Газета «Новости медицины и фармации» 11 (623) 2017

Во всех войнах число заболевших столбняком всегда было значительным. В период Первой мировой войны столбняк зарегистрирован у 1,2–1,4 % от общего числа раненых. Средняя летальность составила, по данным Н.Н. Бурденко (1938), 88,49 %. Во время Второй мировой войны весь личный состав Советской Армии был привит столбнячным анатоксином, что привело к сокращению случаев анаэробной клостридиальной инфекции до 0,6–0,7 на 1000 раненых. Согласно данным военно-врачебной экспертизы, полное выздоровление после столбняка бывает редко — в 3,6 % случаев. Военно–служащие, перенесшие анаэробную инфекцию (А41, А48), освидетельствуются по статьям 7 и 1, графам І–ІІІ Приказа министра обороны Украины № 402 от 2008 года.

Хотя наибольшее число заболеваний отмечается в период войн, в мирное время заболеваемость столбняком в некоторых странах мира остается относительно высокой. В мире ежегодно умирает от столбняка около 160 000 человек. В развитых странах столбняк встречается редко в результате внедрения эффективных программ иммунизации. В госпитале Мальты за 2001–2002 гг. отмечено 4 случая столбняка, все выжили. Выжившие получали метронидазол. Бензилпенициллин является GABA-антагонистом и усиливает судороги. Альтернатива — доксициклин, карбапенемы, макролиды и цефалоспорины. Специфическая терапия — tetanus immuneglobuline — TIG. Титр противостолбнячных антител > 0,01 u/ml является протективным [1, 13, 17]. Однажды связанный тетаноспазмин не может быть выведен из организма в течение 3 недель. Столбняк, однажды начавшись, не может иметь обратного развития. Вакцинация против столбняка является частью национальной программы вакцинации Норвегии. Описан случай столбняка у пожилой женщины, не вакцинированной против столбняка, которая умерла на 14-й день из-за развития пневмонии и синдрома полиорганной недостаточности [2]. Частота столбняка в Англии составляет 12–15 случаев в год (0,2 на 1 млн населения). В 2013 году в Англии и Уэльсе — лишь 7 случаев столбняка [14]. В Западной Африке летальность при столбняке варьирует от 75 % в 1999 году до 72,7 % в 2001 году, коррелирует с тяжестью столбняка, возрастом, запоздалой санацией ран, антибактериальной терапией, применением иммуноглобулина, столбнячного анатоксина [8]. Пациенты со столбняком составляют в Конго 2,1 % всех поступивших в госпиталь, летальность при этом — 52,4 % [10]. Столбняк является большой проблемой здравоохранения Сенегала. В национальном университетском госпитале в Дакаре в 2009–2012 гг. находились на лечении 402 больных со столбняком, средний возраст больных — 29,0 ± 2,1 года, летальность составляла 21 % [5]. В Тиране в госпитале «Мать Тереза» с 1984 по 2004 год на лечении находились 60 больных столбняком; Case Fatality Rate (CFR) составил 38,3 %; факторы риска: возраст, пол, чаще мужчины; локализация ран на голове; лихорадка > 38,4 °С; тахикардия > 112 в 1 мин [12]. В госпиталь Северо-–Западной Эфиопии за 2012–2015 гг. поступило 110 пациентов со столбняком, из них 76,4 % — мужчины; все не иммунизированы. Умерли 36 человек (32,7 %), наиболее частой причиной являлась дыхательная недостаточность (38,3 %) [4]. В университетском госпитале Эфиопии проходили лечение 29 взрослых со столбняком; 48,3 % — с тяжелой формой; наиболее частые клинические признаки: тризм — 100 %; ригидность мышц затылка — 93 %; дисфагия — 93,1 %; 66,7 % требовали малой вентиляции легких (МВЛ); летальность — 41,4 % [16]. В странах Субсахарной Африки вакцинация с использованием дифтерийно-столбнячной вакцины возросла с 65 до 98 % к 2013 году. С 2007 до 2016 года было 13 случаев столбняка, умерли 8 человек [3]. Столбняк у беременных протекает, как и у других индивидов, так же проводится лечение. Вакцинация при беременности должна осуществляться обязательно [15]. 

