Газета «Новости медицины и фармации» 2 (602) 2017
Вернуться к номеру
Фокус на онкологического пациента — все ли инструменты используем?
Авторы: Стефанишин В.М.
г. Киев, Украина
Мальцев Д.В.
Институт экспериментальной и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
/20_m.jpg)
Разработка и внедрение в практику эффективной иммунотерапии как основного метода лечения злокачественных опухолей человека были и остаются приоритетной задачей нескольких поколений исследователей в области иммуноонкологии после выдвижения теории иммунного надзора за неоплазиями Фрэнком Бернетом в середине прошлого столетия. И сегодня, спустя более 50 лет после разработки фундаментальных основ иммунологии опухолей, в этом направлении уже достигнуто немало успехов, воплотившихся в эффективные иммунотерапевтические подходы. Первым продвижением на пути поиска эффективной иммунотерапии опухолей была разработка Розенбергом методики лимфокин-активированных киллеров, или так называемых лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Хотя этот технически сложный терапевтический подход так и не получил массового применения, его успехи у многих пациентов показали принципиальную возможность достижения клинически эффективного противоопухолевого ответа при помощи иммунотерапии.
История применения иммунотерапевтических агентов в онкологии включает несколько важных этапов. Впервые в сообщениях о клинических случаях и небольших контролируемых испытаниях была показана эффективность нормального в/в иммуноглобулина при злокачественной тимоме [9], колоректальном раке [4], а также при профилактике метастазов солидных опухолей [5]. Также были предприняты попытки создания иммунотоксинов — иммуноглобулинов, к которым присоединены цитостатические химиопрепараты или радиоизотопы.
Следующим этапом развития иммунотерапии опухолей стало внедрение цитокинотерапии. Среди множества апробированных иммунотерапевтических агентов именно эффективность препаратов интерферонов альфа и рекомбинантного интерлейкина-2 получила наибольшую доказательную базу. На данный момент в онкологии продемонстрирована польза от применения естественных (лейкоцитарных), лимфобластоидных и рекомбинантных интерферонов альфа, однако именно рекомбинантные альфа2а- и альфа2b-интерфероны вошли в современные международные протоколы лечения новообразований. Так, интерферон альфа2а показан при волосатоклеточном лейкозе, саркоме Капоши и хроническом миелоидном лейкозе. Интерферон альфа2b применяют в клинической практике при меланоме, волосатоклеточном лейкозе, остроконечных кондиломах и саркоме Капоши.
Новой эрой иммунотерапии опухолей стала разработка препаратов моноклональных антител, полученных при помощи гибридомных технологий. Первые препараты моноклональных антител были наделены прямой и опосредованной противоопухолевой активностью, благодаря чему те напоминали цитостатические химиопрепараты. Препараты моноклональных антител оказывают прямое онкостатическое действие благодаря блокаде молекулы СD20 на поверхности В-лимфоцитов и опосредованное цитолитическое воздействие на В-клетки, осуществляемое путем индукции реакций комплемент-опосредованной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [8]. Хотя это привело к прорыву в лечении В-клеточных лимфом, такой подход имеет существенные недостатки из-за неспецифичности воздействия и индукции вторичного иммунодефицита. Так, в связи с деплецией В-лимфоцитов формируется тяжелая гипоиммуноглобулинемия.
И, наконец, последним этапом становления иммунотерапии опухолей стала разработка препаратов моноклональных антител, которые направлены не на непосредственное разрушение опухолевых клеток, а на устранение индуцированной опухолью иммуносупрессии, что позволяет организму человека самостоятельно реализовать эффективную иммунную реакцию против опухоли даже в случае начальной иммунорезистентности неоплазии. Данные препараты воздействуют на систему PD1:PD1L, на настоящий момент успешно прошли клинические испытания в онкологии, включая метастатическую меланому и запущенный немелкоклеточный рак легких [8].
Предпринимались попытки использования у онкологических пациентов препаратов регуляторных пептидов, которые наряду с иммуномодулирующим эффектом оказывают антиоксидантное и дезинтоксикационное воздействие.
Сегодня на фармацевтическом рынке Украины доступен отечественный иммунотропный препарат нового поколения Пропес®, содержащий комплекс регуляторных пептидов с иммуномодулирующим и противоопухолевым действием, который имеет перспективы широкого клинического применения в современной онкологии. Пропес® — препарат регуляторных пептидов (в том числе альфа- и бета-дефензинов), полученных из эмбриональной ткани животных путем процесса контролируемого протеолиза. Благодаря уникальному иммуномодулирующему действию этот препарат с успехом применяется при широком спектре заболеваний человека, в основе развития которых лежат иммунные нарушения.
