Газета «Новости медицины и фармации» 3 (608) 2017
Вернуться к номеру
Эффективность и безопасность применения препарата Денебол в лечении хронической тазовой боли у женщин
Авторы: Татьяна Чистик
Рубрики: Семейная медицина/Терапия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статистические данные ВОЗ свидетельствуют о том, что каждый пятый человек в мире страдает хронической болью той или иной локализации. Распространенность хронических болевых синдромов в США составляет 40 на 100 человек, в Испании и Норвегии — от 13 до 30 случаев на 100 человек соответственно. Стоимость ежегодного лечения пациента с хронической болью, по данным американских исследователей, составляет от 50 000 до 100 000 долларов США [1].
Среди всех хронических болевых синдромов особое место занимает хроническая тазовая боль (ХТБ) у женщин, являясь широко распространенным физическим недугом. Так, по данным K.T. Zondervan et al. (2000), ХТБ встречается у 30 % женщин в возрасте 18–50 лет [2]. Согласно исследованиям, проведенным Институтом Гэллапа (1994), в США каждая седьмая женщина 18–49 лет имеет хроническую боль в области таза, и в 61 % случаев ее причина неизвестна [3]. Опрос, проведенный в Великобритании (2001), показал, что распространенность данной патологии составляет 24 % [4]; в Новой Зеландии (2004) — 25,4 % [5]; в Австралии (2008) — 21,5 % [6]; в Египте (2014) — 26,6 % [18].
Ежегодно около 60 % женщин, обращающихся к акушеру-гинекологу, предъявляют жалобы на тазовую боль [7]. Около 10 % гинекологических консультаций связаны с хронической тазовой болью, являющейся причиной 40 % всех проводимых лапароскопий и 10–15 % гистероскопий [8, 9].
Хроническая тазовая боль приводит к неблагоприятным последствиям, вызывает постоянный психоэмоциональный дискомфорт у человека, расстраивает нормальную работу всех органов и систем, нарушает личностную и социальную адаптацию, значительно снижает качество жизни [10].
Известно, что влияние ХТБ на психическую сферу пациента сопоставимо с влиянием инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, язвенного колита и больше влияния зубной и ушной боли. Ряд авторов отмечает, что почти у 20 % пациентов из этой группы в анамнезе имели место суицидальные попытки или намерения, что еще раз подтверждает медико-социальную значимость данной патологии [11].
Хроническая тазовая боль и ее причины
Тазовой болью называют боль, локализующуюся в нижних отделах живота ниже пупка, в нижней части спины и крестце, а также в промежности, в области наружных половых органов, влагалища, прямой кишки. Нередко наблюдается ее иррадиация по передне-внутренней поверхности бедер и нижнему краю ягодиц. Обычно пациенты не могут указать точную локализацию боли, так как зачастую она носит разлитой характер, и не всегда просто отделить эпицентр болезненности от зоны иррадиации [13].
Согласно определению из классификации хронических болевых синдромов, предложенной IASP [16], под хронической тазовой болью понимают патологическое состояние, проявляющееся постоянными или циклическими болями в нижних отделах живота и пояснице, существующими не менее 6 месяцев. Она подразделяется на следующие варианты: 1) ХТБ, сопутствующая четко определенным заболеваниям; 2) ХТБ в отсутствие таковых.
Для 1-го варианта IASP предложено определение «тазовая боль, связанная с конкретным заболеванием»; для 2-го — «синдром ХТБ» [16, 17].
В зависимости от происхождения хронические тазовые боли могут быть [19]:
- соматическими, исходящими из соматических структур, находящихся между париетальной брюшиной и кожей стенок таза;
- висцеральными, исходящими от внутренних органов таза и брюшной полости;
- нейрогенными, возникающими вследствие механического раздражения или поражения компонентов периферической или центральной нервной системы;
- психогенными, обусловленными поражениями психической сферы.
Для этиологии хронических тазовых болей характерна многофакторность. Справедливо высказывание А.В. Болотова о том, что количество причин тазовой боли сопоставимо с количеством причин головных болей [15].
