Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология и ревматология (607) 2017 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Патогенез изменений при остром коронарном синдроме
Авторы: Жаринова В.Ю., д.м.н., профессор, член Украинского и Европейского общества кардиологов
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Ревматология, Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении последних 50 лет является ведущей причиной смертности населения промышленно развитых стран. По данным масштабного проекта Euro Heart II, реализованного в 2011–2014 гг. Европейским обществом кардиологов и Европейской сетью по изучению сердца, ежегодно ИБС уносит около 1,8 миллиона жизней европейцев. Наиболее прогностически неблагоприятным событием и одной из основных причин гибели пациентов с ИБС является инфаркт миокарда (ИМ). Несмотря на позитивную тенденцию динамики смертности при остром коронарном синдроме (ОКС), снижение нескорректированного коэффициента смертности после перенесенного ИМ без подъема сегмента ST с 10,8 до 7,6 % за период с 2003 по 2013 г., смертность от ОКС в США в среднем составляет 15 %, а у пациентов в возрасте старше 65 лет достигает 22 %.
Наличие ИМ в анамнезе существенно возрастзависимо сокращает продолжительность жизни пациентов: если в возрасте 55–64 лет она составляет в среднем 17 и 13,3 года соответственно, то в возрасте 65–74 лет сокращается до 9,3 и 8,8, а по достижении 75 лет составляет только 3,2 года.
В медицинской статистике имеется такой показатель, как потерянные годы потенциальной жизни. ИБС определяет потерю от 700 до 900 тыс. лет жизни наших соотечественников в трудоспособном возрасте. В связи с ИМ ежегодно теряется 100–120 тыс. лет потенциально активной жизни; 90 % потерянных лет обусловлены смертью мужчин, у которых средний возраст наступления смерти от ИМ меньше, чем у женщин.
Следует отметить, что Украина, несмотря на введение стандартизованных протоколов оказания помощи пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе с ОКС, по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 году заняла первое место в Европе, а в 2015 году — в мире по смертности от кардиоваскулярной патологии. Представленные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшей оптимизации лечения острых коронарных событий как в мире, так и в –Украине.
Согласно современным представлениям, понятие «острый коронарный синдром» подразумевает наличие клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию (НС) с высоким риском развития ИМ. Термин ОКС не является диагнозом и может быть использован лишь в первые часы и сутки заболевания, когда диагностическая информация еще недостаточна для окончательного суждения о наличии или отсутствии очагов некроза в миокарде. При повышенном уровне биомаркеров некроза мио-карда (в основном речь идет о высокочувствительном тропонине) устанавливается диагноз ИМ, при отсутствии маркеров некроза — НС. В зависимости от изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) выделяют ОКС или ИМ с подъемом либо без подъема сегмента ST. Такая классификация была предложена в связи с разной тактикой лечения и различными клиническими исходами. При формировании нового патологического зубца Q на ЭКГ говорят об ИМ с зубцом Q, если формирования зубца Q не произо-шло, то такой ИМ считается не-Q ИМ.
Основными патогенетическими механизмами развития ОКС являются:
— повреждение (разрыв или эрозия) атеросклеротической бляшки;
— динамический стеноз коронарной артерии на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции;
— динамическая обструкция микрососудистого русла.
— динамический стеноз коронарной артерии на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции;
— динамическая обструкция микрососудистого русла.
Сопровождающая указанные процессы активация локального внутрисосудистого тромбообразования приводит к дальнейшему нарушению перфузии миокарда, стимулирует развитие воспаления и свободнорадикального окисления, которые являются основными механизмами повреждения кардиомиоцитов в период острой ишемии, лежат в основе реперфузионного повреждения в период восстановления кровотока в окклюзированном сосуде и во многом определяют размер и характер зоны потенциального повреждения.
