Газета «Новости медицины и фармации» №6 (655), 2018
Вернуться к номеру
Артеджа инъекции — оригинальный хондроитин сульфат для эффективного и безопасного лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника
Авторы: Татьяна Чистик
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Остеоартроз периферических суставов (ОА) и остеохондроз позвоночника (ОП) представляют серьезную медико-социальную проблему. Это обусловлено широкой распространенностью данной патологии среди населения, существенным материальным ущербом вследствие снижения и потери трудоспособности больными, значительными затратами на лечение и реабилитацию[1].
Тенденция к старению населения во всем мире приводит к тому, что количество больных с остеоартрозом и остео–хондрозом неуклонно растет. По данным эпидемиологических исследований установлено, что остеоартрозом страдает 10–12 % взрослого населения, у половины лиц старше 50 лет имеют место его клинические и/или рентгенологические симптомы. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки ОА находят у 90 % женщин и 80 % мужчин [2, 3]. В Украине распространенность остеоартроза составляет 2515,7 случая на 100 000 населения, заболеваемость — 423,1 у мужчин и 558,8 у женщин на 100 000 населения [4]. Остео–хондроз регистрируется гораздо чаще, и его распространенность прогрессивно увеличивается с возрастом — от 20 % у людей в возрасте до 40 лет до 70–95 % после 50 лет; в Украине этот показатель составляет 75–90 % [5, 6].
Как известно, остеоартроз — это гетерогенная группа хронических дегенеративно-воспалительных заболеваний суставов со сходными прогрессирующими морфологическими изменениями и поражением всех компонентов сустава: хряща, синовиальной оболочки, связок, капсулы и околосуставных мышц, субхондральной кости, что приводит к снижению функциональной активности больного и дестабилизации коморбидных состояний [7]. Остеоартроз характеризуется клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при макро- и микроповреждении, которые, в свою очередь, активируют ненормальные адаптивные восстановительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов [8]. При остеохондрозе этиологические и патогенетические механизмы развития идентичны остеоартрозу, однако дегенеративно-дистрофические процессы локализуются в межпозвоночных дисках, при определенных условиях сопровождаясь полиморфными неврологическими синдромами [9].
Вследствие поражения внутрисуставных и параартикулярных структур ОА и ОП приводят к высокой частоте снижения трудоспособности и инвалидизации, которая составляет 8–21 %, а также к значительному ухудшению качества жизни из-за болевого синдрома, ограничения свободы передвижения и потери функциональной активности, а порой и способности к самообслуживанию [12–14]. По снижению качества жизни больных эти заболевания опережают желудочно-кишечные, респираторные и сердечно-сосудистые заболевания. Вместе с ишемической болезнью сердца, алкоголизмом, депрессией и диабетом они входят в число факторов, наиболее часто обусловливающих продолжительное нарушение здоровья 15].
Фармакоэкономические исследования последних лет свидетельствуют о высоких затратах на лечение и реабилитацию пациентов с ОА и ОП. Только в США ежегодно они составляют 12,1 млрд долларов, в Великобритании — 733 млн фунтов стерлингов [16].
Все это обусловливает необходимость оказания своевременной, эффективной и безопасной медицинской помощи пациентам, страдающим данными заболеваниями, для повышения их качества жизни. Фармакотерапия ОА и ОП до недавнего времени была направлена в основном на уменьшение симптомов болезни, а не на устранение ее причины. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и стероиды составляли основу лечения ОА и ОП. Однако побочные эффекты большинства этих лекарственных средств заставили пересмотреть показания к их широкому назначению больным остеоартрозом и остеохондрозом и способствовали разработке препаратов, способных контролировать течение болезни [17].