ХТБ может быть вызвана [10, 12]:
- гинекологическими заболеваниями — эндометриозом; хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза; овариальными кистами; миомами и др.;
- патологией тазовой васкулярной системы;
- проблемами гастроинтестинального тракта — синдромом раздраженного кишечника, колитом, болезнью Крона и др.;
- урологическими нарушениями — интерстициальным циститом; нефролитиазом, нефроптозом и др.;
- соматической дисфункцией;
- патологией тазовой мышечно-скелетной системы — миофасциальным болевым синдромом;
- неврологическими заболеваниями (невралгия, вертебральный синдром и др.);
- психогенной болью (на фоне стресса или депрессии).
Также согласно классификации ХТБ по C.B. Smith (1997) хронические тазовые боли бывают [12]:
- эпизодические, рецидивирующие боли: при диспареунии (болезненность при половом акте), интромиссии, рубцовых изменениях влагалища, вестибулите, сексуальном насилии, вагините, дисменорее, овуляционной боли, хроническом спаечном процессе, эндометриозе, аденомиозе, синдроме раздраженного кишечника, болезни Крона;
- постоянные или персистирующие боли: при спайках, существенных анатомических изменениях половых органов, гидросальпинксе, ретроверсии матки, выпадении половых органов, синдроме венозного застоя в малом тазу, синдроме Аллена — Мастерса, синдроме культи яичников, постстерилизационном синдроме, опухоли матки, яичников, мочевого пузыря, кишечника, синдроме раздраженного кишечника, метастазах злокачественных опухолей в малом тазу, лимфоме, эндометриозе, аденомиозе, болезни Крона;
- психофизиологические боли: при постоянном физическом или сексуальном насилии, конверсионной истерии, депрессии, ипохондрии, шизофрении, неврологической патологии (редко), опухоли спинного мозга, фантомных болях при тетраплегии.
Некоторые из этих гетерогенных состояний легко диагностируются, но в других случаях причины ХТБ чрезвычайно сложно выявить. В целом около 60 % женщин с ХТБ не имеют специфического диагноза и свыше 20 % больных не проходят какое-либо обследование [12]. Проведение лапароскопического исследования у пациенток с ХТБ приблизительно в трети случаев не выявляет какой-либо патологии со стороны органов брюшной полости и малого таза. Эксперты считают, что как минимум одна из семи женщин, страдающих ХТБ, после тщательного специализированного гинекологического обследования не имеет этиологического диагноза.
Патогенез формирования хронического процесса в полости таза
Тазовая боль является результатом объединения таких патологических процессов [10, 12, 20]:
- появление постоянного источника множественных афферентных (поступающих в спинной мозг) патологических импульсов, что является следствием повышения возбудимости соответствующих сегментов спинного мозга; особенно большое количество таких импульсов поступает в сегменты, ответственные за регуляцию тонуса мышц, что и приводит к его повышению;
- понижение порога восприятия болевой импульсации, в результате чего обычные физиологические импульсы от органов и тканей воспринимаются как болевые;
- нарушение ответной (эфферентной) импульсации от спинного мозга и ствола головного мозга к тазовым органам и мышцам, носящее стойкий характер.
Приступы тазовых болей, как правило, неразрывно связаны с избыточными физическими и нервно-психическими нагрузками и провоцируются ими. Механизм их возникновения при отсутствии явного патологического процесса в органах заключается в изменении функционального состояния центральной нервной системы; сегментарных вегетативных расстройствах; замедлении оттока венозной крови и лимфы и ухудшении микроциркуляции; ишемии (нарушении питания) тазовых органов; расстройстве гормональной стабильности.
Кроме того, однажды возникшая тазовая боль может стать хронической из-за низкой активности симпатических путей, выходящих из ядер спинного мозга и модулирующих поступление болевого сигнала к головному мозгу. Важная роль в этом принадлежит патологической импульсации, поступающей из больных тазовых органов [21].