Clostridium tetani — анаэроб. Споры в почве сохраняют жизнеспособность более 2000 лет. В желудочно-кишечном тракте животных споры активируются. Сlostridium tetani продуцируют эндотоксины tetanolysin и tetanospasmin; функция тетанолизина при столбняке не ясна. Вероятно, он приводит к повреждению здоровой ткани вокруг раны анаэробных микроорганизмов: механизм защиты Clostridium tetani для поддержания анаэробных условий вегетации клостридий. В свою очередь, тетаноплазмин является нейротоксином. Он ингибирует выделение нейротрансмиттера через пресинаптическую мембрану в течение нескольких недель (2–3 недели), что результируется в вовлечение центрального двигательного контроля с выпадением тормозной функции клеток Реншоу (тормозных нейронов), автономной функции, вледствие ингибирования GABA-ergic (ГАМКергических) и глицинергических клеток, когда двигательная система отвечает на афферентные стимулы с интенсивным, одновременным и продолжительным сокращением мышц-агонистов и антагонистов, что известно как тетаноспазм. Эффекты столбняка на автономную нервную систему обычно начинаются на второй неделе заболевания как типичный синдром автономной дисфункции, проявляющийся лабильной гипертензией, тахикардией, сердечной аритмией, периферической вазоконстрикцией, пирексией, явлениями гипотензии и брадикардии, свидетельствующими о вовлечении симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Тетанолизин вызывает разобщение окисления и фосфорилирования в тканях с развитием метаболической лихорадки и гиперметаболического синдрома. Мышечный спазм с вовлечением нескольких мышечных групп повышает VO2 и продукцию креатининфосфокиназы (СРК), способствует рабдомиолизу с повышением миоглобина, развитием острого почечного повреждения (ОПП), что часто случается при столбняке и повышает летальность. Кроме острого повреждения почек, летальность при столбняке повышают такие факторы, как гиповолемия, сепсис, использование нейротоксических препаратов и, особенно, dysautonomia (автономная или вегетативная дисфункция с лабильным артериальным давлением, тахикардией, рефрактерной гипотензией и последующей кардиореспираторной остановкой).

Идентификация тетаноспазмина как цинкзависимого фермента пептидазы поясняет новую гипотезу развития гипотензии его действием наподобие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гипертензия может развиваться вследствие избытка ангиотензина II, что предполагает использование ингибиторов АПФ при гипертензии у больных столбняком. Тетаноспазмин угнетает действие энкефалинов и выделение эндогенных опиатов (эндорфинов), что поясняет эффективность морфина при столбняке как механизма компенсации в дозе 5 мг в виде непрерывной инфузии от 0,05 до 0,1 мкг/кг/мин или по 5 мг каждые 3 часа. Морфин более эффективен в комбинации с α2-агонистами, как адъювантная терапия дизавтономии (клонидин — α2-агонист с седативным эффектом). Другой α2-агонист — дексмедетомидин (дексдор) мало изучен при столбняке. Изучение β-блокаторов и их использование при столбняке показало противоречивые результаты вплоть до данных о внезапной смерти, поэтому β-блокаторы не рекомендованы. Продленные инфузии лабеталола и эсмолола помогают контролировать дизавтономию. Короткодействующие и быстродействующие агенты, такие как норадреналин и нитропруссид, являются альтернативами для быстрой коррекции вегетативных расстройств [9].

Продолжительность инкубационного периода составляет от одних суток до нескольких недель, а иногда и месяцев. Первые признаки заболевания проявляются в сроки от 3 до 15 суток после ранения. Имеется определенная зависимость летальности от длительности инкубационного периода: наибольшая летальность — если инкубационный период меньше 7 суток. Продромальный период не всегда выражен; его симптомы весьма неспе–цифичны. Первым и наиболее частым симптомом развернутой картины является изменение тонуса жевательной мускулатуры. Одновременно возникает спазм мышц: углы рта оттягиваются книзу, рот принимает полулунную форму, губы выпячиваются хоботком. Все это придает лицу характерное выражение, обозначаемое как rinus sardonicus. Преобладает повышенный тонус разгибателей мышц спины, появляется выраженный опистотонус. Вначале судороги появляются редко, приступы кратковременны, в дальнейшем частота их увеличивается, а продолжительность нарастает. В связи с развитием обильных судорог дыхание нарушается. Нарастающая брадикардия, потеря сознания во время приступа судорог являются неблагоприятными прогностическими признаками. Развернутая клиническая картина с общими судорогами обычно продолжается от 10 до 20 суток. Затем судороги, постепенно уменьшаясь, прекращаются. Классификация тяжести столбняка представлена в табл. 1.

По данным Tetanus Outbreak Control Guidelines February 2014, диагностические тесты столбняка могут быть представлены следующим образом.

1. Нет характерных лабораторных тестов для диагностики столбняка; диагноз выставляется на основе клинических и эпидемиологических –данных.

2. Определение уровня сывороточных противостолбнячных антител проводится до введения противостолбнячной сыворотки или иммуноглобулина, однако заболевание может развиваться при протективном уровне антител («охранный титр»). Для лечения рекомендован противостолбнячный иммуноглобулин, он может связывать лишь несвязанный токсин (циркулирующий). Иммуноглобулин человека для внутривенного (в/в) введения (Intravenosus immuneglobulin — IVIG) содержит столбнячный антитоксин и может быть использован, если противостолбнячный иммуноглобулин недоступен.

