Газета «Новости медицины и фармации» 7 (580) 2016

---

Широке залучення скринінгового маркера простатоспецифічного антигена (ПСА) за останні 20–30 років ставало причиною активного лікування з цього приводу, хоча клініко-епідеміологічні характеристики сучасного перебігу РПЗ вказують на певний відсоток пухлин низького ризику, без клінічного значення та спричинення смерті хворого [5, 6]. Отже, ми спостерігаємо зростання відсотка так званого надмірного лікування з приводу РПЗ із зростанням частоти його можливих побічних ефектів, що негативно відбивається на якості життя пацієнта [7, 8]. Клінічне дослідження, проведене з метою запобігання призначенню надмірного лікування, базувалося на вивченні результатів ефективності так званого активного спостереження (АС) випадків РПЗ низького ризику [9–14]. Отримані в дослідженні високі результати виживання (97–100 %) свідчили про те, що розумна стратегія нагляду за хворими на РПЗ низького ризику є ефективною та дієвою [15]. Також при порівнянні даних негайної та відкладеної простатектомії в осіб, які перебували під АС, було встановлено відсутність вірогідної різниці між показниками біохімічного рецидиву, результатами позитивного хірургічного краю, екстрапростатичним поширенням пухлини та ризиком виникнення некурабельного раку, а два найбільш часті побічні прояви, пов’язані з АС (нетримання сечі та еректильна дисфункція), аналогічні таким у дослідженнях безпосередніх результатів активних методів лікування [16–19].

Альтернативний метод АС на сьогодні стає проблемою охорони здоров’я, бо потребує виконання досить витратних заходів (тестування ПСА, ультраскопічні та біохімічні тести, контрольні біопсії, візити до клініки тощо), а деякі з них становлять ризик для здоров’я хворого (септичні ускладнення у 2–4 % випадків при кожній наступній біопсії простати) [20]. Також вартість АС часто дорівнює такій при радикальній простатектомії, що вимагає раціонального відбирання таких хворих [21]. Важливим моментом у виборі методу профілактики РПЗ є його висока асоціація з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), що характеризується значно більшим поширенням. Ефективним засобом зменшення захворюваності на РПЗ є створення лікарських засобів профілактичної допомоги, здатних впливати на онкогенез у простаті, зі зменшенням вираженості або відстроченням його розвитку. У цьому сенсі визнаним методом є використання різних видів лікарських засобів, що здатні зменшувати ризик виникнення РПЗ. Такою є його вторинна хіміопрофілактика, що полягає у використанні природної або синтетичної речовини з метою затримки або уповільнення розвитку РПЗ. З даного приводу широко використовують інгібітори 5α-редуктази (ІАР) з кількох причин. По-перше, вони є достатньо вивченими та ефективними при ДГПЗ, що є асоційованим із РПЗ захворюванням [22–26]. По-друге, андрогенний статус чоловіка відіграє вирішальну роль у формуванні різних патологічних станів у передміхуровій залозі, що є особливо наочним при ДГПЗ та РПЗ [27–29].

ІАР є однією із провідних груп препаратів, що входять у міжнародний протокол ВООЗ з приводу консервативного лікування ДГПЗ [30–31]. Також вважається, що ІАР мають здатність до уповільнення формування вогнищ онкогенезу та прогресування РПЗ завдяки застосуванню АС [32]. Так, за даними досліджень з фармакологічної профілактики РПЗ було встановлено, що тривалий прийом фінастериду знижує поширеність захворювання на РПЗ на 25 %. Фармакологічна дія ІАР базується на можливостях штучного пригнічення перетворення тестостерону на більш активну форму — дегідротестостерон (ДГТС), результатом чого є зменшення темпів прогресування у випадках так званих доброякісних або злоякісних проліферативних процесів у простаті.

Проведене нами в Національному інституті раку дослідження довело, що призначення фінастериду під час активного спостереження за хворими, у яких поєднуються ДГПЗ та рак передміхурової залози низького ризику, зменшує об’єм передміхурової залози на 23 %, покращує акт сечовипускання та вдвічі зменшує прогресування пухлинного процесу [2].

