Газета «Новости медицины и фармации» 11 (623) 2017
Вернуться к номеру
Определение уровней активного ренина и альдостерона в крови для персонализации лечения артериальной гипертензии
Авторы: Мельник А.А., к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Рубрики: Кардиология
Версия для печати
Резюме
Артериальная гипертензия (АГ) — это постоянное повышенное артериальное давление (АД), возникающее из-за спазма сосудов, которое приводит к изменению кровотока. АГ определяется как систолическое кровяное давление, равное или превышающее 140 мм рт.ст., и/или диастолическое кровяное давление, равное или превышающее 90 мм рт.ст., если такое повышение подтверждается при повторных измерениях АД. Нормальные уровни как систолического, так и диастолического кровяного давления особенно важны для эффективного функционирования таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг и почки.
Сейчас в мире от АГ страдают около 1 млрд людей, а к 2015 г. количество лиц с АД выше целевого уровня достигнет почти 1 млрд 500 млн. В настоящее время примерно каждый 4-й взрослый человек имеет АГ, а через 15 лет АГ будет у каждого 3-го [1]. В Украине официально зарегистрировано 13 млн человек c АГ. Если болезнь не контролируется, АГ может вызвать хроническую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, хроническую почечную недостаточность, ретинопатию, атеросклероз и другие нарушения в жизнедеятельности организма (рис. 1).
Несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов и наличие международных и национальных рекомендаций по лечению АГ, показатели контроля АГ остаются далекими от желаемых. В последние годы вновь возник интерес к определению ренина и альдостерона как возможности влияния на тактику выбора и изменения антигипертензивной терапии.
На основании классификации в организме существуют две системы, определяющие артериальную гипертензию:
1. Натрий-объем-зависимая система.
2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).
2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).
Натрий-объем-зависимая система
Механизмы повышения АД при гипернатриемии:
— накопление натрия в крови ведет к увеличению ее объема;
— накопление натрия в эндотелии ведет к его набуханию и сужению просвета артериол;
— избыток натрия в гладкомышечных клетках сосудов повышает их возбудимость.
— накопление натрия в эндотелии ведет к его набуханию и сужению просвета артериол;
— избыток натрия в гладкомышечных клетках сосудов повышает их возбудимость.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
В ответ на снижение АД почки начинают продуцировать ренин. Поступивший в кровь фермент оказывает воздействие на белок крови — ангиотензиноген, преобразуя его в ангиотензин I, который сам по себе является инертным. Последний под воздействием ангиотензинпревращающего фермента, находящегося преимущественно на эндотелии сосудов, преобразовывается в ангиотензин II — главный эффектор РААС, мощный вазопрессор, который непосредственно воздействует на системные артериолы и резко увеличивает периферическое сопротивление. Опосредованно через корковое вещество надпочечников ангиотензин II приводит к повышению уровня альдостерона, задержке натрия в организме и повышению объема внеклеточной жидкости. Итогом этих превращений является повышение АД (рис. 2).
/20-1.jpg)
Для оценки функционального состояния РААС используется определение следующих показателей: ренин, альдостерон и их соотношение.
I. Ренин
Ренин (от лат. ren — почка), или ангио–тензиногеназа — это протеолитический фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз продуцируемого печенью белка ангиотензиногена по пептидной связи между двумя остатками лейцина с образованием ангиотензина I. Ренин синтезируется клетками, расположенными в непосредственной близости от почечных клубочков, называемых юкстагломерулярными клетками. Хотя по месту синтеза его можно отнести к гормонам, ренин не является истинным гормоном, так как не имеет клеточной мишени. Ренин продуцируется как препрорениновый белок (406 а/к-т), который переносится в эндоплазматический ретикулум. Во время переноса происходит отщепление сигнального пептида, и образующийся проренин (383 а/к-т) направляется в аппарат Гольджи, где происходит его гликозилирование и определение дальнейших регуляторных путей. Из области транс-Гольджи высвобождаются прозрачные везикулы, содержащие проренин, которые секретируются по конститутивному пути. Проренин регуляторного пути содержится в протогранулах, которые объединяются с образованием зрелых гранул ренина. При этом происходит отщепление просегмента и ренин (340 а/к-т) превращается в активную форму (рис. 3).
