Газета «Новости медицины и фармации» №8 (658), 2018
Вернуться к номеру
Синдром хронической усталости: патогенез и диагностика
Авторы: Мельник А.А.,
к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Синдром хронической усталости (СХУ) (от англ. Chronic fatigue syndrome (CFS)), или миалгический энцефаломиелит, — заболевание, характеризующееся когнитивными и вегетативными расстройствами, миалгией, артралгией, головной болью, нарушением сна, который не восстанавливает силы, болью в горле и лимфатических узлах, повышенной чувствительностью к шуму и свету с длительностью симптомов как минимум 6 месяцев [1–3]. Наиболее частыми признаками СХУ являются бессонница, высокая тревожность, апатия, разнообразные фобии, быстрое утомление, склонность к рефлексии, диарея/запор, потеря мотивации и источников удовольствия, депрессия, раздражительность.
Еще в 1984 г. впервые было отмечено, что СХУ может быть отдельным заболеванием, однако только в 1988 г. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) — Центр по контролю и профилактике заболеваний (США) выделил его как самостоятельное заболевание с отдельной нозологической единицей (код МКБ-10 — 10D.86.9). Распространенность СХУ колеблется от 0,2 до 6,41 % среди взрослого населения (60–85 % из которых женщины) и составляет 1–3 случая на 1000 человек, что уступает лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям [4]. Пик СХУ отмечается в возрасте 25–49 лет, то есть приходится на наиболее активный, трудоспособный период жизнедеятельности человека. Поражения при данном синдроме характерны для людей, которые занимаются интеллектуальным трудом, где необходимы выский уровень эмоциональной нагрузки, быстрота реагирования и сообразительность. К группе риска относятся врачи, менеджеры среднего и высшего звена, учителя, журналисты, преподаватели, студенты, диспетчеры, спасатели и др.
Диагноз СХУ устанавливается на осно–вании малых (М) и больших признаков (Б). Подтверждением диагноза СХУ является следующее: у пациента отмечается сочетание 6 «М» и 2 «Б» или 8 «М» и 2 «Б», когда первые 3 «М» признака отсутствуют либо наблюдается всего 1 (табл. 1).
Патогенез синдрома хронической усталости
Причины возникновения синдрома хронической усталости до конца остаются не ясными и носят дискуссионный характер. Предложено несколько различных теорий патогенеза СХУ: инфекционная, иммунная, эндокринная, неврологическая, психиатрическая.
1. Инфекционная или вирусная, теория
В середине 90-х годов XX века наиболее убедительной считалась инфекционная, или вирусная, теория, которая осно–вывалась на том, что вирусы Эпштейна — Барр (EBV), герпеса (HHV I, II, IV типов), Коксаки, гепатита С, энтеровирус, ретровирус, цитомегаловирус (CMV) могут служить триггерными факторами СХУ. Последователи этой теории предполагали, что высокие титры IgG-антител, направленных против данных вирусов, отражают хроническую активную инфекцию. Однако исследования «случай — контроль» показали повышенные титры антител также и у здоровых индивидуумов через несколько лет после первоначальной инфекции. Прямых доказательств хронической вирусной репликации и увеличения распространенности СХУ обнаружить не удалось. Полностью не исключается возможность существования еще не идентифицированного вируса (из группы герпесвирусов), вызывающего СХУ. При этом другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV-6 и др.) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса.
Оценка доказательств как факторов наличия инфекций в патофизиологии СХУ представлена в табл. 2.
/M/8-1.jpg)
2. Иммунная теория
При СХУ наблюдаются количественные и функциональные нарушения иммунной системы. Отмечены повышение эндорфина, интерлейкинов-1, -2, -6, интерферона, фактора некроза опухоли (TNF) и снижение IgG [24]. Обнаружены нарушение функции Т-лимфоцитов в виде уменьшения ответа на стимуляцию митогенами in vitro и снижение цитологической активности естественных киллеров [25]. В случае длительной персистенции в организме вируса Эпштейна — Барр происходит продуцирование фермента дезоксиуридин-трифосфат-нуклеотидгидролазы (dUTPase), что способствует активации продукции TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10. При этом наблюдается –постоянное повышение температуры, снижается вес и физическая активность, что характерно для СХУ [26].
► Клеточная цитотоксичность
Наиболее последовательные выводы об изменениях в компонентах иммунной системы у пациентов с СХУ сделаны из исследований функции клеток натуральных киллеров (NК-клетки). NK-клетки являются отдельным типом цитотоксических лимфоцитов и важнейшим компонентом врожденной иммунной системы. NK-клетки играют ключевую роль на самых ранних стадиях распознавания инфицированных вирусом клеток и отторжения трансформированных клеток. NK-клетки могут также секретировать цитокины, которые влияют на другие клетки адаптивной иммунной системы. Уменьшение NK-клеток и выполняемые ими функции могут быть подтверждением СХУ.
