оцінити ні вираженість шлуночкових аритмій, ні прямий вплив ω-3 ПНЖК на шлуночкові екстрасистолії (ШЕ) високих градацій.

Результати РКД GISSI-HF дозволили встановити, що смертність у хворих із СН із ФВ менше від 40 % після призначення ω-3 ПНЖК знизилася на 9 %, частота госпіталізації у зв’язку з шлуночковими аритміями — на 28 %. Але зниження смертності відбулось в основному за рахунок зменшення кількості аритмій.

Однак у хворих із хронічною ІХС, які не перенесли ІМ без ХСН, ω-3 ПНЖК та біологічні добавки не зменшували смертність. Деякі хворі у цій групі отримували низькі дози ω-3 ПНЖК. У низці досліджень був виявлений позитивний вплив ω-3 ПНЖК при різних ССЗ, що призвів до зменшення кількості шлуночкових екстрасистол та короткотривалої ШТ [12, 18]. У пацієнтів протягом року після перенесеного ІМ з ШЕ прийом ω-3 ПНЖК (омакор) впродовж 6 міс. призводив до суттєвого зниження кількості ШЕ за добу і частоти високих 3–5-х градацій.

Позитивний вплив ω-3 ПНЖК на шлуночкові аритмії, можливо, обумовлений зниженням концентрації тригліцеридів у крові, що зменшувалась під впливом препарату. Адміністрація США за конт–ролем якості харчових продуктів і лікарських препаратів схвалила застосування ω-3 ПНЖК для зниження ризику розвитку ускладнень ССЗ. Разом із тим застосування ω-3 ПНЖК у вигляді харчових добавок не супроводжувалося вірогідним зменшенням ризику смертності, РСС та ризику розвитку ІМ [18].

У проведеному повторному РКД DART 2, виконаному тими ж авторами, не вдалося підтвердити результати дослідження DART 1 та GISSI, оскільки встановлений протилежний статистично вірогідний ефект. У японському РКД із впливу ω-3 ПНЖК у жінок не підтверджені результати дослідження GISSI зі зниженням смертності у хворих після перенесеного ІМ. Подібні результати були отримані під час РКД OMEGA SV.FO.OMЗ, що свідчать про те, що додаткове призначення ω-3 ПНЖК до стандартної терапії з профілактики ССЗ на тлі низького ризику РСС не зменшувало смертність. А в недавно проведеному РКД ORIGIN (n = 12 536 пацієнтів) після призначення ω-3 ПНЖК (омакор) теж не відзначено зниження ризику смерті та ускладнень ССЗ у хворих із високим ризиком розвитку ускладнень на тлі цукрового діабету.

Висновок. Результати метааналізів показали, що застосування ω-3 ПНЖК у хворих із ССЗ із різними ускладненнями підтвердило доцільність їх використання для профілактики виникнення різних серцево-судинних ускладнень. Проте є й протилежні дані, що ці препарати неефективні. Можливо, проведення додаткових, більш цілеспрямованих РКД з урахуванням застосування індивідуальних доз препарату в рандомізованих груп хворих з тривалістю 1–2 роки і дасть змогу більш об’єктивно оцінити ефективність ω-3 ПНЖК щодо зменшення смертності при ССЗ.

2. Протиаритмічна дія статинів

У літературі наводять багато даних про те, що статини не лише чинять безпосередню пряму дію щодо нормалізації ліпідного спектра крові, а й мають плейотропний ефект (зменшують розвиток ІХС, виникнення ІМ, продовжують тривалість життя, зменшують смертність за рахунок опосередкованої протиаритмічної дії).

Статини мають виражену антиаритмічну дію, вони можуть нейтралізувати аритмогенний ефект ангіотензину ІІ шляхом регулювання оксидативного стресу і рівня ЛПНЩ, які можуть збільшувати кількість рецепторів І типу до ангіотензину ІІ. Поряд із цим вони можуть покращувати провідність іонних каналів кардіоміоцитів. Збільшення синтезу оксиду азоту в ендотелії під впливом статинів призводить до захисту міоцитів у передсердях при ішемії міокарда, викликаної високою ЧСС. Вони також можуть регулювати кількість протеаз, що відіграють важливу роль у ремоделюванні міжклітинного матриксу при ФП у 61 % випадків [2]. У РКД ARMIDA та інших джерелах доведено, що для хворих після аортокоронарного шунтування показано застосувати аторвастатин упродовж 7 днів до проведення операції, що сприяє зниженню числа нападів ФП під час госпіталізації на 61 % та можливому запобіганню післяопераційної блокади на 65 %.