Протогранулы содержат проренин и протеазы, такие как прогормон конвертаз [2] и катепсин В [3], способные отщеплять просегмент. В плотных секреторных гранулах внутриклеточный рН создается Н+-АТФазами. Низкий рН является оптимальным для протеазной активности, что способствует превращению проренина в ренин, отделяя 43-аминокислотный NH2-концевой пропептид. Активация протеаз из их собственных проформ с помощью аутоактивации зависит от низкого рН, равного 4–6. Ренин представлен в двух основных формах: обыкновенный ренин (активная форма) с молекулярной массой около 40 кДа и связанный, или так называемый большой, ренин (проренин, неактивная форма) с молекулярной массой около 60 кДа. Эти формы ренина находятся в плазме крови и экстрактах почечной ткани. В юкстагломерулярных клетках сортирование ренина по регулируемому секреторному пути является не очень эффективным. Только 25 % синтезируемого ренина направляется в плотные основные секреторные гранулы (активный ренин), в то время как 75 % ренина направляется по конститутивному пути и синтезируется как проренин (неактивный ренин) [4].
Регуляция ренина
Активная секреция ренина регулируется 4 взаимозависимыми факторами:
1. Барорецепторный механизм почки в афферентной артериоле, который является чувствительным к изменению перфузионного давления в почках.
2. Изменения в поступлении NaCl в клетки мacula densa (плотное пятно) дистального канальца нефрона.
3. Стимуляция симпатической нервной системы через бета-1-адренер–гические рецепторы.
4. Отрицательная обратная связь прямого воздействия ангиотензина II на юкстагломерулярные клетки.
2. Изменения в поступлении NaCl в клетки мacula densa (плотное пятно) дистального канальца нефрона.
3. Стимуляция симпатической нервной системы через бета-1-адренер–гические рецепторы.
4. Отрицательная обратная связь прямого воздействия ангиотензина II на юкстагломерулярные клетки.
Методы измерения ренина
Концентрацию непосредственно ренина в плазме принято называть прямым или активным ренином (АРП), а скорость превращения ангиотензиногена в ангиотензин I рассматривают как активность ренина плазмы. Определение активности ренина плазмы основано на радиоиммунологическом методе, который измеряет прирост образовавшегося в течение 1 ч ангиотензина I. Метод имеет существенные ограничения, которые заключаются в том, что при низкой активности ренина резко возрастает вероятность ошибок. Необходимо отметить, что данный метод основан на трудоемком процессе подготовки материала для исследования (строгие требования к температурному режиму, объему образца, правилам хранения), а также необходимости стандартизации образцов крови. В настоящее время для определения активного ренина плазмы используются современные методы — хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA) и иммуноферментный метод (ELISA).
Референтные значения активного ренина в плазме
Методы исследования и значения нормальных показателей ренина могут отличаться в зависимости от конкретной лаборатории (табл. 1).
/21-1.jpg)
Клинико-диагностическое значение определения ренина представлено в табл. 2.
/21-2.jpg)
Натрий-объем-зависимая и рениновая формы артериальной гипертензии
Для обеспечения адекватного притока крови к тканям количество натрия в организме регулируется вместе с РААС. Содержание натрия определяется объемом внеклеточной жидкости, которая гарантирует, что при каждом сердечном сокращении имеется достаточный объем жидкости, поступающий в артериальное пространство. В то же время почки контролируют внеклеточную жидкость и АД через юкстагломерулярные клетки, корректирующие секрецию ренина для поддержания уровня активного ренина в крови. АРП продуцирует ангиотензин II для сужения артерий и таким образом обеспечивает достаточный уровень АД и соответствующую скорость потока для сердечно-сосудистого гомеостаза. Натрий-объем-зависимая форма (V) эссенциальной гипертензии с низким уровнем ренина возникает в том случае, когда содержание натрия в организме увеличивается, а активность ренинангиотензина снижена. В противовес этому АГ при среднем и высоком уровне ренина (R) отмечается при слишком высокой секреции ренина относительно содержания натрия в организме.
