Газета «Новости медицины и фармации» 6 (575) 2016
Вернуться к номеру
Профилактика тромботических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: в фокусе клопидогрель
Авторы: Т. Брандис
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 10-11 (Укр.)
Несмотря на значительно возросший уровень медицинского обслуживания и развитие медицины в целом, сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и инвалидизации населения большинства стран мира. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире почти каждая третья смерть вызвана заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
В последнее десятилетие клопидогрель стал одним из наиболее часто используемых врачами-кардиологами антитромботических препаратов. В целом ряде исследований была доказана высокая эффективность клопидогреля при нестабильной стенокардии (НС) и инфаркте миокарда (ИМ). Кроме того, клопидогрель существенно улучшил отдаленные результаты чрескожной коронарной ангиопластики и стентирования венечных сосудов.
Краткая характеристика препарата
Клопидогрель является производным тиенопиридина. Он селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12-рецепторами на тромбоците, препятствует активации гликопротеинового рецепторного комплекса IIb/IIIa под действием АДФ и других агентов и, таким образом, снижает агрегационную способность тромбоцитов. Клопидогрель необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами к АДФ. Соответственно, тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогреля, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни (7–10 дней).
Клопидогрель фармакологически неактивен. Его активный метаболит представляет собой тиольное производное, которое образуется путем двухэтапного окисления клопидогреля в гепатоцитах и затем быстро связывается с тромбоцитарными P2Y12 аденозиновыми рецепторами. В превращении клопидогреля в активный метаболит участвуют различные печеночные изоферменты микросомального окисления (главным образом цитохром CYP2C19). Как показали проведенные исследования, генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 может в определенной степени влиять на эффективность клопидогреля, однако выраженность такого влияния и его клиническое значение требуют дальнейшего изучения.
Значительное торможение тромбоцитарной агрегации наступает через 2 часа после приема препарата. Ингибирующий эффект в отношении тромбоцитов постепенно усиливается и достигает максимума на 3–7-й день лечения. При длительном (1 год и более) приеме клопидогреля его антиагрегантное действие не ослабевает. При прекращении лечения агрегационная способность тромбоцитов постепенно возрастает и возвращается к исходному уровню в среднем через 7 дней после приема последней дозы клопидогреля. Синдром отмены при прекращении терапии клопидогрелем не возникает.
Подтверждение клинической эффективности
В крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CREDO) почти у 35 тыс. больных получены доказательства того, что клопидогрель является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений атеросклероза, лежащего в основе ишемической болезни сердца (ИБС). Результаты исследования CURE оказались столь впечатляющими, что комбинация ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогреля была включена в рекомендации по лечению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST на ЭКГ. Клопидогрель следует назначать вместе с АСК немедленно после установления диагноза ОКС без подъема ST (в 1-й день нагрузочная доза составляет 300 мг, в дальнейшем — по 75 мг ежедневно в течение 9–12 мес.). При возникновении потребности в проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) клопидогрель следует отменить за 5 дней до операции.
В исследовании CURE более чем у 20 % больных было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), в большинстве случаев со стентированием коронарной артерии. В рамках субисследования CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events — Percutaneous Coronary Intervention) планировалось оценить роль раннего назначения клопидогреля пациентам, подвергнутым ЧКВ. Для этого половине больных (n = 1313) назначили клопидогрель в день поступления в стационар (в среднем за 10 дней до ЧКВ). Остальным пациентам (n = 1345) клопидогрель был назначен в день выполнения ЧКВ (до этого они получали плацебо). Затем обе группы в течение 28 дней получали комбинацию АСК + клопидогрель в открытом режиме, после чего 1-я группа продолжила комбинированную антитромботическую терапию, а 2-я вернулась к приему АСК с плацебо.
Частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, ИМ и необходимость экстренной реваскуляризации) в течение 30 дней после ЧКВ в группе больных, получавших клопидогрель до операции, была достоверно ниже, чем в группе больных, начавших прием клопидогреля в день выполнения ЧКВ (4,5 и 6,4 % соответственно, p = 0,03). У больных, получавших клопидогрель до ЧКВ и продолживших его прием по окончании 28-дневного периода открытого использования клопидогреля после операции, частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ЧКВ до окончания наблюдения была достоверно ниже (6 %), чем в группе плацебо (8 %; p = 0,047).