Рекомендации по ведению столбняка (Guidelines for the management of accident tetanus in adult рatient 2011) [9] градуированы как строгие (grade 1) и слабые (grade 2) по системе GRADE и могут быть представлены следующим образом.

1. Пациентов со столбняком средней и тяжелой степени рекомендуется госпитализировать в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и проводить соответствующий мониторинг (1В). Пациентов с легким течением столбняка госпитализировать в ОИТ, если имеются факторы риска (2С). Пациенты с легким течением, без факторов риска, в условиях ограниченного коечного фонда ОИТ, могут быть госпитализированы в отделение, где обес–печивается регулярный осмотр профильными специалистами (2D).

Факторы риска включают: 1) короткий инкубационный период (< 10 суток); 2) короткий продромальный период (< 48 часов); 3) возраст более 60 лет; 4) наличие тяжелой сопутствующей патологии или побочных осложнений при поступлении. 

Госпитализация в ОИТ способствовала снижению летальности за период с 1970 по 1990 год в Японии с 50 до 20 %; в Испании — с 58,3 до 24,6 %.

2. Пациенты со столбняком должны быть категоризированы в зависимости от тяжести. Более тяжелые формы требуют более агрессивной терапии и чаще ассоциируются с осложнениями и повышенной летальностью (2D).

3. Рекомендовано производить пассивную иммунизацию человеческим противостолбнячным иммуноглобулином (или ПСС), который должен быть введен как можно раньше после диагностики столбняка (1В).

Иммуноглобулин (HATIG) предпочтительнее, чем ПСС (1С). Предлагается однократное введение от 500 до 5000 ЕД HATIG или 20 000–30 000 ПСС (2С). Активную иммунизацию (вакцинацию столбнячным анатоксином) рекомендуют одновременно с иммунизацией (1С). Однако, согласно рекомендациям Приказа № 198 от 05.08.1999, «введення правцевого анатоксину паралельно з протиправцевим людським імуноглобуліном (ППЛІ) недоцільне, оскільки тягне за собою зв’язування введених антитіл».

4. Не должно использоваться перираневое введение иммуноглобулина, так как возможна диссеминация тетаноспазмина (2D).

5. Не должно использоваться интратекальное введение иммуноглобулина (2С).

6. Рекомендована хирургическая обработка раны (1D). Предполагается ее выполнение в течение 1–6 часов после введения иммуноглобулина (2D). 

7. Рекомендовано назначение антибиотиков, активных против Clostridium tetani, с целью ее эрадикации из очага поражения (1С). Предлагается либо метронидазол, либо пенициллин (стрептомицин — в Приказе № 198) без доказательных преимуществ каждого из них (2В). Если эти препараты противопоказаны, предлагают использование других антибиотиков (2D).

Кроме того, установлено, что пенициллин вызывает угнетение GABA-α-ре–цепторов, усиливающих действие тетаноспазмина. Угнетая постсинаптический ингибиторный ответ, пенициллин может провоцировать развитие судорог или их усиление. Такие препараты, как эритромицин, цефтамизин, ванкомицин, клиндамицин, левомицетин, не имеют доказательных преимуществ. 

8. Витамин С не показан при лечении тяжелого столбняка (2D).

9. У пациентов с тяжелым и среднетяжелым столбняком, требующим респираторной поддержки, в первые 24 часа после интубации рекомендована трахеостомия (2D).

10. При проведении МВЛ рекомендованы контролируемые как по объему, так и по давлению режимы МВЛ (2D).

11. Рекомендовано использование диазепама для мышечной релаксации; возможно болюсное или в/в непрерывное введение (2D). Баклофен и мидазолам являются альтернативными препаратами (2D).

12. Миорелаксанты рекомендованы при тяжелом столбняке, МВЛ, если другие противосудорожные препараты неэффективны (2D). Выбор препаратов осуществляется по тем же критериям, что и у других больных, находящихся в критических состояниях (2D). 

13. Для аналгоседации должны применяться опиоиды с центральным α-агонистом и/или пропофол (2D). 

14. Для оценки ответа на противосудорожную терапию ежедневно должен осуществляться мониторинг уровня СРК (2D).

Мониторинг СРК не является критерием для диагностики рабдомиолиза и предупреждения ОПП (2С).

15. Для контроля вегетативной дисфункции предлагается длительная инфузия опиатов (морфин или фентанил) как первая мера лечения дизавтономии.

16. При тяжелом столбняке рекомендована магнезиальная терапия в сочетании с бензодиазепинами и миорелаксантами для контроля мышечного спазма. Начальная доза 40 мг/кг в течение 30 мин, затем инфузия 2 г/час.

17. У пациентов со столбняком, находящихся на МВЛ, рекомендована двигательная и респираторная физиотерапия (2D). Перед физиотерапией предлагается углубление аналгоседации и противосудорожной терапии (2D). 

