Газета «Новости медицины и фармации» 13 (589) 2016

В этом формате представлена информация по вопросу официального регулирования обращения простых лекарственных средств (препаратов небиологического происхождения). Лекарственные средства при маркетинге на фармацевтическом рынке США получают одобрение в соответствии с разделом 505 Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике (Section 505 Of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act).

Все одобренные препараты, как инновационные, так и генерические, вносятся в список одобренных лекарств, с оценкой их терапевтической эквивалентности, Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) — Approved Drug Products with Therapeutic Eguivalence Evaluations. Это издание известно под названием Orange Book (www.fda.gov).

Впервые сводный реестр маркетинга лекарств на фармрынке США был опубликован в конце 1970-х годов. В 1984 г. президент США подписал закон «О ценовой конкуренции в сфере лекарственных средств и восстановлении срока действия патентов» (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act). Согласно этому документу, FDA, среди прочего, должно публиковать список одобренных лекарств, обновляя его 1 раз в месяц.

В настоящее время издание Orange Book представляет собой лучшую мировую практику ведения реестра зарегистрированных лекарств, позволяющую всем заинтересованным сторонам удостовериться в том, что конкретный маркетируемый препарат характеризуется доказанной эффективностью и безопасностью, а в случае генериков — на основании исследования терапевтической эквивалентности генерических препаратов.

В США лекарства в большинстве случаев получают допуск на фармрынок по двум процедурам.

1. Заявка на регистрацию нового препарата (New Drug Application — NDA). Данная процедура применима к новым (инновационным) лекарствам.

2. Заявка на сокращенную процедуру регистрации лекарственного препарата (Abbreviated New Drug Application — ANDA). Эта процедура применима при регистрации генерических лекарств. При помощи заявки (регистрационного свидетельства) NDA компании выводят на фармрынок США инновационные препараты. Данные, полученные в ходе доклинических исследований, проведенных на животных, и клинических исследований с участием пациентов и здоровых добровольцев, включенные в пакет документов (регистрационное свидетельство) экспериментального нового препарата (Investigational New Drug — IND), становятся частью NDA.

ANDA содержит данные, которые представляют в FDA и Службу генерических препаратов (Office of Generic Drugs). В этих инстанциях заявка проходит рассмотрение и окончательное утверждение генерического лекарства. Генерический препарат определяется как аналог инновационного (оригинального) препарата по таким параметрам, как дозировка, форма выпуска, концентрация действующего вещества, способ введения, качество, технические характеристики, показания к применению.

Издание состоит из 4 разделов.

1. Одобренные рецептурные препараты с доказанной терапевтической эквивалентностью.

2. Одобренные безрецептурные препараты, которые не могут маркетироваться без лицензии NDA и ANDA вследствие того, что не подпадают под действие надлежащим способом утвержденных ОТС-монографий.

3. Препараты, одобренные в соответствии с законодательством, регулирующим обращение биологических препаратов.

4. Совокупный перечень препаратов: одобренных, но никогда не маркетировавшихся на фармрынке; для военных потребностей; предназначенных для экспорта; выведенных с рынка; регистрация которых отменена по причине выявленного отсутствия эффективности или небезопасности.

Обновления в Orange Book вносятся ежемесячно. Один раз в год FDA выпускает консолидированную полную версию документа (www.fda.gov).

Специфика введения данного реестра лекарств обусловлена реализуемой в США политикой лекарственного обеспечения. Реализация мер по сдерживанию роста расходов на здравоохранение, в частности, осуществление генерической замены, возможна только при гарантии того, что пациент получит лекарство, аналогичное оригинальному препарату (по таким параметрам, как качество, безопасность и эффективность). Поэтому FDA уделяет значительное внимание вопросам исследования и доказательства терапевтической эквивалентности генериков референтным (оригинальным) лекарственным препаратам. Здесь указывается референтный препарат, с которым проводилось сравнение. Подтвержденная терапевтическая эквивалентность обозначается утвержденной маркировкой — символом A, B, N. Если доказано, что препарат не является терапевтически эквивалентным референтному, используется символ В. Иногда проблемы с доказательством терапевтической эквивалентности свидетельствуют о специфических особенностях лекарственной формы, а не об отличии в действующем веществе. Оригинальные препараты, то есть получившие допуск на фармрынок по процедуре NDA, маркируются символом N.