Функционирование мышц в условиях длительного повышения их тонуса является причиной нарушения оттока крови, тканевой ишемии, нарушения метаболизма в тканях с высвобождением гистамина, простагландинов, ацетилхолина и других медиаторов, ионов калия и водорода, образования биологически активных и недоокисленных продуктов обмена веществ, которые вызывают болевые ощущения. В фасциях и мышцах тазового дна возникают триггерные точки (точки с повышенной чувствительностью).
Последние, в свою очередь, поддерживают или усиливают рефлекторный спазм мышц, уже направленный на защитное ограничение подвижности с целью снижения интенсивности боли, а мышечно-связочный спазм усиливает нарушение микроциркуляции и метаболизма. Итак, последовательность звеньев «боль — мышечный спазм — продление боли — поддержание спазма мышц и т.д.» формирует порочный круг.
Еще одно звено патогенеза — это так называемый эффект качелей. Он заключается в том, что нарушение баланса влияния на клетки высвобождающихся медиаторов сопровождается увеличением концентрации простагландинов, которые подавляют выработку и биологический эффект воздействия прогестерона, что служит для организма стимулом синтеза и увеличения концентрации последнего. Прогестерон же, в свою очередь, подавляет выработку и расщепление простагландинов, что стимулирует их синтез и очередное повышение концентрации и т.д. [12].
Кроме непосредственной боли, существующий в течение длительного времени повышенный тонус мышц и связок приводит к появлению или усугублению уже имеющихся функциональных блокад в зоне крестцово-подвздошных сочленений. Эти блокады очень часто тоже сопровождаются болевыми ощущениями и являются дополнением к порочному кругу. При развившейся хронической тазовой боли обычно очень сложно установить, какой из факторов является первичным, а какой вторичным, но потенциальная возможность запуска порочного круга существует у любого из них.
Клинические особенности течения и диагностики хронической тазовой боли
Женщины с наличием ХТБ, описывая свои болевые ощущения, чаще определяют их как тянущие, тупые, ноющие, давящие или жгучие. Следует учитывать, что чем богаче «лексика» тазовой боли, чем образнее и красочнее ее описание, тем более вероятен ее психогенный характер. Сильные, порой непереносимые боли беспокоят женщин с аномалиями развития половых органов, что связано с нарушением оттока менструальной крови, а также больных с синдромом Аллена — Мастерса. Больные с хроническими воспалительными заболеваниями органов таза, наружным и внутренним генитальным эндометриозом, варикозным расширением вен малого таза обычно описывают свои ощущения более сдержанно, классифицируя их как дискомфорт, слабую или умеренную боль. Показательно, что наличие диспареунии в клинической картине заболевания повышает вероятность того, что боли имеют гинекологический генез (наружный генитальный эндометриоз, фиксированная ретродевиация матки, хронический сальпингоофорит, спаечный процесс в малом тазу). Реже симптом глубокой диспареунии встречается при артрозе крестцово-копчикового сочленения, проктите и парапроктите. Некоторые авторы указывают, что при хроническом нарушении кровообращения в венах таза, сопровождающемся ХТБ, пациентки часто имеют психические нарушения и не получают облегчения после экстирпации матки [14].
Также пациентки с наличием хронической тазовой боли различного происхождения предъявляют жалобы на повышенную раздражительность, нарушение сна, снижение работоспособности, потерю интереса к окружающему миру (уход больного в боль), подавленное настроение вплоть до развития депрессивных и ипохондрических реакций, усугубляющие патологическую болевую реакцию (порочный круг: боль — психоэмоциональные нарушения — социальная дезадаптация — боль).
Для диагностики хронической тазовой боли необходимо действовать последовательно и поэтапно. На первом и втором этапах обследования собираются анамнестические данные, на втором проводится общеклиническое и специальное гинекологическое исследование, осуществляется определение порога индивидуальной болевой чувствительности, проводятся консультации смежных специалистов — урологов, неврологов, терапевтов, хирургов [23].