Это двойное регулирование давления подтверждается тем, что все эффективные антигипертензивные лекарственные препараты обладают либо натрийуретическим действием, чтобы уменьшить содержание соли и объем в организме (анти-V), либо антирениновым действием для снижения или блокирования ренинангиотензиновой системы (анти-R).
На сегодняшний день на основании классификации АГ на натрий-объем-зависимую и ренинангиотензиновую формы разработаны четкие алгоритмы назначения антигипертензивной терапии с учетом уровня активного ренина плазмы. Определяя АРП, можно ответить на вопрос, какая из систем является первичным участником в повышении АД. Если артериальная гипертензия связана с задержкой натрия в организме, то уровень АРП составляет < 0,65 мкМЕд/мл. Такая АГ является низкорениновой объем-зависимой. Если АРП составляет 0,65 мкМЕд/мл и более, то развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РААС [6] (табл. 3).
/21-3.jpg)
У гипертензивных пациентов определение активного ренина плазмы может помочь в назначении антигипертензивных препаратов (анти-V или анти-R) для улучшения контроля и прогноза АД [7] (табл. 4).
/21-4.jpg)
Таким образом, показаниями для определения активного ренина являются:
1. Отсутствие результата лечения АГ при использовании традиционной схемы применения антигипертензивных препаратов.
2. Мониторинг эффективности терапии ингибитором ренина — Aliskiren (Novartis).
3. Оценка риска сердечно-сосудистых событий.
4. Диагностика первичного альдостеронизма.
5. Недостаток калия в крови и повышенное АД (дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма).
6. Выявление АГ в молодом возрасте.
2. Мониторинг эффективности терапии ингибитором ренина — Aliskiren (Novartis).
3. Оценка риска сердечно-сосудистых событий.
4. Диагностика первичного альдостеронизма.
5. Недостаток калия в крови и повышенное АД (дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма).
6. Выявление АГ в молодом возрасте.
II. Альдостерон
Альдостерон образуется в коре надпочечников и является наиболее важным минералокортикоидом. Секреция этого гормона стимулируется через РААС при уменьшении в плазме концентрации –натрия, что приводит к увеличению секреции ренина и активации ангиотензина II, стимулирующего синтез альдо–стерона (рис. 4).
Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках. Связывание гормона осуществляется белками-рецепторами цитоплазмы. Механизм действия альдостерона заключается в стимулировании активности Na+, К+-АТФазы и некоторых митохондриальных ферментов. Это приводит к увеличению проницаемости натриевых каналов на люминальной мембране.
Альдостерон выполняет следующие важные биологические функции:
1. Поддерживает активное поглощение ионов Na+ и выведение К+ с мочой в дистальных почечных канальцах.
2. Действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды.
3. Стимулирует образование Na+-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
2. Действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды.
3. Стимулирует образование Na+-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
Определение уровня альдостерона имеет важное диагностическое значение для дифференциальной диагностики АГ, почечной недостаточности, контроля за лечением сердечной недостаточности.
Референтные значения альдостерона (как и в случае с ренином) могут отличаться в завиимости от конкретной лаборатории (табл. 5).
/21-5.jpg)
Клинико-диагностическое значение альдостерона представлено в табл. 6.
/21-6.jpg)
При интерпретации результатов анализа на альдостерон необходимо учитывать уровень ренина. Только тогда можно делать вывод о полноценной диагностике АГ.
1. Повышение концентрации альдостерона при снижении ренина свидетельствует о первичном гиперальдостеронизме (синдром Конна).
2. При одновременном повышении уровней альдостерона и ренина — большая вероятность развития вторичного альдостеронизма.