Законодательство США требует, чтобы лекарственные средства, которые не могут безопасно применяться без профессионального надзора специалистов соответствующего профиля, отпускались только по рецепту врача. Это лекарства, которые могут вызывать развитие привыкания, быть токсичными, представлять высокий риск развития побочных эффектов или предназначены для применения при состояниях, которые не могут быть в большинстве случаев самостоятельно диагностированы пациентом. Все прочие лекарства могут отпускаться без рецепта врача, то есть могут иметь безрецептурный статус. Процесс изменения статуса препаратов в США носит название RX/OTC-переключения.

Как правило, лекарственные средства могут изменить статус с помощью двух процедур: рассмотрение ОТС-препаратов или предоставление производителям дополнительной информации к оригинальной заявке NDA. Процедура рассмотрения ОТС-препаратов проводится с 1972 г. в виде постоянного мониторинга (оценки) безопасности и эффективности всех безрецептурных лекарств. Первый этап процесса изменения статуса предусматривает проведение негосударственными экспертами обзора активных ингредиентов (действующих веществ) для определения того, могут ли они быть отнесены к безопасным и эффективным препаратам. Комиссия экспертов также рассматривает компоненты рецептурного лекарства, чтобы определить, являются ли они подходящими для безрецептурного маркетирования. Второй распространенный механизм изменения статуса препарата заключается во внесении изменений производителем в регистрационное свидетельство (NDA) лекарственного средства. В формате данной процедуры производители направляют информацию FDA, которая определяет и доказывает, что данное лекарство подходит для самостоятельного лечения. Эти данные подаются при составлении новой заявки NDA или в виде приложения к утвержденному регистрационному досье (NDA). Подача заявления обычно включает данные исследований, в которых показано, что маркировка может быть прочитана и понятна потребителям, что позволит пациенту надлежащим образом применять данное лекарство (без помощи врача).

FDA рассматривает представленные материалы и аргументы комплексно со всей доступной информацией об истории рецептурного применения этого лекарственного препарата. Несмотря на то, что законодательство США позволяет присвоить препарату ОТС-статус при первоначальном одобрении (при выведении на фармацевтический рынок инновационного лекарственного средства), в большинстве случаев первоначально препарат попадает на рынок в рецептурном статусе. Со временем, при наличии соответствующих документов и данных о его безопасности и эффективности, наравне с решением экспертов о том, что данное лекарство может применяться при самолечении, рецептурный статус может быть изменен на безрецептурный.

Так как пока не существует идеальной формулы, позволяющей однозначно оценить соотношение риск/эффективность, рассмотрение FDA вопроса об изменении статуса лекарственного препарата является индивидуальным для каждого конкретного случая. Как правило, в процесс принятия решения вовлекаются специалисты, входящие в соответствующие профессиональные медицинские комитеты. Если у экспертов, принимающих решение об изменении статуса препарата, возникают обоснованные опасения о возможных побочных реакциях, они могут рекомендовать снизить дозу действующего вещества. При этом лекарственное средство должно демонстрировать соответствующую эффективность. Несомненно, одной из важнейших составляющих надлежащего обеспечения пациентов качественными, эффективными и безопасными лекарствами является сбор информации о побочных реакциях от применения этих препаратов в формате системы фармаконадзора (www.fda.gov). В США данные для осуществления фармаконадзора поступают из нескольких различных источников. Ежегодно в FDA получают несколько сотен тысяч спонтанных сообщений о нежелательных реакциях вследствие применения лекарств. Например, в 2011 г. их поступило порядка 700 тыс., в 2015 г. — около 900 тыс. Эксперты отмечают низкое качество таких сообщений, поскольку в большинстве случаев в таких сообщениях отсутствуют клинические данные и результаты лабораторных исследований.

Данные о нежелательных побочных реакциях поступают также от специализированных сообществ, таких как Международный консорциум тяжелых побочных реакций (International Severe Adverse Eventus Consortium — ISAEC); разветвленная сеть, занимающаяся вопросами поражения печени от применения лекарственных средств (Drug Induced Liver Injury Network — DILIN) и другие. Важное значение в отслеживании нежелательных реакций имеют постмаркетинговые исследования, проводимые компаниями-владельцами регистрационных свидетельств. Для повышения эффективности работы системы фармаконадзора FDA внедрило систему активного отслеживания побочных реакций при применении лекарств — ОМОР (Observational Medical Outcomes Partnership). Ежегодно в формате этой системы обрабатываются данные около 1 млн случаев.

