Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №10 (662), 2018

Современный выбор и оптимальное применение органических нитратов в терапии стабильной ишемической болезни сердца

Авторы: Матюха Л.Ф., доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой семейной медицины и амбулаторно-поликлинической помощи Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Клименко Л.В., кандидат медицинских наук, доцент кафедры семейной медицины и амбулаторно-поликлинической помощи Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Рубрики: Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

Распространенность ишемичесой болезни сердца (ИБС) среди взрослого населения Украины, по данным официальной статистики, составляет около 20 % (~ 8 млн). Это вторая по численности популяция кардиологических пациентов после больных с артериальной гипертензией. На долю ИБС приходится > 60 % от всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, что определяет значимость проблемы, а также диктует необходимость проведения оптимальной медикаментозной терапии, направленной на улучшение прогноза заболевания, устранение симптоматики, предупреждение –возможных осложнений и улучшение качества жизни пациентов.

Принципы лечения стабильной ишемической болезни сердца

В настоящее время для лечения стабильной ишемической болезни сердца используют оптимальную медикаментозную терапию и коронарную реваскуляризацию [8]. Интервенционные методы лечения показали высокую стартовую эффективность, низкий риск побочных эффектов, однако их проведение не всегда ликвидирует стенокардию, что было продемонстрировано рядом исследований. Так, данные P. Serruys et al. (2001) свидетельствуют, что через 12 мес. после стентирования нескольких коронарных артерий стенокардия сохраняется в 21 % случаев, в исследовании COURAGE (2007) — чрескожное коронарное вмешательство избавляло от ангинозных приступов не более 2/3 больных, при этом не имело преимуществ в улучшении отдаленного прогноза [8]. Это объясняется тем, что интервенционные методы лечения не предотвращают рестеноз артерий, на которых проводили вмешательство, и не предохраняют от поражения ранее интактные сосуды. Следовательно, лечение стабильной ИБС с помощью только коронарной реваскуляризации практически невозможно, и большинство пациентов будут по-прежнему нуждаться в оптимальной медикаментозной терапии. Причем, как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, оптимальная медикаментозная терапия по своему влиянию на уровень общей смертности, сердечно-сосудистую летальность и частоту фатального/нефатального инфаркта не уступает чрескожному коронарному вмешательству и аорто–коронарному шунтированию [8].

Оптимальная медикаментозная терапия при стабильной ИБС, учитывая рекомендации Европейской ассоциации кардиологов (2013), должна быть направлена на достижение таких целей, как устранение симптомов стенокардии и улучшение прогноза заболевания. Для их реализации необходимо изменение образа жизни, контроль факторов риска, применение фармакотерапии, основанной на доказательствах [2]. В Украине лечение пациентов со стабильной ИБС проводится согласно «Унифицированному клиническому протоколу первичной, вторичной (специализированной) и третичной медицинской помощи «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (Приказ № 152 от 02.03.2016 «Об –утверждении и внедрении медико-технологических документов по стандартизации медицинской помощи при стабильной ишемической болезни сердца».

Общепризнанным стандартом для купирования приступов стенокардии остаются быстродействующие нитраты, β-адрено–блокаторы и антагонисты кальция, относящиеся к первой линии терапии. В перечне препаратов второй линии, предназначенных для профилактики приступов, значатся нитраты пролонгированного действия, ивабрадин, никорандил, ранолазин и тримета–зидин [10].

Лекарственные средства, влияющие на прогноз стабильной ИБС, включают β-адреноблокаторы, антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота), статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — при сопуствующей артериальной гипертензии, сахарном диабете и хронической болезни почек. –Оптимальная медикаментозная терапия подразумевает обязательное назначение ≥ 1 антиангинального/антиишемического средства в сочетании с препаратами, влияющими на прогноз [9, 10].

Механизм действия и фармакологические эффекты органических нитратов, показания к их назначению

Основной принцип лечения при стабильной ИБС — эффективное и быстрое купирование приступов стенокардии, что определяет не только качество жизни пациентов, но и вероятность развития неблагоприятных последствий. Известно, что длительность болевого синдрома, то есть ишемии миокарда, более 20 мин значительно повышает риск развития некроза кардио–миоцитов [10].