Последнее объясняется вызванными окклюзией значительными изменениями энергообеспечения миокарда, приводящими к развитию гипоксии кардиомиоцитов и переключению основного направления процессов энергетического обеспечения с β-окисления длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) на путь анаэробного гликолиза. Это сопровождается повышением продукции молочной кислоты и ионов водорода со сдвигом рН в кислую сторону, накоплением промежуточных продуктов окисления длинноцепочечных ЖК и развитием дефицита карнитина, нарушением трансмембранного транспорта в субклеточных структурах. Сохранение ишемии вызывает усиление энергодефицита, дисбаланс электролитов, запускает оксидативный стресс, активацию кальпаиновой системы, выход в цитоплазму лизосомальных ферментов.
В результате повышения проницаемости клеточных мембран, индукции апоптоза и некроза кардиомиоцитов происходит мощный выброс в сосудистое русло биологически активных веществ (аденозин, брадикинин, гистамин, серотонин, нейропептид Р), медиаторов воспаления, цитокинов. Воздействие этих веществ усугубляет эндотелиальную дисфункцию, возникшую на более ранних этапах ОКС под влиянием гипоксии, вазоспазма и нейрогенного воспаления.
При этом усиливается синтез соединений, обладающих свойствами вазоконстрикторов (эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II), и уменьшается образование основного вазодилататора — оксида азота (NO), необходимого для активации гуанилатциклазы, принимающей участие в синтезе циклического гуанозинмонофосфата, ответственного за снижение тонуса гладких мышц сосудов. Развитие дефицита NO при ОКС связывают с недостаточным поступ-лением субстрата для его синтеза — L-аргинина и увеличением скорости деградации NO под влиянием большого числа свободных радикалов, продуцируемых в ходе оксидативного стресса. Таким образом, дефицит NO на фоне усиленной активности вазоконстрикторов и стимуляторов пролиферации гладких мышц сосудов играет ключевую роль в развитии вазоспазма и утолщении интимы коронарных артерий.
Вазоспазм обусловливает персистенцию болевого синдрома, усугубляя метаболические расстройства, расширяет зону инфаркта и тем самым замыкает порочный круг ОКС. Поэтому вполне закономерно, что ликвидация вазоспазма и микроциркуляторных нарушений должна входить в число первоочередных задач терапии ОКС, тем более что без этого трудно достичь эффективной доставки фармакологических средств в граничащие с зоной некроза участки ишемии миокарда.
Донатор оксида азота аминокислота L-аргинин является компонентом многих белков человеческого организма (в том числе гистонов, регулирующих функцию ДНК), предшественником для синтеза орнитина, цитруллина, полиаминов (спермин и спермидин), которые играют важную роль в росте и пролиферации клеток. L-аргинин опосредованно, через синтез мочевины, участвует в утилизации токсичного аммиака. Эта аминокислота, пройдя через цепь ферментативных реакций, превращается в глутаминовую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза пролина, гидроксипролина, фолиевой кислоты, пуриновых оснований нуклеотидов и нуклеиновых кислот, других биологически значимых веществ. Кроме того, L-аргинин входит в состав креатина, который в дальнейшем преобразуется в креатинфосфат — незаменимый источник энергетического обеспечения кардиомиоцитов.
При участии никотинамидадениндинуклеотида фосфата и других кофакторов (флавины, тетрагидробиоптерин) L-аргинин превращается в L-цитруллин, выделяющийся при этом NO напрямую, без связывания с рецепторами мембраны, проникает в гладкомышечные клетки сосудов и инициирует их расслабление. Скорость образования NO — универсального регулятора физиологических функций, который называют локальным тканевым гормоном, — возрастает в присутствии гистамина, брадикинина, при увеличении вязкости крови, что как раз характерно для очага поражения миокарда при ОКС.
При затяжной миокардиальной ишемии NO способен подавлять стимулированное эндотелином-1 высвобождение норадреналина из нервных окончаний симпатической нервной системы и таким образом более активно препятствовать усилению вазоконстрикции, индуцированной эндотелиальной дисфункцией. Оксид азота угнетает адгезию и агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток, он также участвует в регуляции апоптоза и синтеза внеклеточного матрикса, подавляет экспрессию генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления, его дефицит приводит к усилению повреждения клеточных мембран свободными радикалами и активации процессов атерогенеза.