В странах ЕС получение разрешения на маркетирование лекарств и регулирование их обращения осуществляется в соответствии с директивой 2001/83 ЕС и регламентом ЕС №726/2004. Лекарства поступают на фармрынок ЕС двумя путями: по централизованной либо децентрализованной процедуре (с применением принципа взаимного признания). При подаче заявки на получение разрешения на маркетинг генерического лекарства (как по централизованной, так и децентрализованной процедуре) заявитель должен предоставить информацию о том, что препарат является аналогом оригинального (референтного) препарата. При подаче заявки заявители в анкете должны указать референтный препарат, с которым сравнивался генерик. В частности, указывается такая информация: наименование препарата, концентрация, лекарственная форма, владелец регистрационного свидетельства, первое разрешение на маркетинг, государство-член ЕС/регуляторный орган. Кроме того, заявители предоставляют информацию о патентном статусе референтного препарата. В ЕС уделяется значительное внимание принципам прозрачности и открытости. По этой причине в ЕС в открытом доступе находится вся информация, связанная с такими характеристиками лекарств, как качество, безопасность и эффективность. Так, в ЕС функционирует консолидированная база данных на основании директив 2001/83 ЕС и 2001/82 ЕС — Eudra GMDR. В базе данных содержится следующая информация: лицензия на производство, осуществление оптовых поставок, импорт; сертификат соответствия требованиям надлежащей производственной практики — GMP, надлежащей дистрибьюторской практики; планы по инспектированию промышленных площадок третьих стран на предмет соответствия требованиям GMP; регистрация производителей, импортеров и дистрибьюторов активных субстанций для применения у человека, расположенных в пределах Европейской экономической зоны. Кроме того, публично доступной является информация, касающаяся подтверждения эффективности и безопасности конкретного препарата. Так, на официальном сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) опубликованы клинические отчеты, на основании которых Европейским регуляторным органом принимается решение о предоставлении лицензии на маркетирование препаратов (www.ema.europa.eu). Необходимо отметить, что это относительно новая норма, вступившая в силу в ЕС с 1 января 2015 года и применяющаяся в отношении лекарств, получивших допуск на фармрынок по централизованной процедуре. В ЕС изменение статуса препаратов (с рецептурного на безрецептурный) осуществляется по аналогии с механизмом, применяемым в США, как правило, после некоторого периода маркетирования препарата в рецептурном статусе и предоставления заявителем доказательств о возможности такого применения. В США для того чтобы гарантировать обращение на фармрынке генериков с доказанной эффективностью и безопасностью, следуют принципам прозрачности и открытости. Информация, подтверждающая терапевтическую эквивалентность, находится в свободном доступе. В Украине фармрынок является преимущественно генерическим, поэтому необходимо внедрить аналогичные нормы. Только в таком случае пациенты будут принимать лекарственные препараты с доказанной эффективностью и безопасностью.

В настоящее время контрольно-регуляторные структуры Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сфокусировали внимание на том, в каких условиях и каким образом производится лекарство, более тщательно оценивают все процессы и технологии, вовлеченные в производство, отслеживают этапы этих процессов. Все это дает возможность убедиться в том, что в результате производственного цикла качество оказывается буквально встроенным в продукт. Причем сделать это необходимо еще до того, как продукт будет одобрен к выведению на фармацевтический рынок. Если раньше больше внимания обращали на то, что сделано (свойства окончательного продукта), то теперь акцент иной: как делалось (критерии процесса изготовления). Качество следует не проверять в продукте, а встраивать в продукт, что и позволяет GMP. Кроме того, все большее значение придается безопасности лекарств. Этот вопрос рассматривается в двух основных ракурсах: безопасность, связанная с качеством лекарственного препарата; безопасность, связанная со свойствами биологически активной молекулы. Даже самые лучшие лекарства имеют побочные действия: они не только не исключаются, но и предусматриваются, отслеживаются в ходе как предрегистрационных, так и постмаркетинговых исследований, тщательно фиксируются и отслеживаются в инструкциях по медицинскому применению.

