Газета «Новости медицины и фармации» №5 (654), 2018
Вернуться к номеру
Переваги Цетрилеву в лікуванні алергічних синдромів
Авторы: Мальцев Д.В.
Інститут експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
Рубрики: Аллергология
Разделы: Новости
Версия для печати
Розробка антигістамінних препаратів у середині минулого сторіччя здійснила прорив у лікуванні алергії. За це неабияке досягнення була присуджена Нобелівська премія з фізіології й медицини. Застосування антигістамінних препаратів при алергії не втратило своєї актуальності навіть сьогодні, в умовах бурхливого розширення асортименту медикаментів, однак останнім часом з’явилися нові, ефективніші й безпечніші ліки від алергії. Прикладом антигістамінного препарату нового покоління є левоцетиризин (Цетрилев), який має низку унікальних властивостей, що можуть зробити лікування алергії ефективнішим, якіснішим. Перш ніж розглянути переваги застосування Цетрилеву, слід звернутися до основ сучасного вчення про алергію, які дозволять краще зрозуміти наведений матеріал.
Як відомо, на сьогодні загальновизнаною є класифікація імунопатологічних реакцій Джеллі і Кумбса, згідно з якою розрізняють 4 основні типи імунопатології в людей:
- атопічні (IgE-залежні);
- цитотоксичні (а, b);
- імунокомплексні;
- клітинні (а, b, c, d) реакції.
Власне алергією, у класичному розумінні цього феномена, слід вважати насамперед атопічні реакції, у яких основними фігурантами імунопатологічного процесу є алерген-специфічні імуноглобуліни класу Е та тучні клітини, що містять високоафінні рецептори до молекул IgE і використовують останні як власні антиген-розпізнавальні рецептори. Під атопією розуміють імунопатологічні реакції, опосередковані взаємодією алергенів зі специфічними IgE на поверхні тучних клітин рихлої сполучної тканини і базофілів крові з подальшою активацією й дегрануляцією останніх із розвитком гострого ексудативного запалення. Специфічність атопічної реакції опосередкована унікальною конформацією антигензв’язувальних сайтів молекул IgE, які є розпізнавальним, сенситивним компонентом реакції, а інтенсивність біологічної відповіді, що реалізується, — секреторним і дегрануляційним потенціалом тучних клітин і базофільних гранулоцитів, що виступають у ролі раннього ефекторного чинника атопії (рис. 1) [2].
/8_u.jpg)
Атопічні реакції реалізуються в кілька послідовних етапів, розвиток кожного з них є наслідком попереднього. Різні фармакологічні препарати, що запропоновані для лікування алергії, впливають на різні етапи атопії, характеризуючись глибшим або, навпаки, більш поверхневим терапевтичним впливом на імунопатологічний процес. Ідеальний антиалергічний препарат має одночасно впливати на всі або майже всі етапи атопії.
Етапи атопії:
- сенсибілізація, або імунізація до алергену (вироблення специфічних до алергену молекул IgE в ході помилкової імунної відповіді на нешкідливу речовину);
- патохімічний (виділення з активованих тучних клітин медіаторів запалення, включаючи гістамін, які призводять до гіперемії, плазморагії, спазму гладкої мускулатури, гіперкринії тощо);
- патофізіологічний (включає розвиток патофізіологічних феноменів, зокрема набряку тканин, почервоніння шкіри й слизових оболонок, підвищення локальної температури, свербежу, болю, бронхообструкції та ін.);
- клінічний (відбувається поява клінічних симптомів, таких як кропив’янка, набряк Квінке, напад бронхіальної астми тощо).
Динаміка реалізації атопічної реакції передбачає реалізацію двох послідовних, однак якісно різнорідних за типом запалення і прогностичною значимістю фаз імунопатологічного процесу, які отримали назву ранньої й пізньої.
