Актуальність
Гостра респіраторна патологія у дітей — актуальна проблема педіатрії. В контексті терапії часто виникає необхідність у призначенні антипіретичних засобів. Однак застосування жарознижувальних препаратів вимагає певної уваги в дітей з атопічними станами. І це становить проблему з огляду на те, що останніми десятиліттями число дітей, які страждають від алергічних захворювань (АЗ), неухильно зростає. Справжні показники поширеності АЗ у рази перевищують дані офіційної медичної статистики в Україні, причому за всі роки незалежності істотних змін у загальній захворюваності на найбільш поширені в дитячому віці АЗ — алергічний риніт (АР), бронхіальну астму (БА), атопічний дерматит (АД), якщо орієнтуватися на дані офіційної статистики, не відбулося ні в цілому по країні, ні в окремих її регіонах. Тоді як практично всі зарубіжні дослідники повідомляють про постійне зростання частоти АЗ [18, 19]. Реальну статистику алергічних захворювань не можна підміняти реєстрацією випадків звернення за медичною допомогою, бо вона не відображає справжнього стану поширеності АЗ [19].
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), АЗ у даний час посідають перше місце серед найпоширеніших хронічних захворювань як у дорослих, так і в дітей [18]. Так, у США 20 % населення хворіє на виражені АЗ, а 40–50 % мають нестійкі симптоми алергії [19]. У Німеччині АЗ реєструються в 15–20 % населення, у Франції від АЗ страждають 5–6 мільйонів осіб [19]. Найменша поширеність алергопатології характерна для Колумбії, Італії, Туреччини й Філіппін, а найбільша — для України, Японії, Болгарії, Швеції й Великобританії [19].
З огляду на високий рівень поширеності АЗ у світі, а також на той факт, що багато пацієнтів мають нестійкі симптоми алергії або так звану алергічну схильність, слід відповідально підходити до призначення дітям фармакологічних засобів взагалі й жарознижувальних препаратів зокрема. Перш за все при лікуванні таких пацієнтів необхідно дотримуватись певних рекомендацій [20, 31].
Не можна забувати, що, відповідно до рекомендацій і протоколів з ведення дітей із лихоманкою України та розвинених країн [20–23], саме по собі підвищення температури не є показанням до застосування антипіретиків до певної межі. Провідну роль відіграє дискомфорт хворої дитини, що являє собою комплекс звичайних для синдрому інтоксикації симптомів, таких як головний біль, біль і ломота в м’язах і суглобах, загальне нездужання, слабкість, млявість, відсутність апетиту. У дітей раннього віку дискомфорт проявляється примхливістю, відмовою від їжі й пиття, порушеннями сну й поведінки.
Принципи використання антипіретичної терапії у випадку гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) є дуже важливими в пацієнтів з обтяженим алергологічним анамнезом. Правильний вибір жарознижувального препарату для таких хворих — одна з найактуальніших проблем у педіатричній практиці [16].
Для контролю лихоманки в дітей ВООЗ рекомендує на першому етапі два препарати — ібупрофен і парацетамол [24]. Застосування цих препаратів пов’язане з певний ризиком розвитку побічної дії, зокрема алергічних реакцій. У цьому плані важливо знати властивості таких препаратів та всі можливі небажані реакції, що можуть виникнути при їх застосуванні.
Мета роботи — узагальнити дані літератури щодо механізму дії та використання препаратів із жарознижувальними властивостями в дітей з атопічними станами.
Ібупрофен
Механізм дії ібупрофену полягає в зниженні вироблення прозапальних медіаторів (у першу чергу простагландинів) за рахунок інгібіції індуцибельної циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і конституціональної циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) як у центральній нервовій системі (ЦНС), так і на периферії. За рахунок зниження синтезу прозапальних медіаторів ібупрофен має центральну антипіретичну й знеболювальну дію, а також периферичну протизапальну дію, результатом чого є зниження болю, набряку й запалення на периферії.
При застосуванні ібупрофену, як і інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), слід пам’ятати, що блокада циклооксигенази порушує метаболізм арахідонової кислоти [25].
Арахідонова кислота вивільняється з фосфоліпідів клітинних мембран під дією різних стимулів і метаболізується двома шляхами — циклооксигеназним і ліпоксигеназним. Циклооксигеназний шлях приводить до утворення простагландинів Е2, F2α і D2, простациклінів і тромбоксанів. Саме цей шлях блокують НПЗЗ. У реалізації другого, ліпоксигеназного шляху беруть участь кілька ліпоксигеназ, і кінцевим результатом їх активності є, зокрема, утворення лейкотрієнів В4, С4, D4 і E4 (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4) [25].