Доказано, что в условиях оксидативного стресса L-аргинин способен восстанавливать нарушенную асимметричным диметиларгинином (АДМА) функцию синтетазы оксида азота; при этом выявлена прямая зависимость между изменением соотношения L-аргинин/AДMA и увеличением риска поражения коронарных сосудов вследствие прогрессирования эндотелиальной дисфункции, повышения атерогенности плазмы крови (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), гипергомоцистеинемии. Таким образом, благодаря своей высокой биохимической активности L-аргинин обладает рядом биологических эффектов, позволяющих ему действенно противостоять сосудистым и метаболическим нарушениям, развивающимся при ОКС, в частности:
— вазодилатирующим;
— антигипоксическим;
— дезинтоксикационным;
— антиатерогенным;
— антиоксидантным;
— мембраностабилизирующим и цитопротекторным;
— антиадгезивным и антиагрегантным;
— противовоспалительным.
— антигипоксическим;
— дезинтоксикационным;
— антиатерогенным;
— антиоксидантным;
— мембраностабилизирующим и цитопротекторным;
— антиадгезивным и антиагрегантным;
— противовоспалительным.
Плейотропное действие L-аргинина способствует ликвидации вазоспазма, уменьшению эндотелиальной дисфункции, замедлению процессов тромбообразования и атерогенеза, повышению выживаемости кардиомиоцитов и ускорению репаративных процессов в поврежденных ишемией участках. Преимуществом L-аргинина в качестве донатора оксида азота является стимуляция его синтеза in situ, непосредственно в очаге ишемии, что позволяет избежать преждевременной оксидативной инактивации NO в нитрит, нитрат и пероксинитрат.
О практической целесообразности использования L-аргинина свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований, показавшие, что раннее применение препарата при ОКС способствует повышению уровня NO, снижению выраженности дислипидемического оксидативного стресса, улучшению перфузии миокарда на уровне микрососудов и, что особенно важно, уменьшению размера потенциального поражения более чем на 50 % по сравнению с таковыми у пациентов, не получавших L-аргинин.
Следует отметить, что L-аргинин в виде аргинина хлорида в комплексе с L-карнитином входит в состав препарата Тиворель (Tivor-L), разработанного корпорацией «Юрия-Фарм». Улучшение под влиянием L-аргинина микроциркуляции в поврежденной области миокарда дает возможность другому компоненту препарата Тиворель — левокарнитину в полной мере реализовать эффекты, направленные на коррекцию энергетических расстройств при ОКС. Биологически активный L-изомер карнитина синтезируется в организме (в основном клетками печени и почек) из лизина и метионина, играет важнейшую роль в процессах энергообеспечения кардиомиоцитов, в липидном, белковом и углеводном обмене. L-карнитин необходим для транспорта ЖК через мембраны митохондрий с целью дальнейшего β-окисления и продукции АТФ. Следует подчеркнуть, что даже в условиях 50% уменьшения объема коронарного кровотока около половины вырабатываемой в тканях сердца энергии приходится на долю окисления длинноцепочечных ЖК. L-карнитин участвует в поддержании оптимального уровня свободного коэнзима А в матриксе митохондрий и удаляет избыток продуктов окисления ЖК — соединений ацилкоэнзима А, ингибирующих митохондриальные ферменты. Восстанавливая активность пируватдегидрогеназы, L-карнитин повышает утилизацию глюкозы и таким образом препятствует нерациональному использованию аминокислот для синтеза коэнзима А, уменьшает образование молочной кислоты. Его позитивное воздействие на процессы метаболизма также проявляется участием в детоксикации клеток с выведением из цитоплазмы органических кислот и ксенобиотиков. Исследования показали, что L-карнитин является еще и антиоксидантом, препятствуя благодаря своей железохелатирующей способности образованию активных форм кислорода. С антиоксидантным действием препарата связывают и его позитивное влияние на факторы повышения атерогенности плазмы крови: в эксперименте дополнительное введение L-карнитина сопровождалось значительным повышением уровней антиатерогенных липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А1 и небольшим снижением уровня триглицеридов. Предотвратить запуск процессов апоптоза кардиомиоцитов L-карнитину позволяет ингибирование синтеза каспаз (основных эффекторов апоптоза) и медиатора апоптоза — церамида. Нормализация метаболизма в сочетании со стабилизацией клеточных мембран определяет антиаритмическое и антиангинальное действие этого компонента в препарате Тиворель.
