Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №4 (648), 2018

Комплексное применение статинов и блокаторов кальциевых каналов — как сделать рациональный выбор?

Назначение CYP3A4-метаболизируемых статинов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) вместе с блокаторами кальциевых каналов, ингибирующими CYP3A4 (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил), приводит к замедлению разрушения статинов в печени. Вследствие повышения их концентрации в крови растет риск статиновой токсичности, что может объяснить увеличение частоты острой почечной недостаточности и гиперкалиемии, зафиксированной в исследовании [1].
Верно и обратное: блокаторы кальциевых каналов также метаболизируются цитохромом CYP3A4. По отношению к ним вышеупомянутые статины являются ингибиторами CYP3A4. Замедление разрушения блокаторов кальциевых каналов приводит к росту их концентрации в крови, а развивающаяся при этом гипотензия может объяснить повышение частоты острой почечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и острого ишемического инсульта, зафиксированной в исследовании.
Выход заключается в том, чтобы вместе с блокаторами кальциевых каналов назначать не-CYP3A4-метаболизируемые статины, такие как флувастатин, розувастатин, питавастатин. В этом случае рост частоты побочных эффектов не наблюдается.

Введение

Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, вследствие чего нарушают биосинтез холестерина в печени. Поэтому одним из основных показаний для их применения является метаболический синдром. Помимо гиполипидемического действия они проявляют также ряд дополнительных эффектов: улучшают эндотелиальную функцию, повышают экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, увеличивают продукцию NO, ингибируют оксидативный стресс и сосудистое воспаление [2].

Важным результатом лечебного действия статинов во многих случаях является снижение риска развития тех или иных сердечно-сосудистых осложнений (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, общая смертность и т.д.) [3–5].

Блокаторы кальциевых каналов назначают для лечения артериальной гипертензии, хронической стабильной стенокардии и суправентрикулярных аритмий. Они также могут проявлять дополнительные свойства. Например, амлодипин улучшает эндотелиальную функцию, увеличивает продукцию NO, ингибирует оксидативный стресс [2].

Блокаторы кальциевых каналов также часто снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений [6].

Поскольку в реальной клинической практике метаболический синдром часто протекает вместе с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то пациентам назначают комплексное лечение, включающее несколько групп лекарственных средств. Довольно часто в состав таких комбинаций входят статины и блокаторы кальциевых каналов. Примером может быть тот факт, что около 20 % гипертензивных больных или более не переносят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Им с успехом могут быть назначены статин и амлодипин [2].

Комбинирование статинов и блокаторов кальциевых каналов приводит к еще большему росту наблюдаемого лечебного эффекта и более выраженному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако в ряде ранее выполненных исследований было указано на возможность неблагоприятного фармакокинетического (на стадии метаболизма) взаимодействия между этими двумя группами лекарственных средств. В качестве причины указывался тот факт, что часть статинов метаболизируется цитохромом CYP3A4 (одна из разновидностей цито–хрома Р450) в печени, в то время как блокаторы кальциевых каналов являются ингибиторами этого цитохрома. Поскольку разрушение статинов замедляется, то растет их концентрация в крови, что увеличивает токсичность данной группы средств на организм больного.

Например, у здоровых добровольцев дилтиазем увеличивал максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) ловастатина в 4,3 раза, симвастатина — в 3,6 раза, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) ловастатина — в 3,6 раза, симвастатина — в 5 раз (во всех случаях p < 0,05) [7, 8]. Результаты подобного типа взаимодействий могут иметь клинические следствия для пациентов: было сообщено о развитии рабдомиолиза после назначения дилтиазема в дополнение к аторвастатину [9].

Выход из сложившейся опасной ситуации может заключаться в том, чтобы вместе с блокаторами кальциевых каналов назначать нецитохром-CYP3A4-метаболизируемые статины, то есть те, которые метаболизируются/выводятся другими путями и/или другими разновидностями цитохрома Р450. Примером может служить розувастатин, 90 % которого выводятся из организма в неизмененном виде, а оставшиеся 10 % метаболизируются цитохромом CYP2C9. В этом случае фармакокинетического взаимодействия с блокаторами кальциевых каналов не происходит.

Совместное назначение CYP3A4-метаболизируемых статинов и блокаторов кальциевых каналов в дополнение к рассмотренной выше статиновой токсичности потенциально ведет пациента к еще одной неприятности — к побочным эффектам самих блокаторов кальциевых каналов. Дело в том, что блокаторы кальциевых каналов также метаболизируются цитохромом CYP3A4. Теперь ситуация меняется: статины по отношению к ним рассматривают в качестве ингибиторов цитохрома CYP3A4. Поскольку разрушение блокаторов кальциевых каналов замедляется, то растет их концентрация в крови, что увеличивает частоту побочных эффектов данной группы веществ.

Схожая ситуация проиллюстрирована в работе [10] на примере блокаторов кальциевых каналов и кларитромицина (антибиотик, являющийся ингибитором CYP3A4). Было выявлено, что назначение кларитромицина в дополнение к блокаторам кальциевых каналов увеличивало риск развития гипотензии, острой почечной недостаточности и общей смертности.