Все органические нитраты имеют общий механизм действия и относятся к эндотелийнезависимым вазодилататорам. Их антиангинальный эффект обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде и улучшением коронарного кровотока. Антиангинальный эффект нитратов связывают с системной вазодилатацией, действие имеет дозозависимый характер. В малых дозах препараты вызывают преимущественно венодилатацию, что обеспечивает венозное депонирование крови. В результате происходит уменьшение венозного возврата к сердцу (снижение преднагрузки), уменьшаются давление и объемы его полостей, в первую очередь левого желудочка, снижается напряжение стенок, что, в свою очередь, уменьшает работу и, соответственно, снижает потребность миокарда в кислороде. В более высоких дозах нитраты оказывают влияние на артериальное русло, понижая общее сосудистое сопротивление (постнагрузку), что обеспечивает антиишемическое действие как за счет уменьшения потребности в кислороде, так и за счет улучшения перфузии миокарда. Путем перераспределения кровотока нитраты обеспечивают улучшение кровоснабжения субэндокардиальных областей миокарда, наиболее чувствительных при возникновении ишемии, без развития синдрома обкрадывания. Нитраты непосредственно влияют на коронарные артерии сердца, что принципиально важно для лечения вазоспастической стенокардии. Препараты могут противодействовать возможным констрикторным факторам, в том числе на атеросклеротически измененных участках сосудов. Антиишемическое действие нитратов касается также и безболевых («немых») эпизодов ишемии.

Исходя из рекомендаций ESC (2013) и унифицированного клинического протокола по лечению стабильной ИБС, нитраты назначают для купирования и профилактики приступов стабильной стенокардии. В настоящее время из органических нитратов в клинической практике используются: тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН), тетранитропентаэритрит (эринит) и молсидомин [17, 20].

Особенности выбора и оптимального применения органических нитратов в клинической практике

Золотым стандартом для купирования приступов стенокардии остаются быстродействующие нитраты. Органическим нитратом, который не только купирует приступы стенокардии, но и предупре–ждает их возникновение, является изосорбида динитрат. Для купирования приступов стенокардии его выпускают в форме спрея Изокет. Преимущества Изокет спрея в сравнении с таблетированным нитроглицерином заключаются в более быстром анти–ангинальном эффекте, что достигается за счет орошения большей площади слизистой оболочки полости рта, с продолжительностью действия до 120 минут (нитроглицерина — 5–15 минут). Используя Изокет спрей, возможно длительно применять точное дозирование в отличие от таблеток, активность которых может снижаться после вскрытия упаковки из-за утраты части активного нитроглицерина. Эффективность Изокет спрея не снижается при сухости слизистой полости рта. Также он может быть использован даже в тех случаях, когда контакт с больным затруднен или у пациента нарушено сознание [21]. К дополнительным преимуществам относятся удобство хранения, прозрачный флакон, позволяющий вовремя заметить необходимость замены, отсутствие фреона, что делает его безопасным для окружающей среды [8, 18, 19]; удобство и гигиеничность применения (в отличие от трудностей, связанных с открыванием упаковки и извлечением мелких и хрупких таблеток, их укладкой под язык, когда у пациентов стрессовая ситуация, увеличивается тремор рук, нарушается тактильная чувствительность или координация движений и т.д.), а также длительный срок годности спрея Изокет — до 5 лет.

Для купирования приступа стенокардии принимают от 1 до 3 доз Изокет спрея (1,25–3,75 мг). В момент распыления препарата задерживают дыхание, сделав перед этим глубокий вдох. За один раз используют только 1 дозу, после чего 30 с дышат через нос и лишь после этого повторно распыляют очередную дозу Изокета. При выраженной загрудинной боли, когда допускают возможность острого коронарного синдрома (ОКС), препарат принимают с 5-минутными интервалами троекратно, под контролем АД и ЧСС. Если систолическое АД составляет < 90 мм рт.ст., а ЧСС > 100 или < 50 ударов в минуту, Изокет не назначают, а пациента начинают вести по стандартам ALS/ACLS для ОКС [8].