Современные направления медикаментозной терапии ОА и ОП: в фокусе хондроитин сульфат
Ведение пациентов с ОА и ОП представляет собой сложную задачу и требует комплексного подхода с использованием различных немедикаментозных методов, фармакотерапии, а в некоторых случаях и хирургического вмешательства. Выбор способа лечения определяется рядом факторов, среди которых основное значение имеют: выраженность боли и воспалительной реакции, функциональная недостаточность, степень структурных изменений, возраст и наличие сопутствующих заболеваний.
Поскольку, по мнению большинства исследователей, занимающихся проблемой ОА и ОП, выраженность боли прогрессирует быстрее, чем структурные изменения в хрящевой ткани и субхондральной кости, традиционным консервативным лечением является назначение нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков. Следует отметить, что подобная терапия может сопровождаться побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС), что ограничивает их широкое применение, особенно в старших возрастных группах.
Это следует учитывать при выборе препаратов для пациентов, имеющих коморбидную патологию и принимающих несколько лекарственных средств. Поэтому необходимость длительного лечения требует применения препаратов с хорошим профилем безопасности и отсутствием значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.
В 2014 году Международным комитетом ESCEO на основании данных доказательной медицины и рекомендаций международных экспертов был предложен алгоритм лечения больных с ОА и ОП. В качестве первого шага в фармакологическом лечении было предложено использование парацетамола или симптоматических медленнодействующих препаратов (СМП), способных оказывать воздействие на метаболические процессы в хрящевой ткани и регенерацию хондроцитов [19].
Однако в последнее время появились новые сведения о парацетамоле, свидетельствующие об увеличении риска ослож–нений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени при его применении [20, 21]. В частности, было установлено, что лечение парацетамолом в дозе более 3 г/сут ассоциируется с увеличением риска госпитализаций, связанных с желудочно-кишечными перфорациями, язвами и кровотечениями [22]. У пациентов с нарушенной функцией почек длительный прием парацетамола в дозе более 3 г/сут вызывал снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин и повышение артериального давления [23–25].
В последнем метаанализе 2016 г., включавшем 18 880 исследований и 665 889 больных, получавших и не получавших парацетамол, было показано, что его прием ассоциировался с увеличением смертности, частоты сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных нежелательных явлений и снижением СКФ почек до 30 мл/мин [26]. В связи с этим последняя рекомендация ESCEO 2016 предлагает в качестве первой фармакологической интервенции при ОА и ОП использовать именно СМП, а назначение парацетамола допустимо коротким курсом в качестве дополнительной анальгезии [27].
Согласно современным представлениям, фармакологическое действие симптоматических медленнодействующих препаратов связано с подавлением активации цитокинового каскада, сопровождающего развитие хронического воспаления и деструкцию хрящевой ткани, что подчеркивает их патогенетически обуслов–ленное действие при ОА и ОП [28].
К настоящему времени среди СМП в лечении ОА и ОП наибольшую доказательную базу имеет хондроитин сульфат (ХС) [29–32]. Он является естественным компонентом элементов хряща и играет биологически активную роль во многих процессах метаболизма различных структур сустава. По своей химической структуре ХС — сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Важным фактом является то, что разновидности ХС различаются молекулярным весом и имеют различия в чистоте и биодоступности. Поли–сахаридные цепи, создавая ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена обеспечивают растяжимость ткани экстрацеллюлярного матрикса и ее устойчивость к компрессии. Молекула ХС принимает участие в транспорте воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что обеспечивает вязкоэластичные и механические свойства ткани, способствуя его нормальному функционированию [33].
Согласно современным представлениям, ключевую роль в развитии ОА играет IL-1β, вызывающий индукцию катаболических процессов, в том числе гипер–экспрессию других провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), IL-6, ММП, синтаза азота, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Было установлено, что ХС подавляет индуцированную IL-1β экспрессию генов синтазы азота, ЦОГ-2 и простагландина Е2 [39, 40], снижает уровень IL-6 в сыворотке крови [41], стимулирует продукцию синовиоцитами высокомолекулярной –гиалуроновой кислоты [42].
