Газета «Новости медицины и фармации» №2 (679), 2019
Вернуться к номеру
Хронотерапія артеріальної гіпертонії: сучасний стан питання
Авторы: Боєв С.С., Доценко М.Я., Шехунова І.О., Герасименко Л.В.
ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», м. Запоріжжя, Україна
Рубрики: Кардиология
Версия для печати
Резюме
Артеріальна гіпертонія (АГ) є основним фактором ризику несприятливих серцево-судинних ускладнень (ССУ) [1]. Поширеність цього захворювання коливається серед європейської популяції до 36 % [2, 3], у США — до 46 % [4, 5]. А з урахуванням нових рекомендацій Американської асоціації серця/Американського кардіологічного коледжу (American Heart Association/American College of Cardiology — AHA/ACC), що змінили дефініцію АГ і позначили новий рівень артеріального тиску (АТ) для I стадії захворювання як 130/80 мм рт.ст., поширеність АГ буде ще підвищуватися [6]. Майже три чверті пацієнтів використовують антигіпертензивні препарати (АГП), але тільки половина підтримують середній АТ на прийнятному рівні [1]. Незважаючи на досягнення сучасної науки і широкий спектр АГП, лікування пацієнтів з АГ залишається однією з найактуальніших проблем у медицині.
Традиційні схеми лікування АГ, засновані на концепції гомеостазу, не враховують біологічні ритми та їх вплив на фізіологічні та патологічні процеси в організмі людини. Цей підхід часто не забезпечує достатньої ефективності анти–гіпертензивної терапії (АГТ) і супроводжується розвитком ряду побічних ефектів, таких як гіпоперфузія внутрішніх органів, порушення гуморального профілю і порушення електролітного балансу. Тому пошук шляхів і методів поліпшення результатів лікування залишається досить актуальним.
Перспективною і доступною альтернативою може служити застосування хронотерапевтичного підходу, що дозволяє підвищити ефективність лікування при нетрадиційному режимі призначення АГП. Його можна використовувати як при неускладненій, так і при рефрактерній АГ. Метод відрізняється крайньою простотою застосування, разом із тим накопичуються дані про його високу ефективність [7]. Хронотерапія — це «комплекс діагностичних і лікувальних заходів, в основі яких лежить пошук оптимальних тимчасових схем лікування з урахуванням добових ритмів організму і його чутливості до терапевтичних впливів» [8]. За визначенням M.N. Smolensky, R.C. Hermida і співавт. [9], хронотерапевтичний підхід при гіпертонії спрямований не тільки на нормалізацію денного і нічного АТ, а й на «переклад» патологічного добового ритму в нормальний з одночасною мінімізацією небажаних явищ. Хронотерапія базується на виборі оптимальної дози і найбільш підходящого часу прийому препарату, а також на використанні спеціальних лікарських форм із контрольованим початком дії (controlled-onset) і з уповільненим вивільненням (extended-release). Існують два підходи до хронотерапії АГ [10]. При першому з них «грунтуючись на ціло–добовому визначенні АТ, встановлюють його циркадний профіль і оптимальний час прийому ліків. Їх призначають з урахуванням часу піків АТ і фармакокінетики препаратів, що використовують, таким чином, щоб максимальний антигіпертензивний ефект припадав на періоди доби з найбільшими цифрами АТ». При другому підході «визначають хроночутливість до АГП, призначаючи його в різні години доби і проводячи клініко-фармакологічні дослідження протягом декількох днів для з’ясування оптимального часу прийому препарату» [10].
Добова динаміка (параметри циркадного ритму, ступінь нічного зниження, структура загальної варіабельності і спектральний склад) АТ залежить від сукупності факторів як ендогенної, так й екзогенної природи [11]. В основі ендогенного компонента добового ритму АТ лежать ритмічні процеси, що координують 24-годинну динаміку серцевого викиду (ударного об’єму) і периферичного опору судин (діаметра просвіту і тонусу). Екзогенні фактори обумовлені переважно рівнем фізичної активності, сном, харчуванням тощо, а також рівнем зовнішнього освітлення (фактором світла) [12–14].