У фізіологічних умовах існує баланс між усіма похідними арахідонової кислоти, що порушується при блокаді ЦОГ. У результаті переважання ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, наприклад при передозуванні НПЗЗ або наявності підвищеної чутливості до цих препаратів, можуть посилюватись такі ефекти лейкотрієнів:
- ЛТС4 і ЛТD4 викликають спазм гладких м’язів, підсилюють виділення слизу, призводять до підвищення проникності судин;
- ЛТВ4 викликає виражений хемотаксис нейтрофілів, їх дегрануляцію й утворення активних форм кисню;
- ЛТЕ4 порівняно з ЛТС4, ЛТD4 сприяє менш вираженій, але більш тривалій бронхоконстрикції.
Отже, метаболіти ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти сприяють розвитку набряку, запалення й бронхоспазму [25]. Тому один із напрямів профілактики побічної дії — точне дозування препарату, вивчення анамнезу щодо результатів попереднього застосування ібупрофену.
Завдяки описаним вище механізмам НПЗЗ можуть викликати реакції непереносимості. Найбільш часто вони виникають при прийомі ацетилсаліцилової кислоти (АСК), але зазвичай пацієнти виявляються чутливими й до інших НПЗЗ. Прояви непереносимості можуть бути різними — від шкірної висипки до анафілактичного шоку, але частіше це патологічні процеси в органах дихання й кропив’янка. Найбільш яскраво непереносимість НПЗЗ проявляється розвитком бронхіальної астми, що поєднується з непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ, яка отримала назву «аспіринова астма» [25].
Під час прийому ібупрофену, як і при прийомі інших НПЗЗ, можливе виникнення шкірних реакцій гіперчутливості різного типу. Однак численні порівняльні дослідження продемонстрували, що ризик виникнення таких реакцій під час прийому ібупрофену нижчий, ніж при прийомі коксибів (селективних інгібіторів ЦОГ-2). Згідно з результатами аналізу декількох звітів, ібупрофен посідає середнє місце за частотою ризиків алергічних реакцій, а ризик розвитку серйозних ускладнень у нього один з найменших (рис. 1) [30].
Парацетамол
Парацетамол, діючи на рівні ЦНС, ймовірно, пригнічує циклооксигеназу-3 (ЦОГ-3) і ЦОГ-2. Парацетамол не має властивої ібупрофену потужної протизапальної дії й не впливає на процеси периферичного запалення. Парацетамол забезпечує центральну жарознижувальну й знеболювальну дію.
Парацетамол тривалий час розглядався як один з найбільш безпечних анальгетиків для пацієнтів з БА, у тому числі з підвищеною чутливістю до АСК. Однак згодом було показано, що дозозалежна перехресна чутливість до АСК спостерігається у 20–30 % пацієнтів, які отримують парацетамол. Тому дітям, які не переносять АСК, для підтвердження безпеки парацетамолу необхідне проведення перорального провокаційного тесту на чутливість [1, 2].
Більше того, дослідження останніх років демонструють наявність асоціації між застосуванням парацетамолу й підвищеним ризиком розвитку БА й інших АЗ [1]. Так, згідно з результатами метааналізу 19 досліджень (13 перехресних, 4 когортні, 2 дослідження типу «випадок — контроль», загальна кількість учасників — 425 140 осіб), ризик розвитку БА під впливом парацетамолу підвищується як у дорослих, так і в дітей, у тому числі тих, які зазнали внутрішньоутробного впливу препарату [1, 4]. Зв’язок між прийомом парацетамолу матір’ю під час вагітності й підвищеним ризиком розвитку алергічних захворювань у дітей, особливо БА і АД, був виявлений і в нещодавно опублікованому великому проспективному когортному дослідженні за участю понад 263 тисяч дітей [1, 5].