Не менее значимая роль в патогенезе ОА принадлежит оксиду азота, который способен ингибировать синтез макромолекул хряща, повышать активность матриксных металлопротеиназ (ММП), –увеличивать количество простагландинов и лейкотриенов, уменьшать выработку противовоспалительных цитокинов, способствовать апоптозу хондроцитов [43]. В исследовании Т. Conrozier было показано, что ХС подавляет NО-индуцированный апоптоз хондроцитов [44]. Кроме того, использование ХС улучшает микроциркуляцию в субхондральной кости за счет подавления синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. Также были получены интересные данные о способности ХС уменьшать резорбцию субхондральной кости [42], ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и ММП IL-1-стимулированными остеобластами в субхондральной кости [45]. В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность ХС подавлять воспалительный процесс, ингибируя фактор ядерной транслокации — NF-kB. На модели адъювантного артрита у крыс показано, что ХС достоверно уменьшал выраженность артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и фагоцитарную активность [46, 47].
Многообразие механизмов действия ХС установлено результатами целого ряда экспериментальных исследований. Применение ХС у животных вызывало значимое уменьшение апоптоза хондроцитов [34], приводило к увеличению продукции протеогликанов хондроцитами и оказывало протективное влияние на хрящ [35].
В экспериментах ex vivo и in vitro хондроитин сульфат эффективно подавлял синтез матриксных металлопротеиназ (ММП), включая ММП-3, ММП-9, ММП-13, тем самым предотвращая хрящевую и костную деструкцию [36–38].
Таким образом, представленные данные убедительно демонстрируют, что ХС обладает многообразными механизмами действия и оказывает влияние на различные механизмы развития и прогрессирования ОА и ОП. Проведенные многочисленные исследования убедительно подтвердили зависимость выраженности противовоспалительного, анальгетического и хондропротекторного действия от качества получаемого ХС: типа производства, качества сырья, степени очистки, молекулярной массы и пр., т.е. того, что определяет фармакологическое действие препарата. По этим причинам степень выраженности противовоспалительного действия ХС может колебаться от высокой до умеренной, а в некоторых случаях он может даже усиливать провоспалительный эффект.
Поэтому, применяя препараты, содержащие разные виды ХС, врачи и пациенты не всегда видят положительный результат использования данной группы препаратов, что приводит к отсутствию доверия к СМП. С целью получения выраженного положительного действия следует применять препараты, содержащие проверенный ХС. Именно таким является препарат АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ.
АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ (ЧАО «ФИТОФАРМ») — гарантия высокого качества хондроитина сульфата
На украинском фармацевтическом рынке появился препарат –АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ (производства ЧАО «ФИТО–ФАРМ»), содержащий хондро–итин сульфат от мирового лидера в сегменте биомолекулярных субстанций, компании «Биоиберика», Испания. Производство «Биоиберика» соответствует высоким стандартам качества и –безопасности. –Передовые технологии процесса производства хондроитина сульфата «Биоиберика» обеспечивают безупречную степень очистки и уникальные физико-химические свойства ХС: молекулярный вес, профиль сульфатирования и др., обеспечивающие высокую эффективность действия хондроитина сульфата. ХС от «Биоиберика» зарегистрирован в Европе как лекарственное средство благодаря проведенным исследованиям, которые подтвердили его высокую эффективность и безопасность у пациентов с ОА. Не случайно с 2004 г. ХС «Биоиберика» одобрен Европейской фармако–пеей как эталонный фармакопейный стандарт [48].
ХС, содержащийся в препарате –АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ, получают главным образом из трахеи крупного рогатого скота. Он имеет наилучшее соотношение хондроитин-4-сульфата (тип А) и хондроитин-6-сульфата (тип С), соответствующее принятому стандарту 61 и 34 % соответственно.