В настоящее время в ЕС реорганизуют всю систему фармаконадзора, и в эту сферу вкладывается значительно больше ресурсов, чем планировалось ранее. Кроме того, предпринимаются напряженные научные изыскания и поиск более эффективных методологических моделей фармаконадзора. Среди наиболее интересных и перспективных следует назвать систему фармаконадзора с использованием электронных историй болезни. Электронная история болезни позволяет предоставить информацию в динамическом разрезе: что происходило с пациентом до того, как он начал получать тот или иной лекарственный препарат; что с ним случилось непосредственно в момент начала применения лекарства; какой была динамика в течение всего процесса терапии, а также по окончании лечебного курса (что позволяет отслеживать непосредственные и отдаленные эффекты).

База данных электронных историй болезни дает возможность вывести интегральные показатели, сопоставить особенности побочных действий в зависимости от различных факторов, как внешних, так и связанных с особенностями пациентов, например возрастными и спецификой их заболеваний. В научном плане таким путем создается стандартный формат для системного подхода, появляется возможность для системного анализа. Такая сопоставимость в динамике процесса способствует достижению значительно большей дифференциальной точности, статистической достоверности и конечной полезности электронной истории болезни по сравнению с системой спонтанных (однократных, изолированных, спорадических) сообщений. В настоящее время ВОЗ более активно занимается теми видами деятельности, которые направлены на усовершенствование систем фармаконадзора на уровне стран разных регионов мира.

Вместе с тем в структуре новых технологий лежат очень важные и весьма непростые для регуляторных инстанций ВОЗ вопросы. В настоящее время в производство лекарств (как и других продуктов) все шире вовлекаются принципиально новые технологические подходы и методы, в частности био- и нанотехнологии под эгидой Европейского агентства по лекарственным препаратам (European Medicines Agency — EMA; www.ema.europa.eu). Использование материалов новых типов ведет к созданию новых подходов к производству инновационных продуктов, в том числе и лекарственных средств.

В ЕС, как и в США, уже получили регуляторное одобрение препараты, в производстве которых успешно использованы нанотехнологии. В секторе производства вакцин также разрабатываются новые методологические подходы, позволяющие производить вакцины очень быстро, однако пока нет полной уверенности в безопасности этих методов. Много надежд возлагали на генную терапию, но до сих пор успешно завершивших все этапы клинических испытаний таких продуктов практически нет. Существует иной подход, при котором основной акцент сделан на фармакогенетику при разработке лекарственных средств, проделана большая работа в этом направлении и собран довольно обширный научный материал, однако на этом фланге судьбоносных прорывов также пока не заметно.

Проблема фальсифицированных лекарств была, есть и остается весьма актуальной, сложной и опасной для всего мирового сообщества, в том числе развитых индустриальных стран ЕС. Даже в странах ЕС все чаще сталкиваются с очень качественными подделками, которые, несмотря на все регуляторно-оградительные барьеры, контрольно-запретительные санкции и наказующие меры, проникают в легальный лекарственный оборот и внедряются во внутреннее русло официальных систем распределения медикаментов, даже на регулируемых фармрынках проторяют себе путь на аптечный прилавок. Что же говорить о странах, где фармацевтический рынок вообще не регулируется или регулируется недостаточно эффективно? Складывается впечатление, что рынок фальсифицированных лекарств развивается и растет. Вопреки всем предпринимаемым контрмерам, с течением лет данная проблема приобретает все более интернациональный характер, поскольку изготовление и продажа поддельных лекарственных препаратов представляет собой очень выгодный и доходный бизнес, и тем труднее искоренить это пагубное явление. По этому вопросу (тема фальсифицированных лекарств) между странами — членами ВОЗ не утихают дискуссии и ажиотаж, в нем остаются разногласия как по терминологии, так и политического толка.

Уровень восприятия проблемы фальсификации лекарственных средств в международном формате и политические нюансы постоянно требуют все новой дополнительной проработки. Экспертный комитет ВОЗ подготовил новое определение для субстандартных лекарственных препаратов (New definition for substandard medicines), базовые предварительные результаты обзора национальных законодательных баз относительно поддельных, ложно маркированных, фальсифицированных медицинских продуктов (Preliminary Draft Survey on National Legislation on spurious/falsely-labelled/falsified/counterfeit medical products — IMPACT). Представлен отчет о ситуации с поддельными лекарственными препаратами, составленный на базе сбора данных в регионе Африки и Восточного Средиземноморья ВОЗ. Более подробная информация о работе экспертного комитета ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов представлена на сайте www.who.int/medicines/en.