Обоснованием раннего назначения препаратов, содержащих L-карнитин, при патологии сердца являются исследования, продемонстрировавшие снижение его уровня при ишемии миокарда. В дальнейшем значительное число клинических испытаний, в том числе масштабные многоцентровые исследования, подтвердили его высокую клиническую эффективность. При включении L-карнитина в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда и ОКС отмечаются:
— снижение на 27 % частоты ранней кардиальной смерти;
— на 22 % — частоты смерти от всех причин;
— на 40 % — интенсивности ангинозной боли и частоты ее рецидивов;
— на 65 % — частоты желудочковых аритмий и атриовентрикулярных блокад;
— ускорение на 26,4 % демаркации области некроза миокарда и предотвращение дальнейшего расширения зоны ишемии (сокращение периода нормализации активности креатинфосфокиназы и креатинфосфокиназы-МВ);
— торможение процессов ремоделирования и уменьшение степени дилатации левого желудочка (ЛЖ).
— на 22 % — частоты смерти от всех причин;
— на 40 % — интенсивности ангинозной боли и частоты ее рецидивов;
— на 65 % — частоты желудочковых аритмий и атриовентрикулярных блокад;
— ускорение на 26,4 % демаркации области некроза миокарда и предотвращение дальнейшего расширения зоны ишемии (сокращение периода нормализации активности креатинфосфокиназы и креатинфосфокиназы-МВ);
— торможение процессов ремоделирования и уменьшение степени дилатации левого желудочка (ЛЖ).
С позиций доказательной медицины эффективность применения L-карнитина при сердечной патологии засвидетельствована в метаанализе 17 рандомизированных клинических исследований с более чем полутора тысячами обследованных пациентов, опубликованном в апрельском номере журнала BioMed Research International за 2017 год. Исследование показало, что назначение L-карнитина ассоциируется с улучшением функции миокарда, в том числе с позитивной динамикой таких показателей эхокардиографии, как ударный объем ЛЖ, сократительная способность, минутный объем кровотока, соотношение пиковых скоростей раннего и позднего трансмитрального потока, и обратно коррелирует со снижением конечного диастолического и конечного систолического диаметров ЛЖ, конечного систолического объема ЛЖ и снижением в сыворотке крови уровней маркеров недостаточности кровообращения — мозгового натрийуретического пептида и его N-концевого пропептида. Проанализировав полученные данные, можно предположить, что L-карнитин будет в равной мере эффективен для терапии нарушений сократительной функции при ОКС и профилактики развития осложнений (хронической сердечной недостаточности).
Проанализировав данные о патогенетических механизмах развития повреждений миокарда и эндотелия сосудов коронарного русла при ОКС, можно сделать вывод о том, что препарат Тиворель (ООО «Юрия-Фарм»), содержащий комбинацию аминокислот L-аргинина и L-карнитина, в комплексе с базисной терапией способен оказывать позитивное влияние на все основные звенья патогенеза острого коронарного синдрома. Синергизм действия проявляется в том, что L-аргинин, способствуя снижению эндотелиальной дисфункции, улучшает микроциркуляцию и уменьшает гипоксию, повышает биодоступность нутриентов и фармакологических препаратов в очаге ишемии, способствуя более полному раскрытию эффектов второго компонента Тивореля — L-карнитина, который принимает активное участие в восстановлении клеток миокарда. Если для наглядности сравнить сердце с мотором, то можно сказать, что L-аргинин облегчает доставку топлива, а L-карнитин повышает эффективность его сгорания в забарахлившем механизме. Оба этих вещества способны повышать выживаемость кардиомиоцитов и эндотелиоцитов, ускорять восстановление гомеостаза в пораженных зонах миокарда, противодействовать прогрессированию процессов атерогенеза и тромбообразования в коронарном русле.