Доказательства эффективности длительной (около 1 года) терапии клопидогрелем после ЧКВ, полученные у больных с ОКС в исследовании PCI-CURE, послужили основанием для организации нового крупномасштабного исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation trial), целью которого было изучение эффективности 12-месячного лечения клопидогрелем в дозе 75 мг/сут на фоне стандартной терапии, включающей АСК, в сравнении с плацебо. В исследование вошли пациенты с ИБС и показаниями к ЧКВ (53 % имели клиническую картину нестабильной стенокардии). Все больные с 1-го дня после выполнения ЧКВ получали клопидогрель по 75 мг ежедневно в течение 28 дней. Осуществлялась рандомизация в две группы: больные в 1-й группе получали нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг за 3–24 ч до ЧКВ, а затем по 75 мг ежедневно в течение 12 мес., во 2-й — плацебо вместо нагрузочной дозы клопидогреля, и после 28-го дня до окончания времени наблюдения (12 мес.) назначалось плацебо. Больные обеих групп на протяжении всего исследования получали АСК. Оказалось, что длительный прием клопидогреля после ЧКВ приводит к снижению риска смерти, развития ИМ и инсульта на 27 %.
Клопидогрель был признан обязательным элементом антитромботического лечения при стентировании коронарных артерий. Причем данные исследований PCI-CURE, CREDO указывали на необходимость начала лечения клопидогрелем не менее чем за 6 часов до внутрикоронарного вмешательства. Согласно Европейским рекомендациям АСС/АНА, пациентам, которым проводилось селективное ЧКВ или ЧКВ на фоне ОКС, клопидогрель должен назначаться в течение 30 дней, при установке непокрытого стента — в течение 1 года, драг-элютинг стента — также в течение 1 года (без наличия высокого риска развития кровотечений). Больным с высоким риском развития кровотечений клопидогрель назначается в течение как минимум двух недель.
Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности применения клопидогреля. Известно, что тромболизис, проводимый согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, оказывается успешным немногим более чем у половины больных, причем у части пациентов даже после успешного тромболизиса развивается реокклюзия инфарктсвязанной коронарной артерии. Полагают, что это может быть обусловлено повышением активности тромбоцитов под действием тромболитиков. В исследование CLARITY были включены больные (n = 3491), доставленные в стационар в течение 12 ч от появления симптомов со стойким подъемом сегмента ST. Половине пациентов в дополнение к АСК и тромболитику назначался клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем — 75 мг/сут), половине — плацебо. Через несколько дней всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя зарегистрированную при коронарографии окклюзию инфарктсвязанной артерии, смерть, рецидив ИМ. Частота достижения первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7 %, в группе клопидогреля — 15 %, т.е. в группе клопидогреля события, составляющие конечную точку, развивались на 36 % реже (p < 0,001). На 30-й день в группе клопидогреля такие неблагоприятные события, как сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ и повторная ишемия, потребовавшая реваскуляризации, развивались на 20 % реже, чем в группе плацебо. Больные, получавшие клопидогрель, значительно реже подвергались экстренной коронарографии в первые 2 сут. (15,4 против 18,6 %, p = 0,01) и неотложной реваскуляризации (19,5 против 23,3 %, p = 0,005). Частота крупных кровотечений и геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не различалась.