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози вважається науковцями найбільш поширеною патологією сечостатевої системи в чоловіків старшого віку [35, 45]. Рак передміхурової залози та ДГПЗ слід вважати асоційованими захворюваннями ПЗ. Традиційні погляди на патогенез вказаних станів наголошують на тісному зв’язку між підвищенням проліферації простатичних клітин та рівнями активного метаболіту тестостерону — ДГТС, що ґрунтується на регуляції роботи ферменту 5α-редуктази. Порушення метаболізму останнього, що виникає в чоловіків віком понад 35 років, має прихований перебіг, а дебют клініко-морфологічних проявів припадає на вік після 45–50 років. Існує науково підтверджена думка, що розлади в гомеостазі статевих гормонів протягом процесу старіння чоловіків можна вважати облігатним предиктором ризику розвитку РПЗ (Jenster G., 1999). Поряд із цим ДГПЗ, як і більшість процесів у простаті, характеризується прогресуючим перебігом, з розвитком неконтрольованої гіперплазії, що несе високий ризик субклінічного формування вогнищ РПЗ.

Важливою часткою патогенезу РПЗ можна вважати попередній запальний фон патології простати. Так, проведення морфологічного дослідження в пацієнтів із ДГПЗ [58] встановило наявність ознак запалення в понад 40 % випадків. Провідний фактор запалення у вигляді бактеріальної колонізації простатичної тканини, за даними літератури, має високу кореляцію із хронічним запаленням, ДГПЗ та підвищеним ризиком розвитку РПЗ [38, 40, 55, 57]. Вогнища запальної атрофії на тлі хронічного запалення в простаті характеризуються високим ризиком розвитку ДГПЗ (за деякими даними, до 43 %) [43, 52], формуючи умови морфологічної предикції інтраепітеліальної неоплазії та РПЗ. Універсальним клітинним фактором виступає процес неконтрольованого апоптозу. Є наукові роботи, що пропонують класифікацію рівня запального компонента в тканинах простати, із спробою гіпотетичної градації гістологічної агресивності гіперпластичних процесів [51]. Такий підхід ґрунтується на відомій моделі кореляції між плазмовими рівнями ПСА та неопластичною агресією в тканині простати [48], але він досі не є визнаним через складнощі в об’єктивізації отримання даних. Роль спадковості у формуванні РПЗ є пріоритетним питанням онкології. Так, наявність хронічних вірусних або бактеріальних інфекцій із формуванням рецидивного запалення інколи може виступати індуктором розвитку РПЗ, що пов’язано з виявленням двох сімейних генів РПЗ: РНК-SEL (пов’язаний з геном HPC1 і регуляцією вірусної РНК) та MSR1 (кодує субодиниці макрофагпоглинаючого рецептора і здатний зв’язуватися з бактеріальними ліпополісахаридами) [55]. Доведено існування певного тла у вигляді ряду генів, що беруть участь у формуванні й диференціюванні тканин простатовезикулярного комплексу, пов’язані з наявністю прогресії запалення (MIC1 — трансформуючий фактор росту, що регулює активність макрофагів; IL1RN — кодон білків у популяції IL-1, інгібітор прозапального IL-1α і IL-1β; IL8 4q13-21 — кодує IL-8 і IL-10 як посередник запалення) та канцерогенезу в тканинах простати (RNASEL 1q25 — антивірусна й антипроліферативна роль інтерферонів; MSR1 8p22 — регулятор рецепторів макрофагів; GST-P1 11q13 — антиканцерогенний регулятор сполучення глутатіону; TLR4 9q32-33, TLR1/6/10 4p14 і MIC1 — регулятори активності макрофагів) [44]. Згідно з результатами метааналізу [41], наявний чіткий зв’язок між частими рецидивами запалення в простаті, високим рівнем контамінації статевими інфекціями та високим ризиком РПЗ. За даними [51], розвиток простатичної інтраепітеліальної неоплазії (PIN) та РПЗ в осіб із хронічним запаленням характеризувався наявністю інфекційного тла в понад 80 % біоптатів простати. У роботі [60] висвітлено тісний зв’язок послідовності варіацій різних генів, залучених до запального каскаду, що корелює із зростанням випадків РПЗ. Наукові дослідження вказують на важливу етіологічну роль запалення в розвитку ДГПЗ, а прозапальна роль варіантів алельних генів має вплив на генетичну детермінацію випадків розвитку РПЗ [39]. Це узгоджується із припущенням, що зміни в генах, задіяних у запальних каскадах, здатні спричиняти промоцію канцерогенезу, тому й стратегія корекції генетичного поліморфізму повинна містити потужний антифлогогенний компонент [48, 56]. Джерелом запальних реакцій, що здатні викликати гіперпроліферативні або передракові стани в простаті, є формування вільних радикалів у макрофагах та нейтрофільних інфільтратах [56]. Формування метаболічних порушень у вигляді оксидантного стресу часто виникає завдяки впливу бактеріального чинника, посилює проліферативні зміни та спричиняє розвиток післятрансляційних модифікацій фрагментів ДНК у простатичній тканині, що доведено в експериментальних моделях in vivo [54, 59]. Руйнівна роль безперервного перебігу запалення в простаті виражається надвисоким місцевим рівнем прозапальних сполук [49], з дисбалансом процесів репарації ДНК, регуляції апоптозу та промоції клітинної гіперпроліферації [60]. Гіперпродукція активного оксидантного фактора пошкодження — NO-синтетази (iNOS) супроводжується значною імунною імпрегнацією в епітеліальних клітинах аденоми простати [43], з вірогідно більшою вираженістю PIN при РПЗ порівняно з нормальною тканиною [49]. Згідно із сучасними поглядами, роль гормональної дисфункції в розвитку РПЗ та ДГПЗ може полягати в характерній естрогенній ініціації молекулярних подій типу «імпринтинг» або «сайленсінг», що спричиняють індукцію потужної запальної відповіді в межах простати та формують передракове тло. Так, встановлено, що гіперестрогенізація ембріонів ссавців (щури) сприяла збільшенню відсотка вад розвитку, появі запальних й гіперпластичних ділянок та PIN-зон у простаті [38]. Отже, хронічне запалення є одним з найбільш потужних механізмів розвитку патології простати [45, 50], зі здатністю до дерегуляції апоптозу та високим ризиком розвитку РПЗ. Ось чому важливим аспектом корекції запальних станів з високим ризиком трансформації проліферативного процесу в тканині простати є профілактична спрямованість лікувальних заходів щодо РПЗ.

