Газета «Новости медицины и фармации» 7-8 (499-500) 2014

Статья опубликована на с. 14-15 (Укр.)

У цій публікації ми хотіли б розповісти про проблему, що виникла при лікуванні муковісцидозу лікарським засобом Креазим, і про те, як вона була вирішена МОЗ України.

Питання ефективності та безпеки лікування муковісцидозу в Україні панкреатинвмісними лікарськими засобами (ЛЗ) неодноразово підіймалося громадськими організаціями та пацієнтами. На початку 2013 р. ця проблема двічі розглядалася на засіданнях МОЗ України (14.01.13 р. та 23.01.13 р.). Гостре обговорення питань ефективності та безпеки препаратів Креазим та Креон у дітей, хворих на муковісцидоз, відбулося 11 березня 2014 р. на прес-конференції в агенції «РИА-новости», у якій взяли участь представники громад–ських організацій, батьки пацієнтів та співробітники МОЗ України.

Того ж дня (11.03.2014 р.) до Департаменту післяреєстраційного нагляду (далі — Департамент) ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Центр) електронною поштою від батьків дітей, хворих на муковісцидоз (далі — пацієнти), надійшло 6 повідомлень про випадки побічних реакцій (ПР) та відсутності ефективності (ВЕ) при застосуванні ЛЗ Креазим.

Креазим 10000, капсули тверді, кишковорозчинні № 20 (10 ´ 2) у блістерах (заявник ЗАТ «Технолог», м. Умань, Черкаська обл., Україна) (далі — Креазим) було зареєстровано в Україні 14.03.2005 р. У передреєстраційних клінічних дослідженнях Креазиму препаратом порівняння був Креон 10000, капсули тверді з гастрорезистентними гранулами по 150 мг № 20, № 50, № 100 у флаконах (заявник «Абботт Продактс ГмбХ», Німеччина) (далі — Креон), зареєстрований в Україні 29.11.1999 р. Клінічні дослідження Креазиму проводилися відповідно до чинного на той момент законодавства. Креазим досліджувався як генеричний препарат за показанням «хронічний панкреатит».

До березня 2013 р. повідомлення про ВЕ при застосуванні Креазиму до Департаменту Центру не надходили. Проте лікарі повідомляли про випадки ПР, які вони спостерігали при застосуванні як Креазиму, так і Креону. Так, протягом 2005–2012 років отримано інформацію про 5 випадків ПР, що спостерігалися при медичному застосуванні Креазиму, та 11 випадків ПР при застосуванні Креону.

Слід зауважити, що не в усіх випадках отримана від пацієнтів інформація про ВЕ Креазиму підтверджувалася лікуючими лікарями. Лише у трьох із шести випадків лікарі підтвердили, що дійсно спостерігали ВЕ Креазиму.

Про усі ці випадки Центр поінформував Державну службу України з лікарських засобів (далі — Держлікслужба). Розпорядженням Держлікслужби (від 21.03.2013 р. № 6795-1.3/2.1/17-13) в Україні було тимчасово заборонено реалізацію (торгівлю) та застосування серії 170812 лікарського засобу Креазим, при застосуванні якої спостерігалися випадки ВЕ. Було проведено контроль якості цієї серії й на підставі позитивних результатів додаткового дослідження було поновлено її обіг та відкликано розпорядження Держлікслужби від 21.03.2013 р. № 6795-1.3/2.1/17-13.

У зв’язку із виникненням та фактичним підтвердженням ВЕ Креазиму (наявність повідомлень від лікарів і пацієнтів, а також даних лабораторного дослідження) та з метою об’єктивізації оцінки безпеки та ефективності панкреатинвмісних ЛЗ при лікуванні муковісцидозу в рамках здійснення фармаконагляду було проведено активний збір інформації щодо ефективності та безпеки застосування цих ЛЗ. Головні штатні (позаштатні) спеціалісти зі спеціальності «педіатрія» надали інформацію про те, якими панкреатинвмісними ЛЗ у регіонах лікуються діти, хворі на муковісцидоз (табл. 1, 2), а співробітники регіональних відділень зв’язалися з лікуючими лікарями та попросили їх заповнити повідомлення про випадки ВЕ, які вони спостерігали при застосуванні Креазиму для лікування муковісцидозу. У результаті було отримано 35 таких повідомлень та 13 письмових відмов батьків від застосування Креазиму в дітей із муковісцидозом у зв’язку зі стеатореєю (табл. 3).

У зв’язку з виникненням побічних реакцій та/або випадків відсутності ефективності при проведенні лікування у 101 (19,3 %) дитини Креазим було замінено на Креон (табл. 2).

Отримані дані були розглянуті та опрацьовані створеною МОЗ України тимчасовою робочою групою, до складу якої увійшли провідні фахівці з гастроентерології та генетики України, співробітники МОЗ України, Центру, Держлікслужби та представники громадських організацій.

Членами робочої групи було проведено:

• повторну експертну оцінку фармацевтичної, хімічної, біологічної частини реєстраційного досьє лікарського засобу Креазим;
• аналіз випадків заміни Креазиму у зв’язку з ВЕ;
• контроль якості тих серій лікарського засобу Креазим, при застосуванні яких спостерігалися випадки ВЕ.