Амбулаторне моніторування АТ (АМАТ) — це метод, що дозволяє виконувати найбільш повний хронобіологічний аналіз профілю АТ у звичайній повсякденній діяльності пацієнта. При 24-годинному моніторуванні АТ у більшості нормотензивних осіб і пацієнтів із неускладненою АГ динаміка АТ характеризується: 1) значним підвищенням вранці; 2) 2 денними піками — перші 2–3 години після пробудження і другий — раннім вечором; 3) невеликим денним зниженням; 4) зниженням на 10–20 % під час сну порівняно із середнім значенням після пробудження, причому зниження рівня систолічного АТ (САТ) вище, ніж діастолічного АТ (ДАТ) [15].
З огляду на 24-годинні профілі АТ особи з АГ можуть бути загалом класифіковані так:
1. Dipper — нормальний (оптимальний) ступінь нічного зниження АТ (СІ 10–20 %). Перепад АТ у 10–20 % розцінюють як нормальний добовий ритм.
2. Non-dipper — недостатній ступінь нічного зниження АТ (СІ 0–10 %).
3. Оver-dipper — надмірне зниження АТ у нічний час (СІ > 20 %).
4. Night-peaker — інвертований характер добової кривої позначають як нічний пік (СІ < 0 %), рівень нічного АТ більший від денного.
2. Non-dipper — недостатній ступінь нічного зниження АТ (СІ 0–10 %).
3. Оver-dipper — надмірне зниження АТ у нічний час (СІ > 20 %).
4. Night-peaker — інвертований характер добової кривої позначають як нічний пік (СІ < 0 %), рівень нічного АТ більший від денного.
Non-dipper відзначається у 32–46 % дорослих пацієнтів з АГ [16], пов’язаний із порушеною серцевою функцією, включаючи збільшений систолічний об’єм лівого передсердя і товщину стінки лівого шлуночка [17–19]. Non-dipper АТ також пов’язаний із численними хронічними станами, включаючи вегетативну дисфункцію, ниркову недостатність, порушення толерантності до глюкози й обструктивне апное уві сні [20–22]. Менш поширений night-peaker, що зустрічається в 5–19 % дорослих пацієнтів з АГ [16]. Він пов’язаний із тяжкою нирковою дисфункцією, ішемічною хворобою серця, утворенням каротидної бляшки і лакунарним інфарктом [23, 25]. Пацієнти із over-dipper, що відзначений у 4–20 % дорослих осіб із хронічною термінальною недостатністю [16], мають підвищений ризик безсимптомних церебральних інфарктів [26]. Крім того, метааналіз показує, що серед пацієнтів, які не лікувалися, при оver-dipper АТ є підвищений ризик загальних випадків серцево-судинних захворювань (ССЗ) порівняно з особами з dipper АТ при АГ [16].
► Однак вищевказана класифікація пацієнтів пов’язана з низкою методологічних проблем [27]:
1. Обмежена відтворюваність. За даними більшості досліджень, від 20 до 30 % пацієнтів при повторному проведенні добового моніторування АТ (ДМАТ) пере–міщаються з групи dipper у non-dipper, і навпаки. Спеціальний кореляційний аналіз також показав лише помірну узгодженість результатів двох ДМАТ [28].
2. Відсутність загальновизнаних меж дня і ночі [28, 29].
3. Належність пацієнта до розряду dipper і non-dipper може залежати від низки умов, таких як якість і кількість нічного сну, денний сон, характер повсякденної активності, положення руки при вимірюванні АТ у денний і нічний час. Усі ці фактори, безумовно, впливають і на відтворюваність характеристик АТ, що класифікуються в пацієнтів, які можуть бути поліпшені при строгому методичному підході до визначення часу дня і ночі [28, 29].
2. Відсутність загальновизнаних меж дня і ночі [28, 29].