На третьем этапе пациентки проходят более углубленное обследование, непременными составляющими которого являются [22]:
1. Общий анализ мочи, общий анализ крови.
2. Обследование с целью выявления в организме герпетической, микоплазменной и хламидийной инфекции (данные возбудители вызывают поражения нервных проводников и узлов таза).
3. УЗИ-скрининг органов малого таза с допплерометрическим исследованием почечных и тазовых сосудов.
4. Рентгенологическое исследование костей таза, позвоночного столба, ирригоскопия.
5. Эндоскопические методы исследования, а именно: колоноскопия, цистоскопия, сигмоскопия, проктоскопия.
6. Диагностическая лапароскопия.
Следует сказать, что выполнение диагностической лапароскопии, по мнению различных авторов, следует считать обоснованной и необходимой диагностической манипуляцией. Данное обстоятельство объясняется тем, что указанная процедура необходима для выявления эндометриоза, всевозможных спаечных процессов в малом тазу, хронических воспалительных и объемных воспалительных образований малого таза (серозоцеле, гидросальпинкс, пиосальпинкс и другие), варикоза стенок таза и тазовых органов, синдрома Алена — Мастерса. Все вышеперечисленное лидирует среди причин, обусловливающих появление хронической тазовой боли [10].
Место рофекоксиба в лечении хронической тазовой боли у женщин
Эффективное лечение хронической тазовой боли у женщин — нелегкая задача. С учетом многофакторного характера патогенеза ХТБ и на основании результатов проведенных в данной области исследований рекомендован комплексный лечебный подход, включающий следующие ключевые звенья [20, 21]:
- устранение хронической боли;
- психологическая коррекция (психотерапия);
- лечение невропатии, миофасциальный болевой синдром (МФС) малого таза (витамины группы В, миорелаксанты);
- коррекция патобиомеханических нарушений таза (мануальная терапия, лечебная гимнастика).
Основой лечения является борьба с хронической тазовой болью, основанная на принципе подавления гиперактивности ноцицептивных нейронов, разрушения генераторов патологически усиленного возбуждения, что может обеспечить частичную или полную ликвидацию патогенной алгической системы. Согласно опубликованным европейским рекомендациям, с этой целью в качестве препаратов первой линии назначают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [24]. Уникальное сочетание анальгетической и противовоспалительной активности, удобство использования и доступность определили их первостепенное назначение при данной патологии. Однако следует помнить, что на фоне приема классических НПВС (неселективных ингибиторов циклооксигеназы — ЦОГ) могут возникать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта — язвы, гастро- и энтеропатии [25]. Именно поэтому, как более безопасная альтернатива традиционным НПВП, в лечении ХТБ преобладает использование коксибов — высокоселективных ЦОГ-2-ингибиторов. Основным достоинством этой группы НПВС является избирательность воздействия на различные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2, что позволяет уменьшить негативное влияние препаратов на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и тем самым снизить вероятность развития ее повреждения [25].
Среди всего семейства коксибов рофекоксиб обладает самым высоким коэффициентом селективности (IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2 по Warner et al.) — 0,004, что объясняется особенностями стереометрической структуры его молекулы: наличием ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента [26]. У целекоксиба этот показатель составляет 0,1, у нимесулида — 0,15, ибупрофена — 10, индометацина — 33, напроксена — 100. Таким образом, рофекоксиб в наименьшей степени подавляет синтез простагландинов и, как следствие, обладает высоким профилем безопасности. Также важным аспектом является тот факт, что селективность рофекоксиба практически не зависит от концентрации препарата, что выгодно отличает его от классических НПВС [26].