Как известно, дефензины (англ. defense — защита) — это эндогенные пептиды-антибиотики млекопитающих, являющиеся компонентом гуморального звена врожденного иммунитета (рис. 1). Эти пептиды сочетают прямые противомикробные воздействия широкого спектра, включая противобактериальный, антигрибковый и противовирусный эффекты, с полимодальными иммуномодулирующими влияниями, включая роль хемоаттрактантов для фагоцитов. Дефензины содержатся как в гранулах и лизосомах фагоцитов, в том числе нейтрофилов и моноцитов, обеспечивая тем самым внутриклеточную нейтрализацию патогенов, так и в свободном состоянии в биологических средах, включая сыворотку крови, слюну, мочу, кишечный сок, молозиво, молоко, тканевую жидкость, где важнейшим биологическим предназначением этих пептидов является поддержание стерильности среды. P. Chairatana, E.M. Nolan позиционируют дефензины как важные компоненты микроб-связывающей системы мукозального иммунитета кишечника человека наряду с лектинами, муцином и секреторным IgA [3].
/20_m2.jpg)
На сегодняшний день известны альфа-, бета- и тета-дефензины:
- альфа-дефензины обнаруживаются в нейтрофилах и клетках Панета;
- бета-дефензины находятся в лейкоцитах, эпителиоцитах, клетках сердечной и скелетных мышц;
- тета-дефензины не обнаруживаются у человека; однако известно о наличии тета-дефензинов в организмах некоторых видов приматов, таких как макака резус и павиан анубис.
Дефицит дефензинов в организме человека может предрасполагать к развитию инфекционного синдрома, например гнойничковых бактериальных поражений кожи [10], и аутоиммунной патологии, включая болезнь Крона [6].
Дефензины наряду с другими пептидами в составе Пропеса® обладают регуляторным потенциалом, запуская собственные механизмы защиты органов и тканей, восстанавливая нарушенные метаболические процессы и иммунную реактивность организма.
Пропес® восстанавливает естественную устойчивость организма, клеточный и гуморальный иммунитет, способствует ускорению восстановительных процессов, поэтому может использоваться при лечении первичных и вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с неоплазиями. Также у препарата выявлена и охарактеризована прямая противовирусная активность, которую можно объяснить биологическими эффектами дефензинов в человеческом организме. Так, связываясь с вирионами вирусов, дефензины препятствуют их проникновению в здоровые клетки. Параллельно дефензины рекрутируют макрофаги и усиливают фагоцитоз, способствуя очищению паренхимы органов от вирусных частиц и инфицированных клеток. Противовирусные свойства препарата могут быть полезными в случае вирус-индуцированных опухолей. Также у препарата имеется некоторая прямая противоопухолевая активность, которая является результатом взаимодействия иммуномодулирующих эффектов препарата, в частности — способности усиливать клеточный иммунитет, ответственный за элиминацию злокачественных клеток из организма человека, и прямого антитуморозного воздействия, связанного с модификацией под влиянием препарата злокачественных клеток неоплазии. Иммуномодулирующие противовирусные и противоопухолевые эффекты Пропеса® делают этот препарат весьма востребованным в онкологии.
Результаты последних клинических исследований показывают способность Пропеса® усиливать пролиферативный потенциал естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов, являющихся важным компонентом противовирусного и антиопухолевого иммунитета человека [1, 2]. Эти клетки разрушают опухоль путем реакций спонтанной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Малигнизированные клетки при этом уничтожаются путем апоптоза или некроза, а сам механизм их гибели иногда образно называют поцелуем смерти.
Согласно этим данным Пропес® должен быть рекомендован как обязательный компонент терапии первичного дефицита естественных киллеров и/или естественных киллерных Т-лимфоцитов в дополнение к препаратам альфа-интерферонов первой линии, к которым в последнее время участилась резистентность [2]. Основными клиническими проявлениями дефицита естественных киллеров/естественных киллерных Т-лимфоцитов у человека являются рецидивирующие оппортунистические вирусные инфекции и неоплазии. Контролируя иммунодефицит, можно добиться профилактики онкогенеза или улучшения выживания пациентов с развившимися опухолями.