У результаті проведеного порівняльного аналізу складу ЛЗ Креон та Креазим, фармацевтичної розробки, технології виробництва, специфікацій якості методів контролю та стабільності було встановлено наступне. Склад лікарських засобів Креон 10000 та Креазим 10000 за кількісним вмістом порошку панкреатину відрізняється. Так, препарат Креон 10000 містить 150 мг порошку підшлункової залози, а Креазим 10000 — 140 мг. Однак за ліполітичною, амілолітичною, протеолітичною активністю ці два препарати мають однаковий вміст ліпази — 10 000 ОД Ph.Eur., амілази — 8000 ОД Ph.Eur. та протеази — 600 ОД Ph.Eur., що відповідає вимогам Європейської фармакопеї. Дані фармацевтичної, хімічної, біологічної частини матеріалів реєстраційних досьє лікарських засобів Креон 10000 виробництва «Солвей Фармацевтікалз ГмбХ», Німеччина, та Креазим 10000 виробництва ЗАТ «Технолог», Україна, свідчать, що ці препарати мають суттєві відмінності в складі допоміжних речовин, що при їх медичному застосуванні впливають на розчинення ферментів панкреатину в місці їх дії, специфікаціях якості та стабільності. Встановлені факти не дозволять зробити висновок, що лікарський засіб Креазим 10000 виробництва ЗАТ «Технолог» є взаємозамінним із лікарським засобом Креон 10000 виробництва «Солвей Фармацевтікалз ГмбХ». За сучасними даними, це біологічно подібні препарати, тобто Креазим є біологічно подібним до Креону. На відміну від класичних генериків біологічно подібний препарат не ідентичний оригінальному ЛЗ. Важливі відмінності зумовлені розміром та складністю структури молекули діючої речовини, а також характером виробничого процесу. А такі відмінності можуть вплинути на ефективність та безпеку біоподібного ЛЗ.

Аналіз отриманої від лікарів інформації показав, що серед 545 дітей, хворих на муковісцидоз, 524 потребують лікування панкреатинвмісними ЛЗ. Проте отримують препарати панкреатину 522 дитини, оскільки батьки двох дітей відмовилися від терапії взагалі. Серед цих 522 пацієнтів 264 (50,4 %) дитини лікуються Креоном весь час від моменту встановлення діагнозу, 125 (23,9 %) дітей — Креазимом, 30 (5,7 %) — застосовують комбінацію Креазим/Креон та 2 дитини (0,4 %) приймають інші панкреатинвмісні ЛЗ. Заміна первинних призначень Креазиму на Креон відбулася у 101 пацієнта (19,3 %). При цьому в 91 дитини (17,4 %) причиною заміни була ВЕ Креазиму, у 10 дітей (1,9 %) — виникнення ПР, у 13 дітей (2,4 %) — відмова батьків лікувати дітей Креазимом.

У відповідь на запит інформації щодо випадків ПР/ВЕ від лікуючих лікарів із регіонів України було отримано 35 повідомлень про випадки заміни Креазиму на Креон у зв’язку з відсутністю його ефективності, що становить 34,6 % від загальної кількості дітей, у яких відбулася заміна Креазиму на Креон із причини ВЕ Креазиму.

Як зазначалося вище, з моменту встановлення діагнозу 125 (23,9 %) дітей, хворих на муковісцидоз, отримують Креазим. Серед них у 9 пацієнтів у зв’язку із стеатореєю було збільшено дозу та продовжено лікування Креа–зимом.

Узагальнена інформація щодо застосування Креону та Креазиму при лікуванні дітей, хворих на муковісцидоз, отримана з регіонів України, станом на 31.07.2013 р., подана в табл. 3.

Проведений Держлікслужбою конт–роль якості серій ЛЗ Креазим, при за–стосуванні яких виникали випадки ВЕ, встановив, що їх якість є відповідною.

Результатом роботи тимчасової робочої групи було таке рішення:

• рекомендувати заявнику провести післяреєстраційне дослідження ефективності та безпеки лікарського засобу Креазим у дітей із муковісцидозом та надати звіт цього дослідження до ДП «Державний експертний центр МОЗ України» не пізніше ніж у 2016 р.;
• до моменту отримання результатів післяреєстраційного дослідження, зазначеного вище, переглянути чинну інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Креазим 10000 з приводу показань до його застосування, звідки вилучити показання «муковісцидоз», та надати заяву про внесення змін до 15.08.2013 р. згідно з порядком, ви–значеним законодавством;
• у разі, якщо заявник відмовиться внести зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Креазим 10000, МОЗ України тимчасово припинити дію реєстраційного посвідчення цього ЛЗ.

Про рішення робочої групи було поінформовано генерального директора ПрАТ «Технолог». У відповідь на це в липні 2013 р. ПрАТ «Технолог» надав через «єдине вікно» МОЗ України заяву про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб Креазим, що стосувалися вилучення з інструкції для медичного застосування Креазиму показання «муковісцидоз».

Наказом МОЗ України № 826 від 23.09.2013 р. було затверджено зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Креазим 10000, Креазим 20000, капсули тверді, кишковорозчинні виробництва ПрАТ «Технолог», Україна.

Про зміни в інструкції для медичного застосування Креазиму було поінформовано медичну громадськість. У вересні 2013 р. на сайті Центру в розділі «Фармаконагляд» на сторінці «До уваги медичних та фармацевтичних працівників» було розміщено інформаційний лист-звернення до медичних та фармацевтичних працівників, яким їх було поінформовано про зміни інструкції для медичного застосування Креазиму. Зокрема, з інструкції для медичного застосування Креазиму було вилучено показання для застосування «муковісцидоз», а також внесені зміни в розділи інструкції «протипоказання», «особливі застереження», «спосіб застосування та дози», «передозування», «побічні ефекти», «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». Детальну інформацію щодо внесених змін ви можете знайти на сайті Центру http://www.dec.gov.ua/index.php?option=com_content&view=article&id=114&Itemid=251&lang=uk.