На фармацевтическом рынке Украины единственным представителем рофекоксиба является препарат Денебол. Он выпускается в таблетках, содержащих 25 и 50 мг рофекоксиба. Рекомендованная доза при острой боли — 50 мг/сут, хронической — 25 мг/сут, в зависимости от выраженности болевого синдрома и сопутствующих заболеваний может быть снижена до 12,5 мг. При пероральном приеме Денебол быстро всасывается из пищеварительного тракта, при этом его биодоступность составляет свыше 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови активного действующего вещества препарата Денебол (рофекоксиба) достигается через 2 часа после приема. Биотрансформируется преимущественно в печени с образованием 6 неактивных метаболитов, 70 % которых выводятся почками. Повторная доза принимается через 24 часа [27].
Эффективность и безопасность препарата Денебол (таблетки 25 и 50 мг) производства «Мили Хелскере Лтд.» (Великобритания) подтверждена в рамках фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в 2005 году на базе 9 клинических центров Украины [28]. В нем приняли участие 532 больных с болевым синдромом разного генеза, в том числе 83 женщины с хронической тазовой болью, вызванной воспалительными гинекологическими заболеваниями и дисменореей; 43 — с отоларингологической патологией; 150 — дерматологическими заболеваниями; 246 — с поражениями суставов разного генеза, из которых 100 человек имели высокий кардиологический риск [28].
В ходе исследования была продемонстрирована высокая анальгетическая и противовоспалительная эффективность препарата Денебол во всех исследуемых группах, проявляющаяся в регрессировании клинической симптоматики. Лишь у 19 больных (3,58 %) отмечено побочное действие. При этом отмена препарата или коррекция режима дозирования требовалась у 0,38 % от общего количества пациентов, принимавших участие в исследовании. Также было доказано, что в структуре побочных действий препарата Денебол кардиоваскулярные нарушения в виде несущественного повышения артериального давления возникли лишь у 15,7 % больных в возрасте старше 50 лет. Авторы пришли к выводу, что у пациентов, отнесенных к группе риска в связи с наличием сердечно-сосудистых расстройств, побочные эффекты могут быть нивелированы за счет уменьшения суточной дозы препарата Денебол до 12,5 мг [28].
С 2005 года известная организация FDA подтвердила высокий уровень безопасности рофекоксиба и разрешила его применение с целью обезболивания. Это решение в целом было поддержано и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА) [29].
Таким образом, применение препарата Денебол обоснованно и необходимо для эффективного и рационального патогенетического лечения болевого синдрома при хронической тазовой боли у женщин: он снижает интенсивность болевого синдрома; имеет высокий профиль безопасности со стороны ЖКТ (при приеме в течение 6 месяцев проявление НПВС-гастропатий составило 0,01 % на 100 пациентов в год); возможно его применение, безопасное для сердечно-сосудистой системы, в течение 6–12 месяцев в дозе 25 мг; имеет пролонгированное действие — прием 1 раз в сутки; хондронейтрален; не изменяет функцию тромбоцитов; имеет доступную цену; повышает качество жизни пациенток [28].
Список литературы
1. Яхно Н.Н., Подчуфарова Е.В. Хроническая боль: патогенез, клиника, лечение (Учебное пособие для врачей). — М.: АМА-ПРЕСС, 2009. — 84 с.
2. Zondervan K.T., Barlow D.H. Epidemiology of chronic pelvic pain // Ballieres Clin. Obstet. Gynaecol. — 2000. — № 14. — Р. 403-414.
3. Susan D. Mathias et al. Chronic pelvic pain: prevalence, health-related quality of life, and economic correlaites // Obstetrics Cynecology. — 1996. — Vol. 87, № 3. — Р. 321-327.
4. Zondervan K. The community prevalence of chronic pelvic pain in women and associated illness behaviour // Br. J. Gen. Pract. — 2001. — 51 (468) — P. 524-528.
5. Grace V.M. Chronic pelvic pain in New Zeland: prevalence, pain severity, diagnoses and use of the health services // Aust. N.Z. J. Public Health. — 2004. — 28 (4). — P. 369-375.
6. Pitts M.K. Prevalence and correlates of three types of pelvic pain in a nationally represenative sample of Australian women // Med. J. Aust. — 2008. — 4, 19 (3). — P. 131-132.