Снижение количества и цитотоксической активности NK-клеток in vitro (CD16+CD56+) было зарегистрировано несколькими группами исследователей у пациентов с СХУ [27–29] и при редуцировании маркера CD69 на Т- и NK-клетках [30]. Tirelli и др. [31] обнаружили, что хотя и происходит снижение NK-клеток, но при этом повышаются маркеры адгезии (CD11b, CD11c и CD54) и CD38. Это было подтверждено в недавней публикации E. Brenu и др. [32], где авторы зафиксировали значительное уменьшение CD56 NK-клеток. Уровни перфорина (цитотоксический белок, содержащийся в гранулах NK-клеток) увеличены в NK-клетках у пациентов с СХУ, и снижена экспрессия гранзимов А и К (индукторы запрограммированной клеточной смерти) по сравнению с популяцией NK-клеток в контроле. Интересно, что снижение уровней гранзима и перфорина обычно связано с герпесвирусными инфекциями [33].
► Цитокины
В настоящее время большая роль в патогенезе СХУ отводится нарушениям в системе цитокинов. Последние, являясь медиаторами иммунной системы, не только оказывают иммунотропное действие, но и влияют на многие функции организма, участвуя в процессах кроветворения, репарации, гемостазе, деятельности эндокринной и центральной нервной систем. Цитокины представляют собой большую категорию маленьких белков, которые играют важную роль в передаче сигналов клетками, выступают как коммуникаторы между клетками иммунной системы и служат для модуляции баланса между гуморальным и прямым клеточноопосредованным иммунными ответами. Дисрегуляция цитокинов наблюдается во время и/или после иммуносупрессии, особенно связанной с воспалением. Хотя провоспалительные цитокины, такие как IL-1, TNF-α, интерферон типа 1, способствуют системному воспалению, антивоспалительные цитокины, к которым относятся IL-4, -10 и TGF-β, могут ингибировать синтез –провоспалительных цитокинов.
Недавно несколько исследовательских групп изучали уровни цитокинов в сыворотке и спинномозговой жидкости у пациентов с СХУ и здоровых пациентов. Оказалось не удивительным то, что исследования этих групп не согласуются друг с другом [34–38]. Вероятно, это связано с методологическими подходами в лабораториях, выбором пациентов и контрольной группы, фазой болезни, сроками отбора образцов, а также недостаточное внимание уделено таким важным переменным, как влияние сна, суточные вариации, действие лекарственных препаратов и др. На сегодняшний день согласованность данных при исследовании цитокинов отсутствует, поэтому на данный момент их трудно отнести к главным причинам развития СХУ.
► Аллергические проявления
Отмечено, что у большинства пациентов с СХУ заболевание сопровождается аллергическими проявлениями, включая повышенную кожную реакцию к целому ряду аллергенов и увеличению уровня циркулирующего IgE. Механизмы этой аллергии пока не выявлены.
3. Эндокринная теория
В начале 2018 г. опубликовано исследование B. Ruiz-Núñez и др. [30], в котором продемонстрирована связь между СХУ и параметрами щитовидной железы (ЩЖ). У 98 пациентов с СХУ (21–69 лет, 21 мужчина) и 99 пациентов контрольной группы (19–65 лет, 23 мужчины) измеряли параметры функционирования щитовидной железы, маркеры воспаления и питание, влияющее на эти параметры. У пациентов с СХУ наблюдался нормальный уровень тирео–тропного гормона (TSH), но низкие уровни свободного трийодтиронина (FT3) (разница в среднем 0,1 %), общего тироксина (ТТ4) (11,9 %), общего трийодтиронина (ТТ3) (12,5 %), общего трийодтиронина ТТ3 (4,7 %). FT3 ниже референтного интервала был обнаружен у 16 из 98 пациентов с СХУ и у 7 из 99 пациентов контрольной группы. FT3, TT3, ТТ4 и rT3 положительно коррелировали с hsCRP (выскочувствительный С-реактивный белок) у пациентов с СХУ. Дополнительные анализы показали, что у пациентов с СХУ были низкий уровень йода в моче и неспецифическое воспаление, что отражает симптомы пациентов с гипотиреозом. У пациентов с СХУ были относительно более высокие уровни другого гормона щитовидной железы, так называемого обратного трийодтиронина (reverse T3 — rT3). Это, по-видимому, связано с изменением выработки гормонов, когда организм превращает Т4 в rT3 вместо продуцирования Т3. Низкие уровни Т3, обнаруженные у пациентов с СХУ в сочетании с этим переключением на rT3, могут –означать, что уровни Т3 сильно снижаются в тканях.
Возможно, что устранение данного гормонального дисбаланса поможет улучшить состояние пациентов с синдромом хронической усталости.