Альтернативою неспецифічним протизапальним, антибактеріальним та іншим засобам сучасної урології стали рослинні інгібітори 5α-редуктази, з яких найвідомішим є екстракт Serenoa repens (ESr). Останній, за даними наукових публікацій, має одну з найбільш вірогідних доказових баз, створених на основі багаторічних досліджень лікарів Європи, Азії та Північної Америки [46, 47, 53]. У сучасних метааналізах, присвячених ESr, досить чітко викладено механізми дії та докази його високої клінічної ефективності [37]. До науково доведених ефектів Serenoa repens відносять антиандрогенний, протизапальний [42], протинабряковий, пролактин-модулюючий та антіпроліферативний [36], що спрямовані на зменшення об’єму простати. Цікаво, що при вивченні механізмів апоптозу в простаті було встановлено більш високі рівні індексу апоптозу (відношення Bax до Bcl-2) і каспаз-3 в інтраопераційному матеріалі осіб, які отримували 320 мг Serenoa repens протягом 3 міс. Нормативне відношення Вах до Bcl-2, що використовується як індекс апоптозу, визначалося значно збільшеним у простатичній тканині осіб, які отримували лікування. На тлі прийому ESr було встановлено зниження рівня регулятора апоптозу 116 kDa poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase, що передбачало підвищену активність каспаз-3 у тканині простати [61].

Незважаючи на значну обізнаність щодо гістологічних та клінічних аспектів ДГПЗ, поки мало що відомо про молекулярні механізми прогресування даного захворювання. Певний інтерес становить робота [59], у якій надано результати дослідження впливу ESr на експресію профілів мРНК у первинних стромальних клітинах тканини ДГПЗ. Було встановлено, що вплив ESr полягав у чітко окреслених змінах патернів експресії вказаних генів, які з’являлися в експерименті in vitro вже через три години після введення. Отже, було встановлено дерегулятивний вплив ESr на численні гени, що належали до проліферативних та прозапальних шляхів регуляції процесів апоптозу (IL1B, IL1A, CXCL6, IL1R1, PTGS2, ALOX5, GAS1, PHLDA1, IL-6, IL-8, NFkBIZ, NFKB1, TFRC, JUN, CDKN1B та ERBB3). Використання ESr призводило до послаблення стимулюючої дії деяких прозапальних цитокінів (IL-6, IL-17, IL-15) у клітинах простати при ДГПЗ. Вказаний експеримент підтверджує клінічну ефективність субстанції ESr, що поряд із відомими ефектами здатна регулювати зниження вираженості запального компонента в тканині простати й таким чином зменшувати ризик розвитку РПЗ. До можливих додаткових механізмів впливу ESr можна віднести феномен блокади проліферації епітеліальних клітин простати, зниження рівня епідермального фактора росту в природних умовах у чоловіків з ДГПЗ після 3 місяців лікування [41] та послаблення базального фактора росту. Протизапальна й протинабрякова дія Serenoa repens реалізується шляхом інгібіції синтезу простагландинів (Paubert-Braquet М., 1997), метаболітів 5-оксигенази та арахідонової кислоти в передміхуровій залозі, активних кислотних радикалів у нейтрофілах людини [39].