7. Белова А.Н., Крупин В.Н. Хроническая тазовая боль. — М.: Антидор, 2007. — 572 с.
8. Howard F.M. The role of laparoscopy as a diagnostic tool in chronic pelvic pain // Ballieres Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. — 2000. — Vol. 14, № 3. — P. 467-494.
9. Howard F.M. The role of laparoscopy in the chronic pelvic pain patient // Clin. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 46. — P. 749-766.
10. Наседкина А.К. Синдром хронической тазовой боли. Причины, симптомы, механизмы развития, диагностика, принципы лечения болезни. Polismed.com.
11. Heinberg L.J, Fisher B.J., Wesselmann U. Psychological factors in pelvic/urogenital pain: the influence of site of pain versus sex // Pain. — 2004. — Vol. 108. — Р. 88-94.
12. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Синдром хронической тазовой боли на уровне междисциплинарного общения // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2013. — № 3 (67). — С. 5-16.
13. Шульпекова Ю.О. Хроническая (синдром) тазовая боль у женщин // РМЖ. — 2011. — № 2. — С. 1232.
14. Удовика Н., Симрок В. Хроническая тазовая боль у женщин репродуктивного периода: реальность или миф // Family Doctor. — 2017.
15. Болотов А.В. Неврологические аспекты синдрома хронической тазовой боли у женщин: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2005. — 114 с.
16. Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Second Edition. Updates: http://www.iasp-pain.org/PublicationsNews/Content.aspx?ItemNumber = 1673.
17. Hooker A.B., van Moorst B.R., van Haarst E.P. et al. Chronic pelvic pain: evaluation of the epidemiology, baseline demographics, and clinical variables via a prospective and multidisciplinary approach // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2013. — 40 (4). — 492-8.
18. Яроцкая Е.Л. Тазовые боли у женщин: вопросы диагностики и лечения // Consilium Medicum. — 2016. — № 6.
19. Gyang A., Hartman M., Lamvu G. Musculoskeletal causes of chronic pelvic pain: what a gynecologist should know // Obstet. Gynecol. — 2013. — 121 (3). — 645-50.
20. Репина В.В., Данилов А.Б., Воробьева Ю.Д., Фатеева В.В. Хроническая тазовая боль: что важно знать неврологу // РМЖ. — 2014. — С. 51.
21. Извозчиков С.Б., Камчатнов П.Р., Селицкий Г.В., Каприн А.Д. Синдром хронической тазовой боли: современный взгляд на проблему // Клиницист. — 2011. — № 2. — С. 62-66.
22. Cicchiello L.A., Hamper U.M., Scoutt L.M. Ultrasound evaluation of gynecologic causes of pelvic pain // Obstet Gynecol. Clin. North Am. — 2011. — 38 (1). — 85-114.
23. Apte G., Nelson P., Brismee J.M. et al. Chronic Female Pelvic Pain-Part 1 // Clinical Pathoanatomy and Examination of the Pelvic Region. Pain Pract. — 2011, May 26. doi: 10.1111/j.1533-2500.2011.00465.x. [Epub ahead of print www.pubmed.com].
24. Butrick C.W., Sanford D., Hou Q., Mahnken J.D. Chronic pelvic pain syndromes: clinical, urodynamic, and urothelial observations // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. — 2009. — 20 (9). — 1047-53.
25. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и соавт. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. — М.: ИМА-пресс, 2009. — 167 с.
26. Gierse J.K. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase / J.K. Gierse, S.D. Hauser, D.P. Creely et al. // Biochem. J. — 1995. — № 305. — P. 479-484.
27. Инструкция по применению препарата Денебол.
28. Викторов А.П., Проценко Г.А., Базика О.Е. Рофекоксиб: рациональная фармакотерапия обоснована, контроль за безопасностью продолжается // Український ревматологічний журнал. — 2006. — № 2 (24).
29. Романенко В.И. Применение рофекоксиба в клинической практике: современное состояние проблемы // Новости медицины и фармации. — 2015. — 12 (547).