3. Належність пацієнта до розряду dipper і non-dipper може залежати від низки умов, таких як якість і кількість нічного сну, денний сон, характер повсякденної активності, положення руки при вимірюванні АТ у денний і нічний час. Усі ці фактори, безумовно, впливають і на відтворюваність характеристик АТ, що класифікуються в пацієнтів, які можуть бути поліпшені при строгому методичному підході до визначення часу дня і ночі [28, 29].
Можливо, на практиці доцільніше орієнтуватися на усереднений рівень нічного АТ. У цьому разі прийом АГП у вечірній час слід рекомендувати хворим, у яких нічний АТ перевищує 120/70 мм рт.ст. Привабливим представляється використання для цілей хронотерапії тільки величини ранкового –підйому АТ (ВРП). ВРП є різницею між максимальним і мінімальним рівнем АТ у заданий відрізок часу. Прогностичне значення ВРП, особливо щодо ризику мозкового інсульту, було доведено в декількох дослідженнях [30]. Доведено, що ВРП може модифікуватися під дією деяких АГП [30, 31] і, отже, бути потенційною «мішенню» хронотерапії. Оцінка ВРП також пов’язана з низкою проблем: взаємозалежністю зі ступенем нічного зниження АТ, обмеженою відтворюваністю, використанням у різних дослідженнях різних визначень показника [30, 32]. Нарешті, мабуть, основною проблемою використання ВРП на практиці є етнічні відмінності в рівні цього показника, що переконливо показані в дослідженні інтернаціонального колективу авторів більше ніж у 3500 пацієнтів [33].
Але ясно одне, що підтверджено в численних дослідженнях: середнє значення нічного (під час сну) АТ, отримане в результаті АМАТ, є як незалежним, так і більш сильним предиктором ризику ССЗ, ніж денні клінічні (офісні/неофісні) вимірювання АТ або моніторинг тільки денного АТ [34].
Таким чином, методичні проблеми інтерпретації розрахункових показників добового профілю АТ ускладнюють реалізацію першого хронотерапевтичного підходу. Тому практично у всіх хронотерапевтичних дослідженнях знайшов застосування другий підхід, оскільки він більш простий і менш методично «вразливий».
Елементи хронотерапевтичного підходу до АГ були використані в низці великих міжнародних багатоцентрових досліджень, що проводилися протягом останніх 20 років. Як приклад можуть служити дослідження HOPE, Syst-Eur, CONVINCE, ASCOT. G.C. Roush та спів–авт. у своєму метааналізі досліджень, опублікованих із 1 січня 2008 року по 31 грудня 2013 року, дійшли висновку про значне (48 %) зниження відносного ризику несприятливих ССУ в пацієнтів, які приймали ліки ввечері, порівняно з ранковим прийомом [35].
Однак найбільшим власне хронотерапевтичним дослідженням на сього–дні є дослідження МАРЕС (Ambulatory Blood Pressure Monitoring in the Prediction of Cardiovascular Events and Efficacy of Chronotherapy) [36]. Воно було спеціально розроблено для вивчення питання про можливість зниження ризику ССУ при нормалізації добового ритму АТ, викликаної призначенням АГП на ніч. Учасники з підвищеним АТ на початку дослідження були рандомізовані у дві групи: групу з прийомом всіх АГП відразу після пробудження і групу з прийомом одного або більше препаратів перед сном. Незважаючи на те, що ключовим показником дослідження був ступінь нічного зниження АТ, був використаний другий хронотерапевтичний підхід: схема лікування не залежала від вихідного добового профілю АТ у пацієнта. Хронотерапія приводила до значного зниження нічного АТ, поліпшення добового ритму (у напрямку до статусу dipper) і, що особливо важливо, до зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки. У пацієнтів, які отримували хоча б один АГП на ніч, порівняно з групою, що приймала препарати вранці, було відзначено надзвичайно виражене зменшення частоти ССУ: 12,0 проти 27,8 події на 1000 пацієнтів на рік (відносний ризик 0,39; р < 0,001) [37]. У дослідженні було підтверджено прогностичне значення нічного АТ: його зниження на кожні 5 мм рт.ст. супроводжувалося зменшенням ризику виникнення первинної кінцевої точки на 17 % (ці результати відносяться як до САТ, так і до ДАТ).