Вважають, що патогенез запалення дихальних шляхів і бронхообструкції, що виникають під впливом парацетамолу, пов’язаний з оксидативним стресом, що розвивається на тлі дефіциту глутатіону в печінці, нирках і легенях, і посиленням відповіді Т-хелперів 2-го типу, що призводить до збільшення продукції цитокінів та, як наслідок, до розвитку алергічних реакцій [1, 3]. Ризик розвитку БА при застосуванні парацетамолу найбільш високий за наявності БА в сімейному анамнезі і може бути обумовлений поліморфізмом TLR4 (тол-подібного рецептора 4) [1, 6]. Зниження рівня глутатіону в органах-мішенях дозозалежне: передозування ацетамінофену чинить цитотоксичну дію на пневмоцити й альвеолярні макрофаги. Знижуючи рівень глутатіону, ацетамінофен послаблює здатність організму пом’якшувати оксидативний стрес, викликаний активними формами кисню, такими як супероксидний іон (О2), гідроксильні (•ОН) і пероксильні (ROO) радикали. У здорових молодих волонтерів значне зниження антиоксидантного потенціалу спостерігалося протягом 2 тижнів після прийому 1 г ацетамінофену [11].
При цьому у фармакоепідеміологічних дослідженнях простежується взаємозв’язок між рівнем споживання парацетамолу в різних регіонах світу й поширеністю там БА, а також між тенденцією до підвищення його використання в останні десятиліття й зростанням захворюваності на БА [1, 3]. Аналізуючи дані останніх епідеміологічних досліджень, Shaw і співавт. говорять про те, що високий рівень продажу ацетамінофену в англомовних країнах має позитивну кореляцію із симптомами БА, екземи та алергічного ринокон’юнктивіту в дітей віком 13–14 років, а також із задухою, діагностованою астмою, ринітом та бронхіальної гіперчутливістю в дорослих. У період з 1980 по 2003 рік поширеність дитячої БА в США збільшилася з 3,6 до 5,8 %, і подібне зростання спостерігалося по всьому світу [11].
Можливий вплив ацетамінофену на розвиток імунної системи дітей раннього віку підтверджують також результати рандомізованого контрольованого дослідження, які демонструють, що профілактичне використання ацетамінофену в дітей після вакцинації послаблює імунну відповідь організму [14].
Незважаючи на те, що ці дані потребують подальшого підтвердження, парацетамол вже не розглядається як безпечний анальгетик у хворих на бронхіальну астму. Навпаки, його застосування в дітей із БА або факторами її розвитку рекомендують уникати [1, 7].
Подібні побоювання щодо парацетамолу потребують додаткових доказів, тому що на даний момент не до кінця зрозуміло, що саме викликає підвищення ризику розвитку БА та інших алергічних станів — використання парацетамолу або ГРЗ, що стало причиною його призначення [13]. Однак у серпні 2013 року FDA попередило споживачів про ризик розвитку рідкісних, але небезпечних для життя алергічних шкірних реакцій, пов’язаних з вживанням ЛЗ, що містять парацетамол: синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу (синдрому Лайєлла) та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу [1]
Вибір антипіретика
На сьогодні ібупрофен і парацетамол, незважаючи на можливі побічні дії, залишаються єдиними препаратами вибору на першому етапі для лікування лихоманки й болю в дітей, у тому числі з обтяженим алергічним анамнезом. Ефективність і відносна безпека цих речовин була доведена в міжнародних подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях. Так, було встановлено, що ібупрофен так само, як і парацетамол, не підвищує ризик госпіталізацій, пов’язаних із шлунково-кишковими кровотечами, нирковою недостатністю й анафілаксією. Прийом ібупрофену в спостережуваних хворих не викликав розвитку синдрому Рея [17].
Ібупрофен є більш безпечним як щодо застосування в пацієнтів з уже наявною БА, так і щодо ризику виникнення нових випадків захворювання [1, 8, 9, 12]. У великому подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні за участю більше ніж 84 тисяч дітей показана тенденція до зниження частоти госпіталізацій та звернень до лікаря в дітей, які приймали протиастматичні препарати (1879 дітей), при лікуванні ібупрофеном порівняно з парацетамолом [1, 8, 12]. Опубліковані дані навіть дозволяють авторам зробити припущення про наявність в ібупрофену протективного ефекту щодо БА порівняно з парацетамолом [1, 9].
За даними Фармаконагляду України, у 2015 році було зафіксовано 197 випадків небажаних явищ при використанні ібупрофену, з них 175 — несерйозних передбачених і 22 — серйозних передбачених. Відсутність непередбачених небажаних явищ демонструє передбачуваність клінічного використання молекули ібупрофену, що залишається одним з найбільш популярних безрецептурних анальгетиків і антипіретиків протягом декількох десятків років як у дітей, так і в дорослих [26].