Доказательства эффективности клопидогреля при остром ИМ также были получены в крупномасштабном исследовании COMMIT/CCS-2 (ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial). В него были включены 45 852 пациента с подозрением на острый ИМ. Больные были рандомизированы в две группы: клопидогреля 75 мг/сут (без нагрузочной дозы) в течение 2–4 нед. и плацебо. Кроме того, все пациенты получали АСК, и более чем половине больных была проведена тромболитическая терапия. Комбинированную конечную точку составили смерть, рецидив ИМ и инсульт; частота ее развития у больных, получавших клопидогрель, в течение 28 дней наблюдения оказалась на 9 % ниже, чем у получавших плацебо. Кроме того, отмечено достоверное (на 7 %) снижение смертности. Было рассчитано, что клопидогрель, назначенный 1000 больных с подозрением на острый ИМ дополнительно к АСК, предотвратит 3 рецидива ИМ (p = 0,01), 1 инсульт (p = 0,3) и 5 смертельных исходов (p = 0,03). Следует отметить, что действие клопидогреля на конечную точку оказалось статистически значимым у больных, получивших тромболитик, но недостоверным у пациентов без тромболитического лечения.
Интересно исследование о влиянии клопидогреля на частоту мигрени после закрытия дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП). Три месяца терапии клопидогрелем в комбинации с АСК ассоциировались с более низкой частотой мигрени у пациентов, которым было выполнено катетерное закрытие ДМПП. К таким выводам пришли авторы канадского исследования «Клопидогрель в профилактике новых случаев мигренозных головных болей после транскатетерного закрытия дефектов межпредсердной перегородки» (Clopidogrel For the Prevention of New Onset Migraine Headache Following Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects, CANOA). Результаты исследования были представлены на проходившей 7–11 ноября 2015 г. в Орландо ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации и одновременно опубликованы онлайн в Journal of the American Medical Association.
Мигрень является хорошо известным осложнением закрытия ДМПП. Ранее уже были опубликованы результаты когортных исследований, которые позволяли предположить пользу клопидогреля в этой ситуации, однако только в исследовании CANOA впервые получена недвусмысленная информация. На данный момент некоторые клинические центры уже практикуют рутинное добавление клопидогреля к АСК в течение 3–6 месяцев, в то время как в других после закрытия ДМПП продолжают назначать только АСК. Авторы отмечают, что точный механизм, за счет которого клопидогрель эффективен у этой категории пациентов, на данный момент неизвестен. Исходя из эффективности антиагрегантов, можно предположить, что у этих больных в основе мигрени лежат какие-то протромботические механизмы, однако клопидогрель обладает также противовоспалительным и вазопротективным действием. Имеется ряд исследований, в которых показано повышение агрегации тромбоцитов у пациентов с мигренью или во время эпизодов мигренозных головных болей; также широко известно наличие ассоциации между мигренью и инсультом. Тем не менее два рандомизированных исследования с антитромботическими препаратами (в одном случае использовался клопидогрель, в другом — варфарин) оказались отрицательными. В то же время применительно к операции закрытия ДМПП можно предположить, что при использовании устройства для катетерного закрытия дефекта создается протромбогенная ситуация.
Также в г. Орландо обсуждался вопрос о применимости полученных результатов к аналогичным вмешательствам у детей. Несмотря на то что в исследовании участвовали только взрослые пациенты, вполне вероятно, что многие центры перейдут к рутинному назначению клопидогреля и в педиатрической практике, поскольку у детей при закрытии ДМПП используются такие же устройства и возникают те же проблемы, что и у взрослых.
В настоящее время продолжается ряд исследований, в которых проверяется гипотеза о том, что по ответу пациента с хронической мигренью на клопидогрель можно предсказать его ответ на закрытие открытого овального окна.
Современный препарат клопидогрель, так же как и тиклопидин, предотвращает развитие осложнений после проведения ангиопластики коронарных артерий со стентированием. Установлено, что переносимость клопидогреля лучше, при его применении меньше побочных эффектов. В ряде исследований получены лучшие результаты при использовании клопидогреля, в частности менее выраженные побочные явления и меньшая частота их возникновения. Однако не было выяснено, позволяет ли его применение уменьшить количество рестенозов.
Для решения этой проблемы доктор Eric J. Topol с коллегами из клиники Кливленда (США) выполнили метаанализ результатов трех рандомизированных исследований и семи исследований, проведенных медицинскими центрами. В их основе — сравнение результатов использования тиклопидина и клопидогреля у больных, которым была выполнена ангиопластика со стентированием. Общее число пациентов — 13 955. При применении клопидогреля количество осложнений составило 2,1 %, тиклопидина — 4,04 % (р < 0,001), смертность составила 1,09 % в группе тиклопидина и 0,48 % — в группе клопидогреля (р < 0,003). Лучшие результаты при использовании клопидогреля, по мнению авторов, могут объясняться более ранним началом его действия (влияние на тромбоцитарное звено) и лучшей переносимостью.