В настоящее время (на 10.08.16) в США (FDA: www.fda.gov), странах Евросоюза (www.who.int/medicines/en; www.ema.europa.eu) и Украине (www.moz.gov.ua; www.diklz.gov.ua) нет официальной регистрации стандарта качества лекарств «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин». Это ограничивает информацию для специалистов и права пациентов, создает реальную угрозу для репродуктивного здоровья мужчин в ближайшей и отдаленной перспективе.

В Украине в стадии реализации с переменным успехом осуществляется государственная программа «Репродуктивное здоровье нации». Программа на перспективу, до 2025 г., предусматривает поддержку деятельности по охране здоровья семьи, разработку стандартов диагностики и лечения патологии репродуктивной функции мужчин и женщин, оценку эффективности лечения мужского и женского бесплодия, регулирования рождаемости, разработку эффективных и безопасных методов контрацепции. В Украине медицинские проблемы здоровья семьи могут быть успешно решены при обязательном условии, что усилия специалистов будут своевременными и осуществляться уже на первом этапе репродуктивной системы человека «отец — мать — ребенок», а именно — при изучении причин патологии репродуктивной функции мужчин. Репродуктивное здоровье мужчин и женщин определяет в конечном итоге благополучную демографическую ситуацию в стране.

По данным Института семейной политики Евросоюза, Брюссель (Hertfelder Е., 2007), в Евросоюзе к 2025 году ожидается демографический кризис. По информации экспертов, в ЕС в период 1994–2006 гг. естественный прирост населения составил 19 млн человек, при этом на 80 % такой показатель был обеспечен за счет иммигрантов. Демографический кризис в Европе обусловлен многими факторами. Только за последнее десятилетие количество абортов в Европе увеличилось на 30 %, достигнув 1 млн 200 тыс. в год.

Государственный комитет статистики Украины сообщил, что по состоянию на 10.05.2010 г. численность населения Украины составила 45 млн 860 тыс. человек. За последние 20 лет население Украины сократилось на 8 млн, что позволяет говорить о постепенном вымирании нации. Организация Объединенных Наций (ООН) в 2010 году сообщила в своем демографическом отчете, что Украина является государством с низким естественным приростом населения. При сложившейся неблагоприятной демографической ситуации в Украине вопросы профилактики, диагностики и лечения патологии репродуктивного здоровья мужчин и женщин обретают в связи с этим особую медико-социальную значимость.

В структуре бесплодного брака в настоящее время преобладает четкая динамика увеличения количества различных нозологических форм мужского бесплодия. Следовательно, решение актуальных проблем этиологии, патогенеза, диагностики и лечения мужского бесплодия на первом этапе репродукции человека является приоритетным направлением науки на стыке нескольких специальностей. Важно при этом не съехать на позиции болезненного и амбициозного выяснения отношений между специалистами.

Репродуктивная функция (фертильность спермы) мужчин весьма чувствительна к вредным экзогенным и эндогенным факторам, существенно страдает при интоксикации лекарствами групп риска специфической токсичности (антибиотики, урологические антисептики, антипротозойные и противовирусные препараты, транквилизаторы, снотворные средства и др.), назначаемыми по показаниям в терапевтических дозах и стандартных курсах лечения в соответствии с протоколом.

При назначении антибиотиков (макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, цефалоспорины) по протоколу в стандартных дозах и при соблюдении сроков лечения на этапе медицинской реабилитации больных хроническим простатитом и мужским бесплодием (экскреторно-токсическая форма) нередко отмечается наличие дисбиоза кишечника как побочный эффект терапии. Применение в лекарственном комплексе сопровождения пробиотиков определяет возможность повысить эффективность лечения и снизить частоту проявлений дисбиоза желудочно-кишечного тракта.

В Украине в настоящее время наметились положительные изменения при производстве оригинальных и генерических лекарств и контроль за их безопасностью. Активно внедряются современные международные стандарты на всех этапах создания и оборота лекарств. Анализ особенностей развития и течения побочных реакций показывает, что методы изучения, адекватной коррекции и профилактики нуждаются в постоянном внимании и контроле.