В работе Tat et al. [50] при сравнении трех разных формул ХС — ХС1, ХС2 и ХС3 (ХС, содержащийся в препарате –АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ) продемонстрировано, что стандартам молекулярного веса, содержанию дисахаридов и сульфатации отвечает только ХС3. При этом наихудшие показатели имел ХС1, что свидетельствовало о нарушении технологии производства. Это согласуется с результатами, полученными в исследовании Sakai et al. [51] и Malavaki et al. [52].
В исследовании, проведенном Calamia et al. [55], были рассмотрены 3 образца ХС — ХС1, ХС2 и ХС3 (ХС, содержащийся в препарате АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ) и их влияние на синтез гликопротеинов человеческими хондроцитами, полученными из хряща, пораженного остеоартрозом. Было обнаружено влияние ХС1 на увеличение уровня митохондриальной супероксиддисмутазы, хрящевого олигомерного матриксного белка, ММР-1, ММР-3 и пентраксинсвязанного белка, что индуцировало провоспалительное состояние и активацию катаболических путей, приводя к деградации хряща. Напротив, ХС2 и ХС3 стимулировали экспрессию структурных белков, факторов роста и внеклеточного матрикса, активировали анаболические процессы, тем самым оказывая противовоспалительное действие, способствуя молекулярному строительству хряща, при этом указанное действие было более выражено у ХС3.
Как показывает опыт, на ранних этапах ОА изменения в субхондральной кости являются частью общего патологического процесса. Измененный метаболизм остеобласта провоцирует увеличение биохимических маркеров, способствующих созреванию и активации остеокластов — клеток, участвующих в резорбции кости и/или костного матрикса.
В исследовании, проведенном Cantley et al. [56], изучалась возможность 3 видов ХС подавлять образование остеокластов и их активность. Полученные результаты продемонстрировали различное влияние ХС1, ХС2 и ХС3 (ХС, содержащийся в препарате АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ) на образование остеокластов. Так, ХС3 подавлял активность остеокластов и резорбцию кости при концентрации 1 мг/мл, тогда как ХС1 и ХС2 показали меньшую эффективность.
В ряде метаанализов, опубликованных в период 2000–2012 гг., было показано, что хондроитин сульфат достоверно уменьшает боль при ОА, улучшает функциональную активность и уменьшает рентгенологическое прогрессирование дегенеративно-дистрофических процессов в хряще [57]. Недавно проведенные исследования также подтвердили благоприятное влияние ХС на пораженный ОА хрящ и костную ткань. Поэтому применение ХС позволяет снизить риск полной замены сустава [45].
Учитывая тот факт, что не все ХС одинаковы, т.е. имеют разные молекулярные характеристики и проявляют разное фармакокинетическое действие в зависимости от происхождения используемого ХС, продукты, содержащие ХС, должны доказывать свою эффективность в сравнении с референтным продуктом, т.е. ХС от «Биоиберики» [48].
Клиническая эффективность действия ХС от «Биоиберики» была подтверждена в многочисленных исследованиях (20 клинических трайлов) с участием более 5000 пациентов с ОА, ОП и другой –патологией [59].
Поэтому препарат АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ содержит самый изученный в мире ХС, который обеспечивает прогнозируемость действия и эффективность лечения пациентов с ОА и ОП.
Известно, что биодоступность хондроитина сульфата при пероральном способе введения в среднем составляет 10–20 %. Парентеральное введение АРТЕДЖИ ИНЪЕКЦИИ увеличивает биодоступность ХС и, как следствие, ускоряет начало и повышает эффективность действия, что очень важно у пациентов с выраженной симптоматикой ОА и ОП. В этом случае максимальная концентрация ХС в крови достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости — спустя 4–5 ч. Выводится препарат преимущественно почками.
Таким образом, благодаря уникальным свойствам ХС, входящего в состав АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ, препарат обладает выраженным хондропротекторным, противовоспалительным и анальгетическим действием.