Ібупрофен посідає 19-те місце за абсолютною частотою зафіксованих несприятливих явищ, що може оцінюватися як низька частота на тлі високого його споживання: у 2015 році в Україні з аптек було продано 8 141 360 упаковок препаратів ібупрофену [27].
Значення додаткових речовин при виборі антипіретика
Крім властивостей діючої речовини, кожний препарат має додаткові компоненти, що також впливають на ризик виникнення небажаних реакцій. Саме тому дуже важливо оцінювати препарат, призначений для дитячої практики, з погляду наявності в ньому потенційно токсичних і/або алергенних речовин. Наприклад, наявність в оральній суспензії барвників і/або смакових добавок підсилює ризик розвитку алергічних реакцій.
Нурофєн® для дітей — єдиний рідкий дитячий антипіретик на ринку України, який не містить бензоату натрію. Однак в Україні продаються антипіретики, що містять смакові добавки й барвники та навіть етиловий спирт.
Лікарю необхідно враховувати наявність у рекомендованому дитині препараті певних речовин, що можуть підсилювати ризик розвитку небажаних явищ. Наприклад, значно поширений консервант бензоат натрію, незважаючи на офіційний дозвіл на використання в харчових, косметологічних продуктах і лікарських препаратах, досі викликає питання щодо безпеки його використання, особливо в дитячій практиці. Об’єднаний комітет експертів ВООЗ і Продовольчої та сільськогосподарської організації ООН із харчових добавок (JECFA) декларує такі ліміти щодо кількості бензоату натрію — 0–5 мг/кг, у Європі ця кількість обмежена до 0,015–0,5 % [28].
При аналізі результатів досліджень, проведених починаючи з 2007 року на мишах і щурах, виявилося, що бензоат натрію здатний викликати пошкодження клітин крові, печінки й паренхіми нирок. Крім того, доведено його вплив, навіть у малих концентраціях, на репродуктивну систему, включаючи її ендокринну функцію [28]. Результати дослідження впливу малих концентрацій бензоату натрію на лімфоцити людини показали активний вплив на ДНК цих клітин, що робить необхідним перегляд у найближчому майбутньому ставлення контролюючих органів до даного консерванту [29].
Тому ми рекомендуємо відповідально ставитися до вибору антипіретика та враховувати наявність різних допоміжних речовин, що можуть викликати побічні, алергічні реакції. Особливо цього треба уникати, призначаючи антипіретики дітям, які мають атопічний фон.
Нурофєн® для дітей — оригинальний препарат ібупрофену
В Україні довірою лікарів і батьків користується Нурофєн® — оригінальний препарат ібупрофену, створений для максимально ефективного й безпечного контролю лихоманки в дітей.
З огляду на вимоги лікарів і батьків до безпеки дитячих препаратів компанії «Реккітт Бенкізер» при створенні препаратів Нурофєн®, Нурофєн® для дітей та Нурофєн® для дітей Форте вдалося уникнути використання барвників, смакових добавок і бензоату натрію, що зробило цей препарат максимально безпечним.
Ефективність та безпеку застосування Нурофєну® для дітей у хворих із супутньою алергічною патологією було досліджено на базі Наукового центру здоров’я дітей Російської академії медичних наук [17]. У дослідженні брали участь діти віком 3–12 років із явищами ГРЗ вірусної етіології, у тому числі з підвищенням температури тіла до 38,3 °С та вище. Діти мали супутні АЗ, такі як легка форма БА (9 дітей), АР (12 дітей) та АД (6 дітей). Хворі приймали Нурофєн® для дітей per os у дозі 5–10 мг/кг маси тіла протягом 24–48 годин.
Ефективність препарату оцінювали до лікування та через 48 годин після початку прийому Нурофєну® для дітей. Головними критеріями ефективності лікування були зниження температури тіла, покращення самопочуття, апетиту, сну та ігрової активності. Переносимість препарату оцінювали через 48 годин після початку терапії на підставі клінічних критеріїв: поява нудоти, блювання, болю в животі, шкірної висипки. Також реєстрували всі інші побічні явища, що виникали у відповідь на прийом препарату.
На момент початку лікування у 77,8 % дітей спостерігалась температура 38,3–38,8 °С, у 22,2 % температура тіла була вищою за 39,1 °С.