Дефицит симпатического ацетилхолина вызывает flaccid paralysis — паралич гладкой мускулатуры лица, подобно тому, что вызывает токсин ботулизма. Ботулотоксин обеспечивает снижение выраженности симптоматики столбняка. 

По данным Сontrol Guideline for Pablic Health Units 2012 [18], споры анаэробных спорообразующих грампозитивных бацилл Clostridium tetani находятся повсеместно в окружающей среде, почве, в фекалиях животных, на коже, в контаминированном героине. Типичный инкубационный период — от 3 до 21 дня. Столбняк не передается от человека к человеку. Диагностика основана на клинической картине и эпидданных. Дифференциальная диагностика проводится с плазменной гипокалиемией, судорогами, острой дистонией, менингитами, отравлением стрихнином. Специфических лабораторных тестов не существует. Уровень летальности — от 10 до 80 %, особенно у новорожденных и пожилых. Прогноз базируется на основе эпидпоказателей, длительности инкубационного, продромального периода. Лечение включает в себя следующие позиции:

1. Предупреждение дальнейшего поступления токсина: ранняя хирургическая обработка ран; антибактериальная терапия, включающая метронидазол 500 мг каждые 8 часов и пенициллин 1 млн каждые 6 часов в/в или альтернативные антибактериальные препараты, так как пенициллин является ГАМК-антагонистом.

2. Нейтрализация токсина, находящегося в организме вне центральной нервной системы (ЦНС); человеческий противостолбнячный иммуноглобулин 150 ЕД/кг внутримышечно (в/м). Ig для в/в доступен лишь в некоторых центрах, при отсутствии IVIG или ПСС.

3. Минимизация действия токсина, находящегося в ЦНС: контроль мышечного тонуса, спазма и судорог, МВЛ и контроль вегетативной функции:

► седация с использованием агонистов GABA (ГАМК), бензодиазепинов (диазепам или мидазолам 2–10 мг/час), опиоидов (морфин 0,1 мг/кг в/в или в/м через 2–6 часов) в комбинации с диазепамом; пропофола, антиконвульсантов (фенобарбитал, фенотиазин, хлорпромазин) как адъювантных седативных; мышечных релаксантов при развитии нейропатии и миопатии. Из других препаратов возможно применение dantrolene и интратекально baclofen (GABA-β-агонист);

Ü лечение вегетативной дисфункции: магнезии сульфат вызывает пресинаптическую нервно-мышечную блокаду, блокирует выделение катехоламинов, снижает ответ на катехоламины; начальная доза — 5 г за 20 мин, затем в/в инфузия 2 г/час; мониторинг магния: норма 0,7–1 ммоль/л; терапевтическая концентрация 2–3,5 ммоль/л. Альфа2-агонист клонидин угнетает выделение норадреналина; 

► общие мероприятия: раннее энтеральное питание, ранняя трахеостомия, профилактика стресс-язв, тромбоэмболических осложнений, пролежней, пневмоний. 

В обзоре Сh. Rodrigo et al. подробно изложены и проанализированы данные 67 статей, на основании которых разработаны ключевые принципы инвазивной терапии столбняка:

► седация и противосудорожная терапия, контроль вегетативной дисфункции;

► хирургическая обработка и антибактериальная терапия;

► нейтрализация циркулирующего токсина;

► поддерживающая и симптоматическая терапия;

► профилактика вентилятор-ассоциированной пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, стенозов трахеи;

► интратекальное введение иммуно–глобулина не рекомендовано, так как описаны случаи тетраплегии, пара–плегии;

► IVIG может быть назначен, когда отсутствует TIG.

Далее мы приводим руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по предупреждению и лечению раневой инфекции (Tetanus: World Health Organization, 2012) [6, 7, 11, 14].

Инфицированными ранами являются раны с выделением гноя. Контаминированными ранами называются раны с инородными телами или инфицированным материалом. Лечение комбинированных ран включает Протокол 1, Протокол 2 и Протокол 3.

Протокол 1 включает туалет раны и хирургическую обработку. Протокол 2 — ведение ран, опасных по столбняку. Такими ранами являются раны, хирургическая обработка которых произведена через 6 и более часов после повреждения, колотые раны, загрязненные почвой, ожоги. Рекомендованы: кальций и противостолбнячный иммуноглобулин 500 ЕД в/м. Протокол 3 включает антибиотикопрофилактику и лечение: пенициллин 8–12 млн однократно, метронидазол по 500 мг per os или в/в инфузионно за 30 мин. 

По данным ВОЗ, в 2008 году от столбняка в мире умерло 50 000 новорожденных, это ниже на 92 %, чем в 1980 году. В 2013 году в 57 странах мира удалось искоренить материнский и неонатальный столбняк. В настоящее время в 34 странах столбняк не встречается.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.