Безопасность и приверженность к антиагрегантной терапии
Назначение антиагрегантов позволило существенно снизить вероятность осложнений и продлить жизнь больных, однако сопряжено с рядом проблем, в первую очередь связанных с их безопасностью. Необходимо соотносить пользу и риск от применения данной группы препаратов с позиций доказательной медицины и современных клинических рекомендаций для наиболее эффективного и безопасного использования. В августе 2009 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Барселоне были представлены результаты клинического исследования CURRENT-OASIS 7. В этом крупнейшем клиническом исследовании, включающем 25 087 пациентов с ИБС (ОКС, НС, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST), дана оценка различных режимов дозировки клопидогреля и АСК с целью оптимизации эффективности и безопасности применения двойной нагрузочной дозы клопидогреля (1-й день — 600 мг, 2–7-й дни — 150 мг, 8–10-й дни — 75 мг/сут) по сравнению с его стандартной дозировкой (1-й день — 500 мг, 2–30-й дни — 75 мг/сут). Результаты исследования CURRENT-OASIS 7 стали основанием для широкого использования в клинической практике нагрузочных и поддерживающих доз клопидогреля при двухкомпонентной антиагрегационной терапии различных форм ИБС.
Одной из современных проблем является низкая приверженность к приему пероральных антикоагулянтов. В новом когортном исследовании, проведенном исследовательской группой из Клиники Мейо, показано, что в реальной практике рекомендации по приему антикоагулянтов соблюдают лишь менее половины пациентов с фибрилляцией предсердий, даже если им был назначен один из пероральных антикоагулянтов. Авторы использовали крупную базу данных медицинского страхования в США, в которой был идентифицирован 64 661 пациент с фибрилляцией предсердий, начавший лечение варфарином или одним из трех зарегистрированных в стране антикоагулянтов в период с ноября 2010 по декабрь 2014 г. Медиана длительности наблюдения составила 1,1 года. В течение этого периода рекомендации по приему препарата в течение 80 % времени соблюдали не более 47,5 % принимавших антикоагулянты пациентов. Это было немного (хотя достоверно) выше, чем приверженность к приему варфарина: среди принимавших этот антагонист витамина К участников терапевтическая антикоагуляция в течение 80 % времени и более отмечалась лишь у 40,2 % пациентов (р < 0,001). Результаты были опубликованы в феврале 2016 года в журнале Journal of the American Heart Association.
По данным исследования COMMIT, на фоне приема клопидогреля с АСК большинство геморрагических осложнений не были жизнеугрожающими и отмечались лишь немногим чаще в группе двухкомпонентной антитромботической терапии (3,9 против 3,4 % в группе плацебо; р = 0,004). Частота развития фатальных и угрожающих жизни геморрагических осложнений, по данным этого же исследования, была одинаковой в обеих подгруппах (0,58 против 0,55 %; р = 0,59). Однако необходимо отметить, что в исследовании не применялась нагрузочная доза клопидогреля, а длительность двухкомпонентной антитромботической терапии составляла всего 2 нед. По данным исследования CURE, в группе клопидогреля по сравнению с группой плацебо отмечалось значительно больше случаев кровотечений (3,7 против 2,7 %; р = 0,001). Вместе с тем повышение риска ассоциировалось с увеличением дозы АСК, поскольку доза клопидогреля была фиксированной — 75 мг. При комбинации высокой дозы АСК (≥ 200 мг) и плацебо частота кровотечений была больше, чем при использовании клопидогреля в дозе 75 мг с низкой дозой АСК (≤ 100 мг), — 3,7 против 3,0 %. Эти результаты дают основание полагать, что польза двухкомпонентной антитромботической терапии при лечении больных с ОКС превосходит ее возможный риск, и одновременно оставляют резерв для возможности увеличения дозировок ее компонентов.