Рання фаза (починається в середньому через 4 хвилини після взаємодії з алергеном і триває не більше ніж 6 годин поспіль) включає вивільнення гістаміну, гепарину, триптаз, еозинофільного хемотаксичного фактора з активованих взаємодією мембранних IgE зі специфічним алергеном тучних клітин і базофільних гранулоцитів (набряк, почервоніння, спазм гладкої мускулатури, гіперсекреція слизу тощо). У цю фазу переважає ексудативне запалення, наслідки якого потенційно оборотні. Основним ефекторним чинником ранньої фази є тучні клітини й базофіли крові, що містять у своїх численних гранулах, які тісно виповнюють їх цитоплазму, низку біологічно активних речовин, серед яких ключову роль відіграє медіатор гістамін із вираженою вазотропною й прозапальною дією (рис. 2).
Пізня фаза атопії (починається через кілька годин після контакту з алергеном, триває послідовно декілька діб) передбачає розвиток клітинної запальної реакції в тканині за участю еозинофілів і лімфоцитів, що мігрують до уражених ділянок із крові шляхом діапедезу (папули, ліхеніфікація, інфільтрація, індурація тощо). Запускають пізню реакцію медіатори тучних клітин, що вивільнилися протягом ранньої фази, а в ролі основного ефектора виступають еозинофіли, що виділяють основний лужний білок, катіонні протеїни, нейротоксичний фактор і ряд прозапальних цитокінів, що опосередковують продуктивне запалення з прогресуючою клітинною інфільтрацією шкіри і слизових оболонок і вираженим стійким набряком [2].
/8_u2.jpg)
Деякі види атопічних реакцій реалізуються тільки в одну, ранню фазу. Йдеться про кропив’янку, набряк Квінке й анафілаксію. Однак більшість реакцій складаються з двох послідовних фаз. Зокрема, так розвиваються алергічний риніт, атопічний дерматит, бронхіальна астма, алергічні реакції до харчових продуктів в кишечнику. Інтенсивність пізньої фази, що зумовлює пролонгований і прогностично найбільш сприятливий перебіг атопічної реакції, значною мірою визначається характером ранньої фази, однак така залежність не є абсолютною. Ідеальний протиалергічний препарат має не лише діяти на ранню фазу атопії, а й здійснювати послаблення імунопатологічних реакцій при пізній, клітинній фазі, що забезпечить більш повний і глибший патогенетичний ефект застосовуваної протиалергічної терапії [1].
Слід розуміти, що всі чинники імунної системи, задіяні при реалізації атопічної реакції, самі по собі не є абсолютно шкідливими, а навпаки, виконують в організмі важливі біологічні функції. Не є винятком і прозапальний медіатор гістамін, без якого не можна уявити нормальну фізіологію організму людини (рис. 3). Справді, гістамін виконує багато корисних біологічних функцій, важливих для адаптації, серед яких слід виділити такі:
- активація симпатоадреналової системи;
- вплив на секреторну активність шлунка;
- регуляція всмоктування поживних речовин у кишечнику;
- регуляція сну й неспання;
- вплив на терморегуляцію;
- вплив на синтез пролактину, вазопресину, адренокортикотропного гормону й гормонів кори надниркових залоз;
- регуляція реакції шкіри на пошкодження;
- підтримання оптимальної мікроциркуляції в легенях;
- забезпечення адекватного рівня легеневої вентиляції;
- регуляторний вплив на процеси кровотворення й активність імунокомпетентних клітин.
Ідеальний антигістамінний препарат має пригнічувати лише шкідливі ефекти гістаміну, що реалізуються під час атопічної реакції, однак не повинен зачіпати корисні, фізіологічні функції цього медіатора.
Відомо, що гістамін реалізує свої ефекти через так звані гістамінові рецептори. Різноманітність біологічних функцій гістаміну опосередкована гетерогенністю гістамінових рецепторів в організмі людини. Розрізняють щонайменше 4 типи гістамінових рецепторів, кожен з яких міститься тільки на певному виді клітин:
- 1-й тип, Н1 (гладкі м’язи судин і бронхів);
- 2-й тип, Н2 (парієтальні клітини шлунка);
- 3-й тип, Н3 (клітини серця й головного мозку);
- 4-й тип, Н4 (клітини крові й червоного кісткового мозку) [1].