Как свидетельствуют результаты исследования, аэрозольная форма нитросорбида динитрата (Изокет спрей) обладает высокой эффективностью при купировании приступов стенокардии независимо от ее функционального класса. Положительные эффекты отмечаются у 100 % больных.

Купирование вазоспастической стенокардии Изокетом осуществляют по тем же принципам, которые используют при стенокардии напряжения. Профилактику коронароспазма, индуцированного диагностическими/лечебными процедурами на сердце (в том числе его катетеризацией), проводят 1–2 дозами препарата, назначаемыми за 60 мин до вмешательства. Аналогично поступают у пациентов со стенокардией Принцметала, поскольку приступы загрудинной боли у них часто возникают в одно и то же время суток [8].

Следует отметить, что Изокет спрей предназначен для купирования приступов стенокардии, однако может быть использован в профилактических целях в ситуациях, когда есть основания для их возникновения: физическая активность после еды, эмоциональный стресс, сексуальная активность, выход на улицу в холодную погоду, большие и средние нагрузки.

В остальном более обоснованным и целесообразным, а также согласующимся с рекомендациями Европейской –ассоциации кардиологов (2013) и согласно унифицированному клиническому протоколу является выбор пролонгированных форм изосорбида динитрата — Кардикет ретард, после перорального приема которого антиангинальный эффект наступает через 15–30 мин и длится до 10–12 ч.

В современных международных рекомендациях [25] нитраты рекомендуется использовать в комбинации с β-адрено–блокаторами или урежающими ЧСС анта–гонистами кальция в том случае, если монотерапия последними не приносит желаемого эффекта, имеет противопоказания или вызывает побочные действия. При этом прием Кардикета ретард как антиангинального препарата второго ряда при недостаточной эффективности БАБ и АК требует соблюдения ряда условий:

››› III–IV функциональный класс стенокардии напряжения;

››› предварительное назначение БАБ или недигидро–пиридинового АК;

››› отсутствие приема дигидропиридинового АК (обладают схожими с нитратами гемодинамическими эффектами, из-за чего повышают риск побочных эффектов нитратов).

Проблема развития толерантности к нитратам, синдром отмены и пути их преодоления

Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, — постепенное ослабление их действия, называющееся привыканием, или толерантностью. На тип и степень развития толерантности оказывают влияние частота приема препарата, путь введения и величина дозы. Толерантность к нитратам, включая перекрестную, может развиваться достаточно быстро, иногда в течение первых 12–24 ч. Тем не менее полная потеря чувствительности к изосорбида динитрату регистрируется не более чем у 10–15 % больных, принимающих препарат в течение 1 месяца [8, 16, 25].

Недавние исследования продемонстрировали, что при использовании в рекомендуемых дозах можно избежать толерантности при длительном лечении оральными нитратами без провокации стенокардии в периоды низкого уровня нитратов ночью и ранним утром. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов nitrate-free period или периода с низкой концентрацией нитрата — low-nitrate period. Данный способ назначения нитратов заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата на 8–12 ч. Кардикет ретард (пролонгированная форма ИСДН) имеет фармакокинетику, которая позволяет использовать препарат в рекомендованой дозе (20 или 40 мг) 1–2 раза в сутки и обеспечивает безнитратный период. При этом подход к прерывистому назначению нитратов должен быть дифференцированным, учитывающим особенности течения болезни у каждого конкретного пациента, тяжесть стенокардии, стабильность ее течения, особенности образа жизни [27].