Применительно к статинам выход из складывающейся ситуации по-прежнему сводится к тому, чтобы вместе с блокаторами кальциевых каналов назначать нецитохром-CYP3A4-метаболизируемые статины (см. выше).

Чтобы точнее оценить, насколько описанные выше взаимодействия значимы в реальной клинической практике, группа исследователей из Тайваня провела первое популяционное исследование побочных эффектов, возникающих при взаимодействии CYP3A4-метаболизируемых статинов и блокаторов кальциевых каналов, ингибирующих CYP3A4. Подробное описание этого исследования приведено ниже.

Результаты исследования Y.C. Wang и соавт. [1]

Структура исследования

Представленная авторами работа носила характер популяционного, лонгитюдного (продольного), когортного исследования. В него первоначально были включены пациенты-китайцы (n = 32 801), которые с января 1997 г. по декабрь 2011 г. получали статины и блокаторы кальциевых каналов. Данные о пациентах были извлечены из Лонгитюдной базы данных медицинского страхования Тайваня (Taiwan’s Longitudinal Health Insurance Database).

В соответствии с критериями включения пациенты должны были получать один из статинов — ловастатин, симвастатин, аторвастатин, фловастатин, розувастатин, питавастатин — непрерывно более 3 месяцев. Назначение блокаторов кальциевых каналов, ингибирующих CYP3A4, — амлодипина, дилтиазема, фелодипина, никардипина, нифедипина, верапамила — в течение 30 дней получения статинов было определено как совместное назначение этих лекарственных средств.

После группировки пациентов и балансировки их по возрасту, полу и индексу коморбидности Чарлсона (Carlson comorbidity index) были сформированы две исследуемые группы:

5857 пациентов, которые получали CYP3A4-метаболизируемые статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) и блокаторы кальциевых каналов, ингибирующие CYP3A4;

5857 пациентов, которые получали не-CYP3A4-метаболизируемые статины (флувастатин, розувастатин, питавастатин) и блокаторы кальциевых каналов, ингибирующие CYP3A4.

В ходе исследования оценивали такие исходы, как острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, острая печеночная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт в течение 90 дней после совместного назначения статина и блокаторов кальциевых каналов. Рабдомиолиз в ходе исследования не изучали, поскольку его частота могла быть недооценена кодами базы данных.

Результаты исследования

В ходе исследования было обнаружено, что у пациентов, которые получали CYP3A4-метаболизируемые статины и блока–торы кальциевых каналов, ингибирующие CYP3A4, наблюдался достоверно более высокий риск развития острой почечной недостаточности (скорректированное отношение шансов (ОШ) 2,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,35–3,35), гиперкалиемии (скорректированное ОШ 2,94; 95% ДИ 1,36–6,35), острого инфаркта миокарда (скорректированное ОШ 1,55; 95% ДИ 1,16–2,07), острого ишемического инсульта (скорректированное ОШ 1,35; 95% ДИ 1,08–1,68) по сравнению с теми пациентами, которые получали не-CYP3A4-метаболизируемые статины и блокаторы кальциевых каналов, ингибирующие CYP3A4.

Риск острой печеночной недостаточности и риск смерти достоверно не различались между обеими группами.

Интерпретация полученных результатов

Авторы исследования дали следующую интерпретацию полученным результатам.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин метаболизируются цитохромом CYP3A4. Одновременное назначение ингибиторов этого цитохрома (блокаторы кальциевых каналов — амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) замедляет разрушение статинов в печени, повышая их концентрацию в крови. В результате возрастает токсичность статинов, что может объяснить увеличение частоты острой почечной недостаточности и гиперкалиемии, зафиксированной в исследовании.

Вышеперечисленные блокаторы кальциевых каналов являются не только ингибиторами, но и субстратами цитохрома CYP3A4, то есть метаболизируются им. Наоборот, вышеупомянутые статины не только метаболизируются цитохромом CYP3A4, но и ингибируют его. Как следствие, происходит задержка разрушения блокаторов кальциевых каналов в печени, что ведет к повышению их концентрации в крови. Связанная с этим гипотензия может объяснить рост частоты острой почечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и острого ишемического инсульта, зафиксированной в исследовании.

В той группе пациентов, где подходы к лечению были другими — вместе с блокаторами кальциевых каналов назначали не-CYP3A4-метаболизируемые статины (флувастатин, розувастатин, питавастатин), острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт наблюдались достоверно реже.

Значимость полученных результатов

Результаты данного исследования имеют важное клиническое значение. Если пациентам необходимо совместно назначить статин и блокатор кальциевых каналов, врач может выбрать не-CYP3A4-метаболизируемый статин (флувастатин, розувастатин, питавастатин), а не CYP3A4-метаболизируемый статин (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), чтобы минимизировать риск развития побочных эффектов, таких как острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт.