Важным в онкологии является и противовирусный эффект Пропеса®. Этот эффект двухкомпонентный и определяется биологическими свойствами дефензинов. Эти пептиды-антибиотики оказывают нейтрализующее воздействие на вирионы вирусов, блокируя поверхностный рецепторный аппарат вирусных частиц и создавая тем самым препятствия для их адгезии к чувствительным клеткам (виростатический эффект). Кроме того, эти пептиды способны повреждать мембраноподобную оболочку вирионов сложных вирусов, формируя в ней порообразные отверстия, что влечет за собой разрушение вирусной частицы путем осмотического лизиса (вируцидный эффект). Таким образом, прямое противовирусное воздействие направлено на внеклеточную форму вируса и включает в себя виростатический и вируцидный эффекты.
Вторым компонентом противовирусного эффекта Пропеса® является непрямое воздействие на репродуцирующийся вирус в клетках человеческого организма путем модуляции противовирусных клеточных иммунных реакций в пораженных тканях. Как известно, вирусы находятся в организме человека в двух формах — в виде свободных вирионов в биологических жидкостях и в виде нуклеиновых кислот, собирающихся вместе с белками в вирионы дочерних популяций, внутри клеток-мишеней. Некоторые препараты, включая ациклические аналоги нуклеозидов, используемые при герпетических инфекциях, воздействуют только на одну из форм вируса, тогда как Пропес® может обеспечить сбалансированное воздействие и на внеклеточный, и на внутриклеточный вирус, оказывая комплексный антивирусный эффект. При этом препарат хорошо сочетается с прямыми противовирусными химиопрепаратами первой линии терапии.
Как известно, некоторые вирусы обладают онкогенными свойствами. Так, вирус Эпштейна — Барр является этиологическим фактором лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, В-клеточных лимфом, первичных лимфом ЦНС, аденокарциномы желудка, лейомиом, лимфогранулематоза. Вирус герпеса 8-го типа человека может вызывать развитие саркомы Капоши, лимфом серозных оболочек, первичных лимфом ЦНС. Папилломавирусы известны как индукторы рака шейки матки у женщин. Вирусы гепатита В и С могут приводить к формированию гепатоцеллюлярной карциномы. Пропес®, с одной стороны, оказывает прямое противовирусное воздействие, опосредованное биологическими эффектами дефензинов, а с другой — модулирует клеточное звено врожденного иммунитета, то есть усиливает иммунный надзор за малигнизированными и мутантными клетками. Это комплексное противовирусное и иммуномодулирующее воздействие может быть крайне важным у иммуноскомпрометированных пациентов с вирус-индуцированными неоплазиями или предопухолевыми состояниями.
Кроме того, у онкологических пациентов нередко формируется вторичная иммуносупрессия, связанная как с реализацией иммуносупрессивных свойств самой опухоли, так и с применяемой противоопухолевой терапией, такой как цитостатики, некоторые препараты моноклональных антител, облучение. Результатом вторичного иммунодефицита могут быть тяжелые формы оппортунистических вирусных инфекций, в том числе герпесвирусных, с поражением нервной системы, внутренних органов, костного мозга. Эти инфекционные поражения способны инвалидизировать пациента или даже стать причиной летального исхода, например в случае герпесвирусного энцефалита. Поэтому противовирусные и иммуномодулирующие эффекты Пропеса® являются полезными также в плане коррекции вторичного иммунодефицита и профилактики реактивации оппортунистических вирусов у онкологических пациентов.
Таким образом, Пропес® восстанавливает естественный противоопухолевый и противовирусный клеточный иммунитет, усиливая иммунный надзор за онкогеном и опухолью, а также способствует ускорению восстановительных процессов после хирургического или консервативного лечения неоплазии.
Противоопухолевый эффект заключается в том, что регуляторные пептиды, входящие в состав Пропеса®, в том числе альфа- и бета-дефензины, способны запускать естественные механизмы антигенспецифического противоопухолевого гуморального и клеточного иммунитета. Иммуномодулирующие свойства Пропеса® в равной степени сочетаются с прямой и опосредованной противоопухолевой и антитоксической активностью. В основе противоопухолевой активности Пропеса® лежит своеобразная антигенная маркировка злокачественных клеток благодаря шаперонным свойствам дефензинов и включение тем самым механизма их естественной запрограммированной гибели (апоптоза) при взаимодействии со специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами. Регуляторные пептиды Пропеса® взаимодействуют с изначально неиммуногенным фрагментом антигена атипичной клетки и преобразуют его в иммуногенный путем частичной обработки и пространственного укомплектования молекулы. Таким образом опухолевая клетка становится более «видимой» для иммунокомпетентных клеток пациента, что повышает качество иммунного надзора за неоплазией. Кроме того, дефензины могут непосредственно повреждать мембраны малигнизированных клеток, формируя порообразные отверстия в них. Недавно Y. Hanaoka с соавт. в экспериментальном исследовании на животной модели убедительно продемонстрировали способность дефензина-3 угнетать развитие аденокарциномы легких [7].