Существует мнение, что развитие –толерантности можно пред–отвратить применением нитратоподобных препаратов (молсидомин). Данная группа препаратов имеет аналогичные нитратам фармакологические свойства, но не превосходит их по эффективности. Как и у нитратов, сосудорасширяющий эффект базируется на выходе оксида азота. Для каждого моля NO, который высвобождается, образуется один моль активных форм кислорода (супероксидных анионов). Это продукт реакции, который потенциально может вызвать дисфункцию эндотелия через образование дисфункциональной синтазы NO в эндотелии и играет существенную роль в развитии толерантности. Следует отметить, что данный механизм развития толерантности свойственен не только для органических нитратов, но и для нитратоподобных препаратов (молсидомин), что получило свое подтверждение в исследовании Т. Münzel (2008) [20]. Данная группа препаратов назначается в случаях непереносимости нитратов либо при развитии толерантности к ним [29].

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (стабильная стенокардия I, II ФК). Больные I функционального класса, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект, предпочтительнее в форме аэрозолей. Их следует принимать за 5–10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии [18, 25].

Больным стабильной стенокардией II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III–IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10–12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Так как приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с β-блокаторами [18, 25]. Это предупреждает развитие синдрома отмены. Частным случаем данного синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Cообщалось о возможности возникновения этого явления после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ, принимаемых внутрь, и таблеток ИД короткого действия, применяемых перорально. После применения препаратов ИСМН, а также таблеток ИСДН продленного действия случаев возникновения феномена отрицательного –последействия не описано [20, 27]. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении снижается достаточно медленно.

Осуществление контроля эффективности терапии нитратами [16]

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Лучший способ объективизировать действие нитратов — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Поэтому оценить действие нитратов возможно по косвенным признакам: установлено, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15–20 мм рт.ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным: через 5–10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1–2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия.

Влияние органических нитратов на качество жизни пациентов и прогноз заболевания

Качество жизни – интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающий его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Качество жизни многих больных стабильной стенокардией значительно снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, психических расстройств. В исследованиях, посвященных изучению влияния нитратов на качество жизни пациентов с ИБС, было показано, что их назначение положительно влияет на такие его показатели, как активность, уменьшение психических расстройств и удовлетворение жизнью [28].

Что касается влияния органических нитратов на прогноз ИБС, то в литературе имеются довольно противоречивые сведения. Так, Y. Nakamura и соавт. (1999) оценили эффекты длительного приема органических нитратов пациентами, перенесшими острый инфаркт миокарда, как несколько ухудшающие прогноз. Однако обоснованность выводов Y. Nakamura и соавт. (1999) вызывает сомнения, поскольку тяжесть пациентов, получающих нитраты, была выше, чем у больных, которым нитраты оказались не нужны. Интересны результаты G. Ambrosio и соавт. (2010), которые проанализировали Глобальный регистр острых коронарных событий (n = 52 693, 124 центра, 14 стран). Оказалось, что у пациентов, которые длительно принимают нитраты, ОКС имеет менее тяжелое течение, в частности, у них реже возникает элевация сегмента ST. Авто–ры объясняют это феноменом ишемического прекондиционирования, который нитраты «моделируют» у больных. Кроме того, двигательная активность пациентов, получающих нитраты, больше, выше и их приверженность к реабилитационным программам [20, 25].

Заключение

На протяжении более 130 лет и по сегодняшний день важной составляющей оптимальной медикаментозной терапии при стабильной ИБС остаются органические нитраты. Их применяют как для купирования, так и для предупреждения острых клинических симптомов заболевания.

► Общепризнанный стандарт для купирования приступов стенокардии при стабильной ИБС — быстродействующие –лекарственные формы нитратов, предпочтительнее — в форме спрея (Изокет спрей).

Они оказывают самое быстрое и выраженное воздействие на проявления ИБС, а их эффективность доказана многочисленными рандомизированными исследованиями и многолетним опытом клинического применения.

► В качестве препаратов второй линии, предназначенных для профилактики приступов стенокардии, рекомендуются пролонгированные формы –изосорбита динитрата — Кардикет ретард.

Современные рекомендации предлагают их использовать в комбинации с β-адреноблокаторами или антагонистами кальция в том случае, если монотерапия последними не приносит желаемого эффекта, имеет противопоказания или вызывает побочные действия.