Атопічна реакція реалізується завдяки взаємодії гістаміну з гістаміновими рецепторами 1-го типу, що містяться на клітинах стінок судин і бронхів. Ідеальний антигістамінний препарат має обмежуватися дією на гістамінові рецептори 1-го типу, однак не блокувати роботу інших рецепторних молекул, що дозволить уникнути низки побічних ефектів. Історично склалося так, що перші антигістамінні препарати були неселективними, тобто блокували всі типи гістамінових рецепторів, тому характеризувалися широким спектром біологічних впливів, більшість з яких не чинили терапевтичну, протиалергічну дію, а були побічними ефектами, небажаними під час лікування.
Покоління антигістамінних препаратів:
- перше (діазолін, супрастин, перитол та ін.);
- друге (лоратадин, цетиризин, терфенадин та ін.);
- третє (фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин) [2].
Так, седативний ефект антигістамінних препаратів 1-го покоління не тільки погіршував якість життя пацієнта, а й порушував здатність керувати авто й працювати на виробництві з рухомими механізмами через сповільнення біологічних реакцій. Тривале застосування таких препаратів може призводити до порушення секреції соляної кислоти через пригнічення Н2-гістамінових рецепторів парієтальних клітин шлунка й до кардіотоксичного ефекту з послабленням інотропної функції серця у зв’язку з блокуванням H3-гістамінових рецепторів, що розташовані на кардіоміоцитах. Крім того, такі ліки пригнічують кровотворення, що супроводжується імуносупресією.
Недоліки антигістамінних препаратів 1-го покоління:
- седативний ефект (Н3-рецептори головного мозку);
- негативна інотропна дія (Н3-рецептори серця);
- пригнічення кровотворення, імуносупресивний вплив (Н4-рецептори кісткового мозку й лімфоцитів);
- атропіноподібний ефект, антиадренергічний, серотонінолітичний вплив;
- короткий час дії (1,5–3 години);
- швидке звикання (на 10–12-й день прийому).
Еволюція антигістамінних препаратів відбувалася в бік звуження точки прикладання дії до виключно гістамінових рецепторів 1-го типу (Н1), задіяних у реалізації атопії, і подовження тривалості збереження терапевтичного ефекту. Так з’явилися антигістамінні препарати 2-го і 3-го поколінь, що були селективними й характеризувалися тривалим антигістамінним ефектом. Препарати 2-го і 3-го покоління вибірково взаємодіють з Н1-рецепторами гістаміну, розташованими на клітинах стінок судин і бронхів, однак саме антигістаміни 3-го покоління характеризуються більшою спорідненістю до Н1 і тривалішим терапевтичним ефектом. Формально левоцетиризин належить до антигістамінних препаратів 3-го покоління, однак цей лікарський засіб має ряд ознак, які відсутні в інших, конкурентних препаратів 3-го покоління, що дозволяє деяким вченим висловлювати думку, що така молекула насправді є антигістаміном 4-го покоління.
Як відомо, левоцетиризин — це активний стабільний R-енантіомер цетиризину, що належить до групи конкурентних антагоністів гістаміну (рис. 4). Фармакологічна дія зумовлена блокуванням Н1-гістамінових рецепторів. Спорідненість до Н1-гістамінових рецепторів у левоцетиризину у 2 рази вище, ніж у цетиризину. Впливає на гістамінзалежну стадію розвитку алергічної реакції, зменшує міграцію еозинофілів, судинну проникність, обмежує вивільнення медіаторів запалення. Запобігає розвитку й полегшує перебіг алергічних реакцій, чинить антиексудативну, протисвербіжну, протизапальну дію, практично не чинить антихолінергічної й антисеротонінової дії. У терапевтичних дозах майже не виявляє седативного ефекту [6].
/10_u.jpg)
У 50 % хворих дія препарату розвивається через 12 хвилин після приймання одноразової дози. Максимальна концентрація в сироватці крові утримується протягом 2 днів. В організмі людини рівень метаболізму становить менше ніж 14 % від дози левоцетиризину. Цей препарат не впливає на активність цитохромних ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 у концентраціях, що значно перевищують максимальні після прийняття дози 5 мг перорально. Очевидний кліренс левоцетиризину для організму корелює з кліренсом креатиніну.