По результатам исследования, проведенного в Дании, большинство пациентов с ИМ, перенесших операцию АКШ, не принимают клопидогрель после выписки из стационара, несмотря на то что прием антиагрегантов улучшает результаты операции у таких больных. Dr. Rikke Sorensen (Copenhagen University Hospital, Дания) с коллегами провели анализ историй болезни пациентов (данные из пяти регистров), поступивших в больницы Дании с первым ИМ в период с 2002 по 2006 г. Предметом изучения было лечение, полученное больными, и его результаты у 3545 пациентов, которым была произведена реваскуляризация миокарда с использованием метода АКШ спустя 180 дней после ИМ и на 30-й день после выписки из стационара. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 466 дней. Результаты исследования были опубликованы 8 марта 2011 г. в Journal of the American College of Cardiology.
В выводах говорится, что только 27 % пациентов, перенесших АКШ, получали лечение клопидогрелем после выписки из стационара, несмотря на то что в руководстве для специалистов, вышедшем в 2004 г., больным, перенесшим ИМ, рекомендуется принимать клопидогрель в течение 9–12 месяцев после операции. У пациентов, получавших клопидогрель, летальный исход или повторный ИМ были зарегистрированы в 4,1 % случаев, в то время как у не получавших клопидогрель частота этих осложнений составила 7,8 % (p = 0,0003). Отношение рисков развития ИМ у пациентов, получавших и не получавших клопидогрель, составило 0,59, летальный исход или повторный ИМ развился у 4 % больных, получавших клопидогрель, и у 6 % — не принимавших препарат (p = 0,05). Соответствующее отношение рисков составило 0,67 у получавших и не получавших клопидогрель. Хотя авторы стремились учесть возможные ошибки при сборе данных и минимизировать влияние различных факторов, отмечено, что проведение более крупного рандомизированного исследования позволило бы продвинуться гораздо дальше и получить более конкретные доказательства того, что рекомендованное назначение клопидогреля после выписки из стационара улучшает результаты проведенного АКШ у больных, перенесших ИМ (Sorensen R., Abildstrom S., Hansen P.R. et al. Efficacy of post-operative clopidogrel treatment in patients revascularized with coronary artery bypass grafting after myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57: 1202-1209).
Таким образом, в ходе многочисленных международных исследований клопидогрель зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный антитромботический препарат, который является неотъемлемой частью современной терапии всех видов атеротромботических событий. Назначение препарата клопидогрель больным с ИМ и пациентам после ЧКВ со стентированием коронарных артерий не только необходимо с точки зрения его антитромботического действия, но и может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий. Доказанные эффективность и хорошая переносимость, доступность и однократный прием в сутки, возможность длительного применения позволяют рассматривать его как препарат первого выбора и признать использование клопидогреля обязательным элементом антитромботического лечения. Необходимость его применения не подвергается сомнению, однако в настоящее время остаются не до конца изученными вопросы, связанные с оптимальным режимом дозирования и длительностью его приема, а также проблемы лекарственного взаимодействия, что обусловливает необходимость дальнейших клинических испытаний.
Известно, что тщательное соблюдение международных рекомендаций по медикаментозной терапии ассоциируется с более благоприятным течением заболевания и лучшим прогнозом. Однако в реальности даже в странах Европы оптимальную терапию получают менее половины нуждающихся в ней пациентов. Существенным фактором, влияющим на доступность лечения, является его высокая стоимость. Одним из способов решения этой проблемы является производство генерических лекарственных средств. В последние годы генерические препараты клопидогреля были созданы и апробированы во многих странах. В Украине на заводе «Кусум Фарм» (г. Сумы) производится клопидогрель под торговым названием Платогрил. Препарат имеет доказанную биоэквивалентность оригинальному препарату. Цена препарата Платогрил доступна большинству пациентов. Можно надеяться, что наличие на украинском фармацевтическом рынке доступного по цене препарата европейского качества с доказанной эффективностью и безопасностью сделает возможным проведение адекватной антитромботической терапии у всех больных, которые в ней нуждаются.
Список литературы
Список литературы находится в редакции