Использование нитратов короткого и длительного действия остается по-прежнему актуальным, даже несмотря на широкое использование интервеционных методов лечения стенокардии.

Список литературы

1. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца // Лечащий врач. — № 6. — 2003.

2. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. — № 7(111). — 2014.

3. World Health Organization. Preventing chronic diseases a vital investment. Overview. WHO 2005 // http://www.who.int/chp/chronic_disease_report

4. Роуз Дж., Блекберн Г., Гиллум Р.Ф., Принеас Р. Дж. Эпидемиологические методы изуче–ния сердечно-сосудистых заболеваний. — 2-е изд. — Женева: ВОЗ, 1984. — 224 с.

5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. Recommendations of the American College of Cardiolodgy. American Association on Management of Patients With Unstable Angina. Miocardial Infarction without ST Segment Elevation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 50. — 1-157.

6. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary // Eur. Heart J. — 2007. — 28. — 2375-2414.

7. Brorsson B., Bernstein S.J., Brook R.H., Werkö L. and for the SECOR/SBU Project Group. Quality of life of patients with chronic stable angina before and four years after coronary revascularisation compared with a normal population // Heart. — 2002 February. — 87(2). — 140-145.

8. Бобрышев К.А. Органические нитраты как интегральная часть оптимальной консервативной терапии стабильной ишемической болезни сердца // Серцева недостатність та коморбідні стани. — 2017 р. — № 3.

9. Осадчий А.И. Ишемическая болезнь сердца. Рекомендации по реваскуляризации 2018 г. // Укр. мед. часопис. — 2018.

10. Лутай М.И., Лысенко А Ф, Слободской В. А., Ткаченко Л.М. Применение органических нитратов в современной терапии при стабильной ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2014. — № 4(102). — VII/VIII.

11. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. — 2-е изд. — М.: БИНОМ; СПб.: Нев–ский Диалект, 2002.

12. Thadani U., Lipicky R.J. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1994. — 8(4). — 611-623.

13. Abrams J. How to use nitrates // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2002. — 16(6). — 511-514.

14. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания // Кардиология. — 2006. — 1. — 74-82.

15. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris // Lancet. — 1879. — 1. — 80-81.

16. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе // Кардиология. — 2009.

17. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца // Трудный пациент. — Июль 2011.

18. Лупанов В.П. Нитраты в лечении больных ишемической болезнью сердца: фокус на изосорбида динитрат // Медицинский совет. — 2015. — № 6.

19. Инструкция по примнению препарата Изокет-спрей.

20. Münzel Т. Neue Erkenntnisse bei der Nitratwirkung, Nitratbioaktivierung und Toleranzentwicklung Recent studies on nitrates: their action, bioactivation and development of tolerance // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2008. — 133. — 2277-2282.

21. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Кожина Н.А. Применение нитратов в лечении больных ишемической болезнью сердца. Место аэрозольных форм // КиберЛенинка: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-nitratov-v-lechenii-bolnyh-ishemicheskoy-boleznyu-serdtsa-mesto-aerozolnyh-form

22. Marmor A. Comparative evaluation of new formulation of isosorbide dinitrate oral spray and sublingual nitroglycerin tablets // Am. J. Cardiol. — 1990. — 65. — 43-45.

23. Кириченко А.А. Эффективность ингаляционной формы Изокета у больных стенокардией // Медицинский совет. — 2015. — № 4.

24. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1999. — 33. — 2092-2198.

25. Егоров В.А., Семенова Ю.Э. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца // Лечащий врач. — 2005. — № 4.

26. Карпов Ю.А. Хроническая ишемическая болезнь сердца: новости лечения // Consilium Medicum. — 2016. — № 1. — Т. 18.

27. Лупанов В.П. Нитраты при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания // Consilium Medicum. — 2006. — 5. — 91-99.

28. Беленков Ю.Н.,Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. — 2003. — 9. — 4-7.

29. Кардіологія. Практикум лікаря. — 2013. — № 17(318).