Останніми роками статини стали використовувати для лікування ФП. Доведено, що тривала, протягом 6 місяців, терапія статинами без досягнення цільового рівня ЛПНЩ у хворих з ІХС із пароксизмальною формою ФП забезпечує деяку допоміжну антиаритмічну активність і сприяє зменшенню тяжкості СН, посиленню парасимпатичної іннервації міокарда і зменшенню об’єму лівого передсердя, зниженню клінічних проявів ішемії міокарда [3, 4]. При ІХС, ускладненій пароксизмальною формою ФП, допоміжне призначення до терапії аторвастатину 20 мг/добу протягом 12 місяців дозволяло зменшити напади ФП при холтерівській реєстрації ЕКГ (р < 0,01).

Нещодавно з’явилося повідомлення про те, що статини зменшують розвиток шлуночкових порушень ритму серця при тривалому застосуванні (понад 2 роки), що сприяє збільшенню тривалості життя [3].

У літературі є окремі повідомлення про те, що тривале застосування статинів веде до зменшення ШЕ, ШТ та РСС. Однак спеціальних РКД у цьому напрямку не проводилося. Можна пояснити протиаритмічну дію статинів також тим, що вони зменшують рівень холестерину, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, що призводить до покращення реологічних властивостей крові, а саме: зменшення синтезу ендотеліну, тромбоксану, ангіотензинперетворюючого ферменту, агрегації тромбоцитів та збільшення оксиду азоту та зменшення руйнування брадикініну. Однак для підтвердження такої гіпотези доцільно провести спеціальні фундаментальні експериментальні та багатоцентрові клінічні дослідження.

3. Антиаритмічна дія блокаторів рецепторів ангіотензину II

У літературі наводять дані про те, що БРА ІІ та ІАПФ поряд з основною дією мають також антиаритмічну опосередковану властивість. Усе більше з’являється повідомлень про те, що ці препарати позитивно впливають на виникнення шлуночкових порушень ритму серця. Доведено, що вказані препарати сприяють зменшенню смертності і збільшують тривалість життя. Під впливом указаних фармакологічних засобів відбувається зменшення розвитку ШЕ, ШТ, ФШ та РСС, що обумовлює зниження кардіальної та загальної смертності [5, 6, 9, 11].

Пояснення цього позитивного впливу БРА ІІ та ІАПФ пов’язують із механізмом їх дії. Під впливом цих препаратів відбувається зменшення синтезу ендотеліну, тромбоксану, ангіотензинперетворюючого ферменту, катехоламінів, що знижують збудливість міокарда і сприяють зниженню розвитку небезпечних шлуночкових аритмій. Поряд із цим БРА та ІАПФ збільшують синтез оксиду азоту, зменшують руйнування брадикініну та знижують синтез катехоламінів, що мають опосередковану антиаритмічну властивість.

Науковими дослідженнями доведена висока клінічна ефективність ААП ІІІ класу аміодарону при ФП та шлуночкових аритміях [10, 14].

Нами проведені спеціальні дослідження, які показали, що при додаванні до стандартного лікування вальсакору 80 мг або лорісти 50 мг/добу, відбувається вірогідне підвищення антиаритмічної дії аміодарону в профілактиці виникнення частих нападів ФП при стабільній стенокардії ІІ–ІІІ ФК [5, 6].

Висновки

Нормалізація вказаних складних нейрогуморальних процесів при ІХС призводить до зменшення виникнення небезпечних аритмій серця (ШЕ високих градацій, ШТ, ФП, ФШ і РСС). У цьому напрямку проведено ще мало експериментальних та багатоцентрових РКД. Автори статті мають багаторічний науково-практичний досвід широкого застосування БРА ІІ, ІАПФ, статинів для підвищення ефективності і зменшення побічних ефектів ААП ІА, ІС, ІІІ класів, що засвідчує їх ефективність і безпеку. З огляду на це дані препарати рекомендуються до широкого застосування в кардіологічній практиці.

Список літератури знаходиться в редакції