Сучасні знання про фактори та критерії прогресування ДГПЗ дозволяють лікарям призначати лікування, коли симптоми захворювання ще не дуже виражені. Однак застосування медикаментозної терапії з метою профілактики ризику прогресування аденоми ПЗ на ранніх стадіях у даний час вивчено мало, а тривалих багаторічних спостережень, що підтверджують ефективність і безпеку медикаментозної терапії щодо прогресування аденоми ПЗ, практично немає. Тому особливої цінності набувають результати 10-річного дослідження ефективності та безпеки застосування екстракту S.repens (Простамолу Уно) у пацієнтів з ризиком прогресування ДГПЗ [62]. Важливо підкреслити, що після закінчення спостереження за пацієнтами в групі не спостерігалося вірогідного зростання передміхурової залози, тобто прийом Простамолу Уно дозволяв зупинити прогресування росту аденоми й покращити функцію сечового міхура, яка виявляється в збільшенні швидкості сечовипускання, об’єму виділеної сечі і зменшенні об’єму залишкової сечі. Отже, результати цього 10-річного дослідження дозволяють стверджувати, що застосування Простамолу Уно на постійній основі в добовій дозі 320 мг є ефективним і безпечним засобом проведення профілактики прогресування ДГПЗ. Ефективність призначення препарату виражалася як у відсутності збільшення вираженості суб’єктивних симптомів за шкалами IPSS, QoL (BS), так і в об’єктивній відсутності ознак прогресування захворювання, що зазвичай виражається в зростанні об’єму простати, зниженні швидкості сечовипускання, збільшенні об’єму залишкової сечі. При цьому в пацієнтів не виникали небажані ефекти, пов’язані з безпосереднім прийомом досліджуваного препарату.

Фармакологічні ефекти ESr повністю відповідають патогенетичній суті профілактики РПЗ, бо вони спрямовані на зниження вираженості двох ключових процесів: гіперпроліферації та запальної реакції, що з успіхом демонструє екстракт Serenoa repens. В Україні проводиться багаторічне мультицентрове дослідження впливу Простамолу на клінічний стан хворих з ДГПЗ, що дає обнадійливі результати відносно можливостей даного препарату в комбінації з α-адреноблокатором Флосином [35]. Подальші дослідження протизапальних ефектів Serenoa repens допоможуть більш детально розкрити глобальну роль запалення в патогенезі як ДГПЗ, так і раку простати, що може становити альтернативу синтетичним препаратам ІАР, яким не притаманні протизапальні властивості.

Отже, наявність запального компонента в простаті є досить поширеним процесом, що виникає в результаті впливу черги поліморфних факторів, з яких генетична схильність та мікробна контамінація відіграють провідну роль у формуванні передракового фону.

Нозологічна асоціація доброякісної гіперплазії й хронічного запалення в тканинах простати є очевидним фактором взаємного обтяження, що сприяє швидкому клінічному прогресуванню патології та високому ризику розвитку ДГПЗ. Роль запалення в розвитку РПЗ зумовлена наявністю високого місцевого рівня його медіаторів, що сприяють формуванню як генетичних (геномна промоція канцерогенезу), так і метаболічних (оксидантний стрес) умов різкого порушення регуляції апоптозу. Завдяки цьому використання екстракту пальми S.repens є перспективним напрямком корекції стану хворих із ДГПЗ та профілактичним засобом зменшення ризику прогресування ДГПЗ і виникнення РПЗ.