Применение препарата АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ способствует восстановлению хрящевых поверхностей и суставной сумки, предупреждает образование соединительной ткани, профилактирует развитие спаек при внутрисуставных переломах, выполняет роль смазки суставных поверхностей, нормализует продуцирование суставной жидкости, улучшает движение в суставах и повышает качество жизни пациентов.
► Кроме этого, применение препарата АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ замедляет резорбцию костной ткани и снижает потерю кальция, ускоряет восстановление костной ткани.
Все это позволяет рекомендовать данный препарат для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: остеоартроза, остеохондроза, а также остеопороза. Назначение препарата АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ обосновано также для ускорения консолидации костных отломков при переломах костей, после оперативных вмешательств на суставах.
Препарат АРТЕДЖА ИНЪЕКЦИИ следует вводить внутримышечно по 1 мл через день. Начиная с четвертой инъекции при хорошей переносимости дозировку увеличивают до 2 мл через день. Курс терапии — от 25 до 35 инъекций. При необходимости повторить лечение можно через полгода [60].
Подготовила Татьяна Чистик
Список литературы
1. Медицинские диссертации http://medical-diss.com/medicina/faktory-rika-osteoartroza-i-osteohondroza-u-rabochih-shinnogo-proizvodstva#ixzz5DzCGTMUk
2. Современные возможности оценки болезньмодифицирующего потенциала препаратов для лечения остео–артроза // Новости медицины и фармации. — 2016. — № 7.
3. Bozic K.J., Cramer B., Albert T.J. Medicare and the Orthopaedic Surgeon: Challenges in Providing, Financing, and Accessing Muscoskeletal Care for the Elderly // J. Bone Joint Surg [Am]. — 2010. — № 92. — Р. 1568-1574.
4. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний внутренних органов // Семейный врач. Терапевт. — Т. 1. http://www.dovidnyk.org/dir/12/58/759.html.
5. Тихонова А.Я. Лечение и профилактика заболеваний позвоночника // http://www.docme.ru/doc/322172/a.ya.-tihonova-lechenie-i-profilaktika-pozvonochnika
6. Руденко Э.В. Аудит состояния проблемы остео–пороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии. — IOF, 2011.
7. Наумов А.В., Шамуилова М.М. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации // Терапевт. — 2009. — № 10. — С. 5-33.
8. Кraus V.B., Blanco F.J., Englund M. et al. Call for Standardized Definitions of Osteoarthritis and Risk Stratification for Clinical Trials and Clinical Use // Osteoarthritis Cartilage. — 2015. — Vol. 23 (8). — P. 1233-1241. doi: 10.1016/joca.2015.03.036.
9. Петров К.Б. Остеохондроз позвоночника: в защиту нозологической, терминологической и классификационной индивидуальности // http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/46687/.
10. Имаметдинова Г.Р. Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины // РМЖ. — 2016. — № 22. — С. 1481-1488.
11. Ратбиль О.Е. Остеохондроз: современное состояние вопроса // РМЖ. — 2010. — № 26. — С. 1615.
12. Conaghan P.G. Care and management of osteoarthritis in adults: summary of NICE guidance / P.G. Conaghan, J. Dickson, R.L. Grant // British Medical Journal. — 2008. — Vol. 336. — P. 502-3.
13. Берглезов М.А., Андреева Т.М. Остеоартроз (этио–логия, патогенез) // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. — 2006. — № 4. — С. 79-86.
14. Андреева Т.М., Троценко В.В. Ортопедическая заболеваемость и организация специализированной помощи при патологии костно-мышечной системы // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. — 2006. — № 1. — С. 3-6.
15. Мазуров В.И., Онущенко И.А. Остеоартроз. — СПб.: СПб МАПО, 1999. — 116 с.
16. Выбор лекарства для лечения остеоартроза // https://ilive.com.ua/health/vybor-lekarstva-dlya-lecheniya-osteoartroza_70221i16101.html.
17. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза // Новости медицины и фармации. — 2008. — 15 (252).
18. Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В., Красюков П.А., Чубаров Т.В. Современные тенденции терапии остеоартроза у коморбидных пациентов // РМЖ. — 2014. — № 28. — С. 2025.
19. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteo–arthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteo–porosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. — 2014. — Vol. 44. — P. 253-263.
20. Zang W., Nuki G., Moscowitz R.W. et al. OARSI re–commendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Osteo–arthr. Cart. — 2010. — Vol. 18. — P. 476-499.
21. FDA. Drug Safety Communication 13 January 2011: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver failure. http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm239821. htm; 2011 [accessed 01.06.15].
22. Rahme E., Bakcun A., Nedjar H. et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among erderly in Quebec, Canada // Am. J. Gastroent. — 2008. — Vol. 103. — P. 872-882.
23. Curhan G.C., Knight E.L., Rosner B. et al. Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in wo–men // Arch. Int. Med. — 2004. — 164. — P. 1519-1524.
24. Curhan G.C., Willet W.C., Rosner B., Stampfer M.J. Frequency of analgesic use and risk of hypertension in younger women // Arch. Int. Med. — 2002. — Vol. 162. — P. 2204-2208.
25. Forman J.P., Rimm E.B., Curhan G.C. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men // Arch. Int. Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 394-399.
26. Roberts E., Nunes V.D., Buckner S., Latchem S. Paracetamol: not as the safe as we though? A systematic li–terature review of observational studies // Ann. Rheum. Dis. — 2016. — Vol. 75. — P. 552-559. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206914.
27. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteo–arthritis — From evidence-based medicine to real-life setting // Seminars in Arthritis and Rheumatism. — 2016. — Vol. 45. — Р. 3-11.
28. Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Каратеев А.Е. и др. Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус // Научно-практическая ревматология. — 2016. — № 3 (53). — С. 247-265.
29. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 1145-1155.
30. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 669-681.
31. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66. — P. 377-388.
32. Reachenbach S., Sterchl R., Scherer M. et al. Meta-analysis: Chondroitin for osteoarthritis of the knee and hip // Ann. Int. Med. — 2007. — Vol. 146. — P. 580-590.
33. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate // Arzneim. Drug. Res. — 1995. — Vol. 45. — P. 918-925.
34. Caraglia M., Beninati S.D., Alessandro A.M. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice // Exp. Mol. Med. — 2005. — Vol. 37. — P. 476-481.
35. Uebelhart D., Thonar E., Zhang J., Williams J. Protective effect of exogenous 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbits // Osteoarthritis Cartilage. — 1998. — Vol. 6 (supl. A). — Р. 6-13.
36. Taniguchi S., Ryu J., Seki M. et al. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs // J. Orthop. Res. — 2012. — Vol. 30 (5). — P. 673-678.
37. Monfort J., Nacher M., Montell E. et al. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid (500-730 kDa) inhibit stromelysin-1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes // Drugs Exp. Clin. Res. — 2005. — Vol. 31. — P. 71-76.
38. Chou M.M., Vergnolle N., McDougall J.J. et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin-1beta, matrix metalloprotease-9, and cartilage damage in arthritis // Exp. Biol. Med. — 2005. — Vol. 230. — P. 255-262.
39. Chan P.S., Caron J.P., Orth M.W. Shot-term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glusglucosamine and chondroitin sulfate // J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33. — P. 1329-1340.
40. Yaron I., Shirasi R., Judovich R., Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell culrures and revers IL-1 inhibition of cartilage synthesis // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — Vol. 59 (Suppl. 1). — P. 265.
41. Cho S.Y., Sim J.S., Jeong C.Y. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen-induced arthritis in DBA/1J mice // Biol. Pharm. Bull. 2004. — Vol. 27. — P. 47-51.
42. David-Raoudi М., Deschrevel В., Leclercq S. et al. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt // Arthr. Rheum. — 2009. — Vol. 60. — P. 760-770.