Однак на сьогодні в більшості країн продовжує застосовуватися стратегія, орієнтована переважно на ранкове дозування АГП. Для досягнення цільового рівня АТ лікарі зазвичай збільшують дози до максимальних і/або використовують множинну комбінацію препаратів [38–40]. Підвищене лікарське навантаження збільшує частоту небажаних побічних ефектів і може знизити прихильність пацієнта до передбачуваного режиму лікування [41, 42]. Здається ймовірним, що побічні ефекти препаратів і кількість запропонованих ліків можуть бути зменшені шляхом простого врахування часу природного зростання і зменшення АТ і впливу на регуляторні механізми цих коливань.
Ми хотіли б підкреслити, що дослідження MAPEC — це перше завершене проспективне дослідження, яке не тільки підтверджує, що нічний рівень САТ є найбільш значущим незалежним прогностичним маркером ССУ і смертності від ССЗ [43, 44], що також підтверджено в кількох інших проспективних дослідженнях із застосуванням АМАТ при АГ [45–49], але ще й доводить, що зниження нічного АТ (під час сну) за допомогою стратегії призначення при неускладненій АГ одного і більше АГП перед сном знижує загальну кількість ССЗ на 61 % й основних ССУ (смерть, інфаркт міокарда, ішемічний і геморагічний інсульт) на 67 % [50] і покращує прогноз АГ при таких супутніх захворюваннях, як цукровий діабет 2-го типу [51], ішемічна хвороба серця [52], включаючи і резистентну АГ [53].
Таким чином, не дивно, що кілька міжнародних медичних і наукових товариств [54–59] тепер визнають клінічну значущість нічного АТ як основну мету зниження АТ і рекомендують прийом перед сном одного і більше препаратів із запропонованих пацієнту з АГ.
Висновок
Циркадний тимчасовий механізм властивий усьому живому і кодується нашою ДНК [60]. Циркадні ритми лежать в основі багатьох аспектів здоров’я людини [60]. Це особливо важливо для серцево-судинної системи [61] й інтегрованих ендокринних систем [62], функції вегетативної нервової системи [63], мікро–біому [64], оскільки цей механізм впливає на біодоступність та тривалість дії лікарського засобу за рахунок варіації поглинання, розподілу, метаболізму й елімінації. Ефекти препарату також залежать від доступності та функції рецепторів [65], на які також може впливати добова фаза [66].
У нещодавніх дослідженнях було показано, що інгібітори ангіотензинпере–творюючого ферменту більш ефективно впливають на серцево-судинну систему, якщо вони вводяться під час сну [67]. А в експериментальних дослідженнях (на моделях мишей) продемонстровано, що ступінь взаємодії білкових мішеней різних органів з основними лікарськими засобами коливається залежно від часу доби [68].
Більше того, внутрішній біологічний час (добова фаза) може різнитися між людьми порівняно із зовнішнім годинним часом [69], однак, оскільки важко миттєво оцінити циркадну фазу, сього–дні практично немає ліків, заснованих на внутрішньому біологічному часі.
Хронотерапія, будь то з точки зору зовнішнього часу або внутрішнього біологічного часу, недовикористовується і може бути важливим фактором поліпшення сучасної персоналізованої медицини. Хронотерапія становить собою потенційно перспективний метод підвищення ефективності лікування АГ і призначення лікарських засобів протягом доби з урахуванням циркадності [70]. Однак наявні сьогодні наукові дані, що свідчать на користь цього методу, вимагають підтвердження в проспективних багатоцентрових дослідженнях із ретельною незалежною верифікацією кінцевих точок і небажаних явищ. Відносно нещодавно з’явилися повідомлення про початок двох таких досліджень [71, 72]. Позитивний результат цих проектів, безсумнівно, буде сприяти поступовому впровадженню хронотерапевтичних методів у нові міжнародні рекомендації з АГ, сприяти підвищенню ефективності лікування АГ і, зокрема, рішенням його основного завдання — зниження ризику ССУ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список літератури знаходиться в редакції