Сохраняющийся высокий уровень смертности при ОКС, частое развитие тяжелых осложнений, синдрома реперфузии миокарда в случаях даже успешно проведенной реканализации коронарных артерий свидетельствуют о том, что традиционные протоколы терапии данного синдрома нуждаются в дальнейшем усовершенствовании. В связи с этим перспективным в плане повышения выживаемости и улучшения отдаленных прогнозов у больных, перенесших ОКС, является дополнение базисной терапии стратегиями, позволяющими повлиять на основные патогенетические звенья повреждения миокарда — эндотелиальную дисфункцию, нарушение энергетического обеспечения метаболизма миокардиоцитов и таким образом защитить его на самых ранних этапах прогрессирования патологии. Этими свойствами обладает комплекс аминокислот L-аргинина и L-карнитина, входящих в состав препарата Тиворель.
Раннее назначение препарата Тиворель (в течение первых суток после постановки диагноза ОКС) в комплексе с базисной терапией способствовало уменьшению интенсивности болевого синдрома, предотвращало прогрессирование гипоксии и ишемии миокарда, ограничивало зоны его поражения. Синергичное действие препарата Тиворель на патогенетически обоснованные пути восстановления гомеостаза миокарда дает возможность улучшить результаты базисной терапии острого коронарного синдрома, снизить риск в первую очередь летальных исходов в раннем периоде после перенесенного инфаркта миокарда, а также нарушений проводимости и ритма сердца, постинфарктного ремоделирования и дилатации полости левого желудочка, развития хронической сердечной недостаточности.
Список литературы
1. Wang H., Bhutta Z.A., Coates M.M., Zodpey S., Murray C.J.L. et al. Global, regional, national, and selected subnational levels of stillbirths, neonatal, infant, and under-5 mortality, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015–2016 // The Lancet.
2. Kassebaum N.J., Arora M., Barber R.M., Lopez A.D., Murray C.J.L. et al. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990–2015: a syste–matic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015–2016 // The Lancet.
3. Андрієвська С.О. Гострий коронарний синдром: міжнародний досвід і сучасні позиції / С.О. Андрієвська // Ліки України плюс. — 2015. — № 2(23). — С. 24-29.
4. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. — Х., 2000. — 432 с.
5. Олейников В.Э. Значение динамической оценки сегмента ST при остром коронарном синдроме / В.Э. Олейников, А.В. Кулюцин, Е.А. Шиготарова, Е.В. Душина // Міжнародний медичний журнал. — 2014. — № 4. — С. 14-19.
6. Белоусов Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. — 2004. — № 6(84). — С. 62-72.
7. Созыкин А.В. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения / А.В. Созыкин, Е.А. Ноева, Т.В. Балахонова // Терапевтический архив. — 2000. — № 72(8). — С. 24-27.
8. McNulty P.H. Persistent changes in myocardial glucose metabolism in vivo during reperfusion of a limited-duration coronary occlusion / Jagasia D., Cline G.W. et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 101, № 8. — P. 917-922.
9. Степанов Ю.М. Аргинин в медицинской практике / И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова // Журн. АМН України. — 2004. — № 10(1). — С. 340-352.
10. Singh R.B. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of L-carnitine in suspected myocardial infarction / Singh R.B., Niaz M.A., Agarwal P. et al. // Postgrad. Med. J. — 1996. — Vol. 72, № 843. — Р. 45-50.