На этом благополучном фоне следует отметить следующий факт: в Украине фармацевтические фирмы-производители, сертифицированные по GMP, производящие антибиотики, а также иностранные фирмы, сертифицированные по стандарту GMP, импортирующие антибиотики в Украину, не имеют достоверной информации для врачей и пациентов о специфической токсичности лекарств групп риска, в частности антибиотиков, на репродуктивную функцию (фертильность спермы) мужчин при нормальной исходной фертильности спермы в течение цикла сперматогенеза и тем более при наличии патологии (мужское бесплодие). Это обстоятельство создает реальную опасность для репродуктивного здоровья мужчин, когда определяющим фактором является в настоящее время (на 10.08.2016) отсутствие оценочного стандарта в международном формате «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин» в системе надлежащих практик GMP, GLP, GCP. Анализ нормативной информации, а также внимательное изучение стратегии и тактики государственной программы «Репродуктивне здоров’я нацiї на 2006–2015 рр.» дают основание утверждать, что проблема разработки стандартов диагностики и контроль специфической токсичности лекарств групп риска на репродуктивную функцию мужчин по ряду причин остались нераскрытой темой, и данная проблема оказалась вне поля зрения государственных учреждений фармакологического надзора Украины, стран Евросоюза и ВОЗ.

При анализе нормативных документов и профильной медицинской информации берем на себя смелость утверждать, что в настоящее время Государственный фармакологический центр МЗ Украины (01042, г. Киев, ул. Чигорина, 18), Всемирная организация здравоохранения (WHO, 1211, Geneva, 27, Switzerland), Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agence — EMEA), Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP), Ассоциация британской фармацевтической индустрии (ABPI: 162, Regent Street, London W1R 6DD, United Kingdom), Агентство по контролю за лекарственными средствами Великобритании (Medicines Control Agency — UKMCA), Управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA, Washington, D.C., USA), Центр по оценке и исследованиям лекарственных средств (Сenter for Drug Evaluation and Research — CDER: FDA) не имеют четкой программы контроля и стандартов доклинических (в эксперименте) и клинических исследований специфической токсичности лекарств на репродуктивную функцию мужчин при первичной норме на момент начала курса базисной терапии и при наличии патологии репродуктивной функции (мужское бесплодие), которая, по оценкам специалистов, составляет 40–60 % причин бесплодия в семье.

Ранее проведенный в Украине комплекс научно-исследовательских работ по доклиническому (в эксперименте) и клиническому изучению специфической токсичности лекарств (транквилизаторы, снотворные средства) и диагностический комплекс определения фертильности спермы с применением новых и усовершенствованных методов по ряду причин оказались невостребованными и не получили широкого распространения и государственной поддержки МЗ Украины. Одна из основных причин — это отчетливо выраженное противодействие фармацевтических фирм-производителей оригинальных и генерических лекарств, так как внедрение этой программы и стандарта «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин» в определенной мере удорожает показатель GMP, этапы разработки и конечную стоимость при оценке эффективности и безопасности лекарственных препаратов групп риска специфической токсичности. В итоге на первом месте оказалась экономическая целесообразность, а не репродуктивное здоровье мужчин.

Бесконтрольный прием лекарственных препаратов групп риска женщинами накануне зачатия и последующей беременности, а также мужчинами в период, предшествующий зачатию, может быть причиной спонтанных абортов и рождения детей с врожденными аномалиями развития. Применение лекарств групп риска специфической токсичности в терапевтических дозах, согласно протоколу, при некоторых условиях (болезни печени, почек, пониженный основной обмен, гипотиреоз и пр.) может быть эквивалентно применению этих же лекарств в субтоксических и токсических дозах.

Научная разработка программы исследований специфической токсичности лекарств на репродуктивную функцию мужчин включает современный стандарт классификации фертильности спермы человека и развернутую спермограмму, где дана комплексная клинико-лабораторная характеристика и применяются новые и усовершенствованные методы микроскопических и биохимических исследований при нормальной фертильности спермы и при различных видах патологии в пределах доверительного интервала (М ± 3m). Это точно характеризует как величину каждого отдельного показателя, так и весь эякулят комплексно и создает необходимые условия и доказательную базу при определении коррелятивной связи полученных показателей.

В структуре надлежащих практик GMP, GLP, GCP следует обязательно ввести в действие на международном уровне оценочный стандарт «Специфическая токсичность лекарств на репродуктивную функцию мужчин». Необходима научная разработка лекарственного комплекса сопровождения при базисной терапии препаратами групп риска. Контроль эффективности и специфической токсичности лекарств, как новых, так и уже используемых в медицинской практике; наличие объективной и достоверной информации для врачей и пациентов при подписании информированного согласия определяют необходимую стратегию и тактику лечения по протоколу и создают благоприятную перспективу для репродуктивного здоровья мужчин.