Добрий жарознижувальний ефект спостерігався у 81,4 % дітей. Через 30 і 60 хв після прийому першої дози препарату температура знизилась до 38,5 ± 0,5 °С і 37,7 ± 0,3 °С відповідно, а через 120 хвилин — до 37,5 ± 0,3 °С. Одночасно на тлі зниження температури спостерігалось також покращення самопочуття, апетиту та сну. Зниження температури в цих дітей тривало до 6–8 годин. У подальшому повторна доза для кращого контролю лихоманки протягом наступних 24 годин знадобилася 7 дітям (25,9 %).
Побічні явища були відмічені в 4 дітей (14,8 %), у тому числі у 2 дітей з АД спостерігалося загострення шкірного процесу. У 2 дітей спостерігалися болі у животі. Бронхоспазм не був відмічений взагалі.
Усі діти приймали тільки Нурофєн® для дітей як жарознижувальний засіб, тому що дітям з ускладненим алергічним анамнезом слід призначати тільки ті препарати, без яких не можна обійтись, тобто їх має бути якнайменше.
Отже, проведене дослідження показало високу ефективність і відносну безпеку Нурофєну® для дітей у хворих з алергічною патологією.
З огляду на високу частоту розвитку лихоманки в дітей необхідно пам’ятати про механізми її патогенезу, а також про необхідну тактику ведення дитини з підвищеною температурою тіла. Особливу обережність слід проявляти при призначенні жарознижувальних засобів дітям, які страждають від алергічних захворювань, у тому числі БА.
На сьогодні доведено безпеку застосування з жарознижувальною метою ібупрофену, що має мінімальний ризик розвитку АЗ і БА у дітей.
Нурофєн® представлений в Україні широким дитячим асортиментом лікарських форм, що дозволяє вибрати найбільш зручну форму для того чи іншого віку дитини:
- Нурофєн® для дітей, оральна суспензія, 100 мг ібупрофену в 5 мл — для дітей від 3 місяців і вагою від 5 кг до 12 років;
- Нурофєн® для дітей, супозиторії, 60 мг ібупрофену в супозиторії — для дітей від 3 місяців і вігою від 6 кг і до 2 років;
- Нурофєн® для дітей Форте, оральна суспензія, 200 мг ібупрофену в 5 мл — для дітей від 6 місяців і вагою від 8 кг і до 12 років;
- Нурофєн® для дітей, таблетки, 200 мг ібупрофену в одній таблетці — для дітей від 6 років.
Звертаємо вашу увагу на сучасні підходи до призначення препарату Нурофєн®. Серед важливих умов призначення Нурофєну® — дозування з урахуванням маси тіла (Марушко Ю.В., 2016 [31]).
Рекомендована схема застосування ібупрофену (Нурофєну® для дітей) у дозі 5 або 10 мг/кг наведена в табл. 1.
Подані в табл. 1 підходи до дозування Нурофєну® з урахуванням маси тіла дозволяють отримати найбільш швидкий, виражений та тривалий ефект антипіретика. А короткотривалий прийом препарату дозволяє практично в усіх пацієнтів, у тому числі з атопічним фоном, уникнути побічних дій. Це дозволяє включити Нурофєн® у широку практику лікарів як ефективний та безпечний препарат у терапії лихоманки в дітей, у тому числі з атопічним фоном.
Список литературы
1. Ушкалова Е.А. Профиль безопасности анальгетиков-антипиретиков в педиатрии // Здоровье ребенка. — 2015. — 1(60). — 106-111.
2. Karakaya G., Kalyoncu A.F. Paracetamol and asthma // Expert Opin. Pharmacother. — 2003 Jan. — 4(1). — 13-21.
3. Farquhar H., Stewart A. et al. The role of paracetamol in the pathogenesis of asthma // Clin. Exp. Allergy. — 2010 Jan. — 40(1). — 32-41.
4. Etminan M., Sadatsafavi M. et al. Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and metaanalysis // Chest. — 2009 Nov. — 136(5). — 1316-23.
5. Wang J.-Y., Liu L.-F. et al. Acetaminophen and/or antibiotic use in early life and the development of childhood allergic diseases // International Journal of Epidemiology. — 2013. — 42. — 1087-1099.
6. Lee S.-H., Kang M.-J. et al. Association between Recent Acetaminophen Use and Asthma: Modification by Polymorphism at TLR4 // J. Korean Med. Sci. — 2014. — 29. — 662-668. — http://dx.doi.org/10.3346/lkms.2014.29.5.662.
7. McBride J.T. The Association of Acetaminophen and asthma Prevalence and Severity // Pediatrics. — 2011. — Vol. 128, № 6.