Верификация результатов исследования

В ходе однофакторного и многофакторного логистического регрессионного анализа было продемонстрировано, что совместное назначение CYP3A4-метаболизируемых статинов и блокаторов кальциевых каналов, ингибирующих CYP3A4, вносило независимый (от других факторов — возраст, пол, индекс коморбидности Чарлсона и т.д.) вклад в развитие острой почечной недостаточности, гиперкалиемии, острого инфаркта миокарда, острого ишемического инсульта.

В дополнение к оценке риска развития побочных эффектов в течение 90 дней после совместного назначения статинов и блокаторов кальциевых каналов в ограниченной когорте пациентов подобные риски были оценены еще для двух периодов времени, когда принимались только статины (90 дней до совместного назначения и в течение 91–180 дней после совместного назначения). В течение 90 дней до совместного назначения препаратов каких-либо достоверных различий в частоте побочных эффектов между пациентами, получавшими CYP3A4-метаболизируемые статины и не-CYP3A4-метаболизируемые статины, обнаружено не было. Более того, в течение 91–180 дней после совместного назначения препаратов наблюдалось снижение рисков побочных эффектов, зарегистрированных в основной фазе цитируемого исследования. Достоверных различий между CYP3A4-метаболизируемыми и не-CYP3A4-метаболизируемыми статинами также обнаружено не было.

Следовательно, побочные эффекты, зарегистрированные в цитируемой работе во время основного 90-дневного периода, были связаны именно с взаимодействием CYP3A4-метаболизируемых статинов и блокаторов кальциевых каналов, ингибирующих CYP3A4, а не с какими-то другими причинами.

Какие же препараты выбрать?

Внимание врачей хотелось бы обратить на два препарата — Экватор и Мертенил, поскольку их совместное применение позволяет добиться сразу нескольких клинических преимуществ.

Одно прямо касается фактов, изложенных в настоящей статье. Мертенил содержит в своем составе розувастатин, 90 % которого выводятся из организма в неизмененном виде, а 10 % метаболизируются цитохромом CYP2C9. Подобный профиль метаболизма и выведения Мертенила позволяет безопасно его комбинировать с Экватором, в состав которого входит амлодипин, являющийся ингибитором CYP3A4. Поскольку препараты не конкурируют между собой за печеночный метаболизм, то при их назначении не увеличивается риск развития побочных эффектов как со стороны розувастатина, так и со стороны амлодипина.

Второе преимущество связано с тем, что в состав Экватора помимо амлодипина входит лизиноприл — один из наиболее эффективных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Вследствие этого совместное назначение Экватора и Мертенила позволяет провести успешную терапию у тех пациентов, которым показано одновременное назначение статина, блокатора кальциевых каналов и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (например, лечение пациентов из группы высокого риска).

Наконец, все три действующих вещества Экватора и Мертенила помимо основных механизмов действия проявляют ряд дополнительных эффектов (улучшают эндотелиальную функцию, увеличивают продукцию NO и пр.), что в еще большей степени увеличивает объем лечебного эффекта.

Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко

Список литературы

1. Risks of Adverse Events Following Coprescription of Statins and Calcium Channel Blockers: A Nationwide Population-Based Study / Wang Y.C., Hsieh T.C., Chou C.L. et al. // Medicine (Baltimore). — 2016. — V. 95, № 2. — P. 2487.

2. Combination therapy of amlodipine and atorvastatin has more beneficial vascular effects than monotherapy in salt-sensitive hyper–tension / Zhou M.S., Tian R., Jaimes E.A., Raij L. // Am. J. Hypertens. — 2014. — V. 27, № 6. — P. 873-880.

3. Statin use reduces cardiovascular events and all-cause mortality amongst Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: a 5-year cohort study / Fung C.S.C., Wan E.Y.F., Chan A.K.C., Lam C.L.K. // BMC Cardiovasc. Disord. — 2017. — V. 17, № 1. — P. 166.

4. Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men / Orkaby A.R., Gaziano J.M., Djousse L., Driver J.A. // J. Am. Geriatr. Soc. — 2017. — V. 65, № 11. — P. 2362-2368.

5. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. for the JUPITER Study Group // N. Engl. J. Med. — 2008. — V. 359, № 21. — P. 2195-2207.

6. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634 patients / Costanzo P., Perrone-Filardi P., Petretta M. et al. // J. Hypertens. — 2009. — V. 27, № 6. — P. 1136-1151.

7. The interaction of diltiazem with simva–statin / Mousa O., Brater D.C., Sunblad K.J., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2000. — V. 67, № 3. — P. 267-274.

8. The interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin / Azie N.E., Brater D.C., Becker P.A. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1998. — V. 64, № 4. — P. 369-377.

9. Lewin J.J. 3rd, Nappi J.M., Taylor M.H. Rhabdomyolysis with concurrent atorvastatin and diltiazem // Ann. Pharmacother. — 2002. — V. 36, № 10. — P. 1546-1549.

10. Calcium-channel blocker-clarithromycin drug interactions and acute kidney injury / Gandhi S., Fleet J.L., Bailey D.G. et al. // JAMA. — 2013. — V. 310, № 23. — P. 2544-2553.