43. Hashimoto S., Takahashi K., Amiel D. et al. Chondrocyte apoptosis and nutric oxide production in experimentally induced osteoarthritis // Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 1266-1274.
44. Conrozier T. Death of articular chondrocytes. Mechanisms andprotection // Pres. Med. — 1998. — Vol. 21. — P. 1859-1861.
45. Pecchi E., Priam S., Mladenovic Z. et al. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteo–arthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-1b-stimulated osteoblasts // Osteoarthritis Cartilage. — 2012. — Vol. 20 (2). — P. 127-135.
46. Largo R., Sanches-Pernaute O., Moreno-Rubio J. et al. Chondroitin sulfate prevents synovial inflammation in an experimental model of chronic arthritis, which might be mediated by the inhibition of the NF-k dependent pathway // Osteoarthr. Cart. — 2008. — Vol. 16 (Suppl. 4). — Р. 28-29.
47. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: newfunctions from an old natural macromolecule // Inflammopharmacology. — 2011. — Vol. 19 (6). — P. 299-306.
48. Josep Verges, Gilberto Castaneda-Hernandez. On the bioavailability of oral chondroitin sulfate formulations: proposed criteria for bioequivalence studies // Proc. West. Pharmacol. Soc. — 2004. — 47. — 50-53.
49. Volpi N. Analytical aspects of pharmaceutical grade chondroitin sulfates // J. Pharm. Sci. — 2007. — 96. — 3168-3180.
50. Tat S.K., Pelletier J.P., Mineau F., Duval N., Martel-Pelletier J. Variable effects of 3 differentchondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: Relevance of purity and production process // J. Rheumatol. — 2010. — 37. — 656-664.
51. Sakai S., Otake E., Toida T., Goda Y. Identification of the origin of chondroitin sulfate in “healthfoods” // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). — 2007. — 55. — 299-303.
52. Malavaki C.J., Asimakopoulou A.P., Lamari F.N., Theocharis A.D., Tzanakakis G.N., Karamanos N.K. Capillary electrophoresis for the quality control of chondroitin sulfates in rawmaterials and formulations // Anal. Biochem. — 2008. — 374. — 213-220.
53. Adebowale A.O., Cox D.S., Liang Z., Eddington N.D. Chondroitin sulfate content in marketedproducts and the Caco-2 permeability of chondroitin sulfate raw materials // JANA. — 2000. — 3. — 37-44.
54. Au R.Y., Phan P.V., Au A.Y., Frondoza C.G. Effect of different chondroitin sulfate raw materialson pro-inflammatory gene expression in chondrocytes and monocytes // Proceediongs of the 6th Symposium of ICRSl. — San Diego, CA, USA, 8-11 January 2006.
55. Calamia V., Fernandez-Puente P., Mateos J., Lourido L., Rocha B., Montell E., Vergés J., Ruiz-Romero C., Blanco F.J. Pharmacoproteomic study of three different chondroitin sulfatecompounds on intracellular and extracellular human chondrocyte proteomes // Mol. Cell.Proteomics. — 2012. — 11. — M111.013417.
56. Cantley M.D., Rainsford K.D., Haynes D.R. Comparison of the ability of chondroitinsulfate derived from bovine, fish and pigs to suppress human osteoclast activity in vitro // Inflammopharmacology. — 2013. — 21. — 407-412.
57. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A metaanalysis of chondroitin sulfate in thetreatment of osteo–arthritis // J. Rheumatol. — 2000. — 27. — 205-211.
58. Hochberg M.C. Nutritional Supplements for Knee –Osteoarthritis-Still No Resolution // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 858.
59. CSb-Bioactive [Електронний ресурс] // Bioiberica, 2018 — Режим доступу до ресурсу: https://www.csbioactive.com/csbbioactive/.
60. Инструкция по применению препарата Артеджа Инъекции.