8. Lesko S.M., Louik C. et al. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. — 2002 Feb. — 109(2). — E20.
9. Kanabar D., Dale S., Rawat M. A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms // Clin. Ther. — 2007 Dec. — 29(12). — 2716-23.
10. Tiegs G., Karimi K. New problems arising from old drugs: second-generation effects of acetaminophen // Expert Rev. Clin. Pharmacol. — 2014 Sep. — 7(5). — 655-62.
11. Shaw W. Evidence that Increased Acetaminophen use in Genetically Vulnerable Children Appears to be a Major Cause of the Epidemics of Autism, Attention Deficit with Hyperactivity, and Asthma // Journal of Restorative Medicine. — 2013. — 2.
12. Kanabar D. A Practical Approach to the Treatment of Low-Risk Childhood Fever // Drugs R&D. — 2014. — 14. — 45-55.
13. Sordillo J.E., Scirica C.V. et al. Prenatal and infant exposure to acetaminophen and ibuprofen and the risk for wheeze and asthma in children // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — February 2015. — Vol. 135, Issue 2. — 441-448.
14. Shaheen S.O. Acetaminophen and childhood asthma: Pill-popping at our peril? // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2015. — 135. — 449-50.
15. Sordillo J.E., Scirica C.V. et al. Prenatal and infant exposure to acetaminophen and ibuprofen and the risk for wheeze and asthma in children // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2015. — 135. — 441-48.
16. Мубаракшина О.А. Особенности выбора жаропонижающих препаратов при лихорадке у детей с аллергией // іDoctor. — 2012. — № 2.
17. Ревякина В.А. Опыт применения ибупрофена у детей с аллергическими заболеваниями // Здоровье ребенка. — 2010. — № 1(22).
18. Попова И.В., Макарова В.И. и др. Распространенность аллергических заболеваний у детей в Северном и Центральном регионах Европейской части России // Экология человека. — 2013. — № 7. — 40-42.
19. Гацкая Д.О., Корицкая И.В. Динамика распространенности аллергических заболеваний среди детей и молодежи Винницкой области (результаты 1-го этапа эпидемиологического исследования) // Астма та алергія. — 2015. — № 1. — 17-22.
20. Уніфікований клінічний протокол первинної медичної допомоги дорослим та дітям «Гострі респіраторні інфекції», затверджений Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 499 від 16 липня 2014 р.
21. Fever in under 5s: assessment and initial management. Clinical guideline. NICE, 2013. — https://www.nice.org.uk/guidance/cg160.
22. Chiappini E. Managempent of fever in children: summary of the Italian / E. Chiappini, N. Principi // Clin. Ther. — 2009. — Vol. 31(8). — P. 1826-1843.
23. Green R. Management of acute fever in children: Guideline for community healthcare providers and pharmacists / R. Green, P. Jeena // S. Afr. Med. J. — 2013. — Vol. 103(12). — P. 948-954.
24. WHO Model List of Essential Medicines for Children. — 4th list (April 2013). — http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.htm
25. Захарова И.Н., Заплатников А.Л. и др. Особенности выбора жаропонижающих средств у детей с аллергическими заболеваниями // РМЖ. — 2014. — 3. — 220-223.
26. Основні показники роботи системи фармаконагляду України за 2015 рік. — Режим доступу: http://www.dec.gov.ua/index.php/ua/informatsiya-shchodo-rishen-spryamovanikh-na-ubezpechennya-likarskikh-zasobiv-v-ukrajini/osnovni-pokazniki-diyalnosti.
27. PharmXplorer®, дані 2015 року. — Режим доступу: http://pharmxplorer.com.ua/534.
28. Shahmohammadi M., Javadi M., Nassiri-Asl M. An Overview on the Effects of Sodium Benzoate as a Preservative in Food Products // Biotech. Health Sci. — 2016 Aug. — 3(3). — e35084.
29. Pongsavee M. Effect of Sodium Benzoate Preservative on Micronucleus Induction, Chromosome Break, and Ala40Thr Superoxide Dismutase Gene Mutation in Lymphocytes // BioMed Research International. — 2015. — Vol. 2015. — 5 p.
30. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety // Inflammopharmacol. — 2009. — 17. — 275-342.
31. Марушко Ю.В., Марушко Т.В. Современные подходы к жаропонижающей терапии в педиатрической практике (обзор рекомендаций педиатрических ассоциаций разных стран) // Укр. мед. часопис. — 2016. — № 5(115).
/3_m2.jpg)
/4_m.jpg)