Сприятливий профіль безпечності препарату зумовлює обмежений перелік протипоказань до його призначення. Цетрилев протипоказаний для застосування в клінічній практиці тільки у двох ситуаціях:
- при підвищеній чутливості до левоцетиризину, цетиризину, гідроксизину, до будь-яких інших похідних піперазину або будь-якої іншої допоміжної речовини препарату;
- тяжкій формі хронічної ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 10 мл/хв).
Переваги левоцетиризину:
- швидке настання ефекту, вже через 10–15 хвилин після прийому таблетки (натще);
- тривалий терапевтичний вплив (більше від 1 доби);
- відсутність звикання й синдрому відміни;
- виражений протинабряковий ефект у носоглотці;
- діє на обидві фази алергічної реакції — ранню й пізню;
- добра переносимість у зв’язку з безпрецедентною специфічністю до Н1;
- препарат може застосовуватися тривало без накопичення в організмі і збільшення кількості небажаних ефектів;
- прийом таблеток левоцетиризину дозволений з 6 років, але сама молекула левоцетиризину може призначатися в дітей із самого раннього віку (суспензія).
Отже, особливістю левоцетиризину, що відрізняє його від антигістамінних препаратів 3-го покоління, є вплив не тільки на першу, ранню фазу атопічної реакції, а й пригнічення пізньої, клітинної реакції, що забезпечує більш виражений протизапальний і протинабряковий ефекти препарату. Зокрема, у нещодавньому дослідженні показано, що левоцетиризин (Цетрилев) виражено пригнічує вироблення еозинофільного катіонного білка (ЕСР) під час алергії, що є наслідком супресивного впливу препарату на еозинофіли — основні фігуранти пізньої фази атопічної реакції. Таких властивостей не мав дезлоратадин, з яким порівнювали протиалергічні ефекти левоцетиризину (рис. 5) [1]. Відповідно до цього А. Kanei зі співавт. встановили, що левоцетиризин пригнічує продукцію еозинофільних хемоатрактантів RANTES і еотаксину, що поглибило уявлення про вплив препарату на пізню фазу атопії [5]. У контрольованому клінічному дослідженні, проведеному Т.Р. Уманець зі співавт., продемонстровано виражену ефективність левоцетиризину (Цетрилеву) при лікуванні атопічного риніту, поєднаного з бронхіальною астмою, у дітей. Підкреслено сильний протинабряковий ефект препарату щодо слизової оболонки носової порожнини й носоглотки [3]. Наразі реалізується інше контрольоване клінічне дослідження, у якому буде вивчено вплив левоцетиризину на активовані алерген-специфічні лімфоцити — другий тип клітин, що беруть участь у пізній фазі атопії.
Отже, левоцетиризин (Цетрилев) впливає на обидві фази алергічної реакції — ранню й пізню, що забезпечує більш виражений і більш повноцінний протиалергічний ефект препарату порівняно з антигістамінними препаратами 3-го покоління. Це забезпечує глибший і триваліший протизапальний і протинабряковий вплив левоцетиризину, ніж дезлоратадину й подібних антигістамінних препаратів 3-го покоління, що може бути особливо корисним у лікуванні хронічних алергічних риніту й дерматиту навіть у випадку тяжких форм хвороби, суттєво зменшуючи потребу в застосуванні топічних і системних глюкокортикостероїдів. З огляду на вищезазначене не видаються дивними результати останнього подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження С. Barniol зі співавт., які свідчать про те, що комбінація левоцетиризину й преднізолону не має переваг перед монотерапією левоцетиризином при тяжких формах кропив’янки в людей. В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні [4] M.S. Mahatme зі співавт. встановили, що комбінація левоцетиризин + монтелукаст має переваги у співвідношенні вартості/ефективності перед комбінацією фексофенадин + монтелукаст при лікуванні тяжкого алергічного риніту [7].
Тому на сьогодні левоцетиризин є одним із найефективніших і найперспективніших протиалергічних препаратів у клінічній практиці.
Список литературы
Список літератури знаходиться в редакції