Лабораторные тесты
Исследования лабораторных тестов, которые бы указывали на наличие или отсутствие СХУ, имеют разнонаправленный характер. Так, например, по данным одних исследователей, у пациентов с СХУ наблюдается лейкоцитоз, а по данным других — лейкопения. Это касается и таких показателей, как изменение формулы крови (лимфоцитоз и лимфопения), а также повышение и снижение иммуноглобулинов классов IgG, A, M и D. Так как в настоящее время нет лабораторных тестов для подтверждения СХУ, оценки его тяжести и течения, их используют только с целью исключения других причин усталости. Центр по контролю и профилактике заболеваний (США) рекомендует минимальный набор тестов для пациентов с хронической усталостью [40].
► Рекомендуемые лабораторные тесты для СХУ:
► общий анализ крови и скорость оседания эритроцитов;
► уровни электролитов в сыворотке (калий, натрий, магний, кальций, фосфор);
► биохимические тесты для диагностики функционирования печени;
► тесты для оценки функции щитовидной железы (Т3, Т4, FT3, FT4, TSH);
► мочевина, креатинин;
► С-реактивный белок;
► общий анализ мочи.
► Нерекомендуемые лабораторные тесты для СХУ:
► серологические тесты (вирус Эпштейна — Барр, энтеровирусы, болезнь Лайма);
► рутинный анализ функционирования иммунной системы (субтипы лимфоцитов, уровни иммуноглобулинов и др.);
► токсины;
► метаболиты белков мочи.
Дополнительные исследования выполняют в том случае, когда история болезни достоверно указывет на другой диагноз (например, аутоиммунная болезнь соединительной ткани, целиакия) или патологию, обнаруженную при скрининговом исследовании. Неутвержденные диагностические тесты должны выполняться только в контексте с надлежащим образом разработанными и этически одобренными клиническими исследованиями.
Активин В и синдром хронической усталости
Активины идентифицированы в 1986 г. Они участвуют в биосинтезе и секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), регуляции менструального цикла. Имеют множество физиологических функций и играют роль в пролиферации и дифференциации клеток, апоптозе, метаболизме, гомеостазе, иммунном ответе и эндокринной системе. Обнаружены в экстрагонадных тканях, в том числе в трофобласте и децидуальной оболочке плаценты, яичках, надпочечниках, головном и спинном мозге, передней доле гипофиза. Активины являются димерами с м.в. ~ 25 кДа, которые состоят из 2 идентичных одинаковых β-субъединиц и относятся к суперсемейству белков трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Димеризуются в следующие формы: активин А (βAβA) и активин В (βBβB) [41].
В 2017 г. было опубликовано исследование B. Lidbury и др. [42], в котором –авторы изучали потенциал активина А, В и их связывающего белка фоллистатина как сывороточных маркеров при СХУ. В исследование включены 45 пациентов (40 женщин и 5 мужчин в возрасте 19–66 лет) с диагнозом «синдром хронической усталости» с продолжительностью болезни от 2 до 40 лет. Группа контроля состояла из 17 здоровых участников (13 женщин и 4 мужчины в возрасте 24–60 лет). Концентрацию активина А и В в сыворотке определяли с использованием метода ELISA [43, 44]. У пациентов с СХУ было обнаружено значительное повы–шение (р = 0,002) уровней активина В в отличие от активина А и фоллистатина в образцах пациентов с СХУ по сравнению с контрольной группой (рис. 1).
/M/9-1.jpg)
Повышение уровней активина В при СХУ является уникальным по сравнению с активином А и другими цитокинами, такими как IL-2, -4, -6, -10, -17A, TNF-α, IFN-γ, которые не были статистически значимыми между группами.
Результаты данного исследования позволяют сделать вывод о том, что у пациентов с симптомами СХУ уровни активина В в сыворотке значительно повышены по сравнению с референтными интервалами.
Выводы
1. Синдром хронической усталости является достаточно распространенной патологией, развитие которой связано с санитарно-экологическими особенностями проживания населения, частыми и длительными стрессами, гиподинамией, монотонной и напряженной работой, эмоционально-психической нагрузкой, отсутствием жизненных перспектив.
2. Для постановки диагноза СХУ врач-клиницист должен исключить инфекционные, вирусные, паразитарные заболевания, дисфункцию щитовидной железы, аутоиммунные, онкологические, гематологические, неврологические, психические заболевания, отравление тяжелыми металлами, лекарственными препаратами.
3. Диагноз СХУ подтверждается, когда исключены другие болезни и не найдены другие причины систематической усталости.
4. При СХУ не отмечаются изменения в стандартных лабораторных тестах.
5. Одним из объективных лабораторных показателей, который применяется в последнее время для подтверждения СХУ, является исследование гормонов щитовидной железы. Отмечено снижение FT3, TT3 и TT4 при нормальном TSH.
6. Считается, что перспективным биомаркером может стать определение в сыворотке концентрации активина В, который повышается у пациентов с СХУ.
7. Синдром хронической усталости отличается доброкачественным течением и полностью обратим.
Список литературы находится в редакции