3. Низкие уровни альдостерона и ренина связаны с синдромом Лиддла или синдромом Кушинга.
4. Если уровень ренина повышен, а альдостерона понижен, можно диагностировать хроническую недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона).
2. При одновременном повышении уровней альдостерона и ренина — большая вероятность развития вторичного альдостеронизма.
3. Низкие уровни альдостерона и ренина связаны с синдромом Лиддла или синдромом Кушинга.
4. Если уровень ренина повышен, а альдостерона понижен, можно диагностировать хроническую недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона).
Дифференциальная диагностика пациентов с АГ с учетом уровней ренина и альдостерона представлена в табл. 7.
/21-7.jpg)
Соотношение альдостерон/ренин
Впервые на связь между АГ и опухолью надпочечников обратил внимание М. Lityński [8]. Это доказал в 1954 г. J. Conn [9], который хирургическим путем удалил опухоль надпочечника (приводившую к чрезмерной выработке альдостерона) и тем самым продемонстрировал возможность лечения АГ. В 1956 г. Genest и др. [10] предположили, что первичная гипертензия — это состояние умеренного хронического альдостеронизма. Причиной первичного гиперальдостеронизма могут быть аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия. Первичный гипер–альдостеронизм наблюдается у 5–10 % пациентов с эссенциальной гипертензией и у 17–23 % — с лекарственно-устойчивой гипертензией.
Для первичного гиперальдостеронизма характерно высокое содержание альдостерона в крови при низком уровне ренина. Так как показатели распределения альдостерона и ренина в нормальной популяции и группах пациентов с эссенциальной гипертензией в значительной степени перекрываются, в качестве начального скринингового исследования рекомендовано определение альдостеронренинового соотношения (АРС). Диагностическая информативность АРС превосходит информативность отдельно применяемых показателей — уровней альдостерона или калия (низкая чувствительность) и ренина (низкая специфичность). Отрицательный результат скрининговой оценки АРС свидетельствует об отсутствии первичного гиперальдостеронизма. Значения АРС также зависят от конкретной лаборатории, где они определяются.
Примеры
1. Лаборатория № 1: АРС < 12 пг/мл: мкМЕд/мл.
2. Лаборатория № 2: АРС = 3,8–7,7 нг/дл: нг/л.
2. Лаборатория № 2: АРС = 3,8–7,7 нг/дл: нг/л.
Выводы
1. С целью выбора оптимального антигипертензивного препарата у пациентов с АГ рекомендуется определение активного ренина в плазме.
2. При низкой концентрации АРП развивается натрий-объем-зависимая форма АГ. При умеренном или высоком содержании АРП — ренинзависимая форма АГ.
3. Пациенты с АГ и низким АРП лучше поддаются лечению с применением анти-V-препаратов в отличие от пациентов с высоким АРП с использованием анти-V-препаратов.
4. Для диагностики первичного гипер–альдостеронизма рекомендуется учитывать соотношение альдостерон/ренин.
5. Используя потенциал современных частных медицинских лабораторий в Украине, возможно определять такие показатели, как активный ренин, альдостерон, альдостерон-рениновое соотношение, что позволит врачу назначить терапию антигипертензивными препаратами или провести коррекцию уже назначенного лечения.
2. При низкой концентрации АРП развивается натрий-объем-зависимая форма АГ. При умеренном или высоком содержании АРП — ренинзависимая форма АГ.
3. Пациенты с АГ и низким АРП лучше поддаются лечению с применением анти-V-препаратов в отличие от пациентов с высоким АРП с использованием анти-V-препаратов.
4. Для диагностики первичного гипер–альдостеронизма рекомендуется учитывать соотношение альдостерон/ренин.
5. Используя потенциал современных частных медицинских лабораторий в Украине, возможно определять такие показатели, как активный ренин, альдостерон, альдостерон-рениновое соотношение, что позволит врачу назначить терапию антигипертензивными препаратами или провести коррекцию уже назначенного лечения.
Список литературы находится в редакции