11. Gertz E.W. Myocardial substrate utilization during –exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments / Gertz E.W., Wisneski J.A., Stanley W.C. et al. // J. Clin. Invest. — 1988. — Vol. 82, № 6. — P. 2017-2025.
12. Wolff A.A. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicians’ perspective / Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. // Heart Fail. Rev. — 2002. — Vol. 7, № 2. — Р. 187-203.
13. DiNicolantonio J.J. L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Systematic Review and Meta-analysis / James J. DiNicolantonio, Carl J. Lavie, Hassan Fares, Arthur R. Menezes, James H. O’Keefe // РМЖ. — 2013. — № 12. — С. 651.
14. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины / А.В. Бабушкина // Український медичний часопис. — 2009. — № 6(74). — С. 43-48.
15. Березин А.Е. Биологические маркеры кардио-васкулярных заболеваний. Ч. 4. Диагностическое и прогностическое значение биомаркеров в стратификации пациентов с сердечной недостаточностью / Березин А.Е.; Lambert Academic Publishing GmbH. — М., 2015. — 329 с.
16. Chiariello M., Nrevetti G., Policicclio A. et al. L-Carnitine in acute myocardial infarction. A multicentre randomized trial // Clinical aspects of human carnitine deficiency / Ed. by А. Borum. — New York: Pergamon Press 1986. — P. 242-243.
17. Buhimschi I.A. The nitric oxide pathway in preeclampsia: pathophysiological implications / Buhimschi I.A., Saade G.R., Chwalisz K., Garfield R.E. // Human Reproduction Update. — 1998. — № 4(1). — Р. 25-42.
18. Bryan N.S. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development / Bryan N.S., Bian K., Murad F. // Frontiers in Bioscience. — 2009. — № 14. — Р. 1-18.
19. Ельский В.Н. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний / В.Н. Ельский, Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.М. Салахова // Журн. АМН України. — 2008. — № 14(1). — С. 51-62.
20. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. — 2008. — № 11. — С. 38-40.
21. Yi J. L-Arginine and Alzheimer’s disease / Yi J., Horky L.L., Friedlich A.L. et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2009. — № 3. — Р. 211-238.
22. Iliceto S. Effect of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction: the L-Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico (CEDIM) trial / Iliceto S., Scrutinio D., Bruzzi P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — № 26(2). — Р. 380-387.
23. West S.G. Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men / West S.G., Likos-Krick A., Brown P., Mariotti F. // J. Nutr. — 2005. — № 135(2). — Р. 212-217.
24. Тащук В.К. Патогенетический подход к терапии ишемии сердца / В.К. Тащук // Новости медицины и фармации. — 2016. — № 14 (594). — С. 8-10.
25. Maxwell A.J. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemiais reversed by a nutritional product designed to enhance nitric oxide activity / Maxwell A.J., Anderson B., Zapien M.P., Cooke J.P. // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2000. — № 14(3). — Р. 309-316.
26. Kawano H. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemiais improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress / Kawano H., Motoyama T., Hirai N. et al. // Atherosclerosis. — 2002. — № 161(2). — Р. 375-380.
27. Вакалюк И.П. Результаты исследования эффективности и переносимости препарата Тиворель® в комплекс-ном лечении пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией / И.П. Вакалюк // Здоровье Украины. — 2016. — № 4.
28. Tratsiakovich Y., Gonon A.T., Kiss A., Yang J. et al. Myocardial protection by co-administration of L-arginine and tetrahydrobiopterin during ischemia and reperfusion // Eur. Heart J. — 2013. — 34 (suppl. 1). — P. 5696.
29. The year in cardiology 2016: acute coronary syndromes / Crea F., Binder R.K., Lüscher T.F. // Eur. Heart J. — 2017. — Vol. 38, № 3. — P. 154-164.
30. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome / Sanchis-Gomar F., Perez-Quilis C., Leischik R., Lucia A. // Ann. Transl. Med. — 2016. — Vol. 4, № 13. — P. 256.