Также Пропес® обладает выраженным антитоксическим действием, улучшает дезинтоксикационные функции печени, что способствует улучшению переносимости противоопухолевой и противовирусной терапии, как правило, имеющей известные гепатотоксические эффекты. Препарат хорошо сочетается как с цитостатическими химиопрепаратами, так и с лучевой терапией, повышая их эффективность и улучшая переносимость.
Антиоксидантный эффект Пропеса® также может быть весьма полезным в онкологии, так как угнетение процессов свободнорадикального окисления ассоциировано с улучшением качества жизни онкологических больных за счет уменьшения боли, ощущения слабости, утомляемости, тошноты, недомогания.
Следует помнить о том, что лечение таких пациентов всегда длительное и курс применения Пропеса® напрямую зависит от тяжести состояния больного. Для пациентов в тяжелом состоянии потребуется 15-дневный курс по следующей схеме: Пропес® по 2 мл 2 раза в день с переходом с 6-го дня терапии на 2 мл в день ежедневно еще в течение 10 дней. Пациенту в более легком состоянии вводят по 2 мл Пропеса® через день курсом 15 инъекций (календарный месяц).
Пропес® благодаря иммуномодулирующим, противовирусным, противоопухолевым, антитоксическим и антиоксидантным свойствам должен быть компонентом комплексной терапии онкологического пациента. Необходимым будет проведение дополнительных клинических исследований Пропеса® в онкологии, но и уже согласно имеющимся данным Пропес® с успехом используется у многих онкологических больных, способствуя увеличению продолжительности и повышению качества их жизни.
Список литературы
1. Мальцев Д.В. Расстройства спектра аутизма у детей с дефицитом фолатного цикла. — К.: Центр научной литературы, 2016. — 136 с.
2. Мальцев Д.В. Эффективность иммунотерапии при дефиците естественных киллеров и/или естественных киллерных Т-лимфоцитов у людей // Імунологія та алергологія. — 2016. Додаток № 1. Матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика і лікування хламідіозу і TORCH-інфекцій», 23–24 листопада 2016 р., м. Київ. — С. 6-7.
3. Chairatana P., Nolan E.M. Defensins, lectins, mucins, and secretory immunoglobulin A: microbe-binding biomolecules that contribute to mucosal immunity in the human gut // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 2016. — Nov 13. – 1-12 [Epub ahead of print].
4. Faraone V., Arsena A., De Pasquale M.C. Purified human IgG administration, after chemotherapy, to patients with colorectal carcinoma // Minerva Gastroenterol. Dietol. — 1993. — Vol. 39(1). — P. 37-39.
5. Fishman P., Bar-Yehuda S., Shoenfeld Y. IVIg to prevent tumor metastases // Int. J. Oncol. — 2002. — Vol. 21(4). — P. 875-880.
6. Genomics & Genetics Weekly. Researchers discover a possible cause of chronic inflammations of Crohn Disease. — August 11, 2006, p. 72.
7. Hanaoka Y., Yamaguchi Y., Yamamoto H. et al. In Vitro and In Vivo Anticancer Activity of Human β-Defensin-3 and Its Mouse Homolog // Anticancer Res. — 2016. — Vol. 36(11). — P. 5999-6004.
8. Herbst R.S., Gordon M.S., Fine G.D. et al. A study of MPDL3280A enengineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors // ASCO Meeting Abstract. — 2013. — Vol. 31. — 3000.
9. Murie-Fernández M., Gurpide A., de la Cruz S., de Castro P. Total remission of thymus carcinoma after treatment with intravenous immunoglobulin // Clin. Transl. Oncol. — 2006. — Vol. 8(9). — P. 697-699.
10. Philpott M. Defensins and acne // Mol. Immunol. — 2003. — 40 (7). — 457-62.