Газета «Новости медицины и фармации» 20-22 (477, 483-484) 2013

До таких препаратів належить цефподоксиму проксетил — цефалоспорин III покоління для перорального застосування, що чинить бактерицидний вплив на більшість грампозитивних та грам­негативних мікроорганізмів, у тому числі ­лактамазопродукуючих штамів. В Україні цефподоксиму проксетил представлено під торговою маркою Цефодокс. На відміну від інших пероральних цефалоспоринів ІII покоління цефподоксиму проксетил має високу антистафілококову активність. Загалом препарат високоактивний щодо Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalaсtiae, Streptococcus spp. (группы C, F, G), Haemophilus influenzae (у тому числі штамів, що продукують ­лактамазу) і parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae й oxytoca, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (у тому числі штамів, що продукують ­лактамазу), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri тощо.

Важливе клінічне значення має те, що діюча речовина Цефодоксу належить до проліків (prodrugs), у тонкій кишці він деетерифікується та перетворюється на активний метаболіт цефподоксим, що чинить антимікробний вплив. Отже, практично виключається негативний вплив препарату на нормальну мікро­флору кишечника, що знижує ризик розвитку дисбіозу кишечника. Для педіатричної практики дуже важливо, що на фармацевтичному ринку представлені різні педіатричні лікарські форми цього перорального антибіотика, що дає можливість підбирати лікарську форму відповідно до віку дитини.

Біодоступність препарату становить 50 % та може змінюватися при вживанні їжі, антацидних засобів та блокаторів Н₂­рецепторів. Зв’язування з білками плазми крові становить 30 %. У разі застосування препарату в дозі 100 мг максимальна концентрація в плазмі крові досягає 1–1,2 мг/л, а при введенні цефподоксиму проксетилу в дозі 200 мг — 2,2–2,5 мг/л. Досягнення максимальної концентрації відбувається в межах від 2 до 3 годин, що забезпечує високу швидкість настання антибактеріальної відповіді. Період напіввиведення препарату коливається від 2 до 4 год, становлячи в середньому 2,4 год. Отже, цефподоксиму проксетил порівняно з іншими пероральними цефало­споринами насамперед відрізняється більшим періодом напіввиведення. Це дає змогу застосовувати його 2 рази на добу через кожні 12 годин, що підвищує прихильність пацієнтів, поліпшує лікування в амбулаторних умовах.

Цефподоксиму проксетил добре проникає у тканини організму. Найбільші концентрації препарату створюються в легеневій тканині, слизовій оболонці бронхів, плевральній та запальній рідинах. Так, у легеневій тканині протягом 3–6 год концентрація цефподоксиму становить 0,5–0,6 мг/кг, що відповідає 70–80 % від такої в плазмі крові; у слизовій оболонці бронхів — 0,9 мг/кг, в альвеолярних клітинах — 0,1–0,2 мг/кг, а в плевральній та запальній рідинах накопичується до 70–100 % від концентрації в плазмі крові. Із сечею виводиться 80 % цефподоксиму, загальний кліренс становить 243 мл/хв, а нирковий — 67,9 мл/хв. Концентрації цефподоксиму про­ксетилу в легеневій тканині через 6–8 год у декілька разів перевищують мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК90) для основних респіраторних патогенів, а саме: M.catarrhalis — у 2 рази, H.influenzae і S.pneumoniae — у 20 разів, S.pyogenes — приблизно у 70 разів, що забезпечує високий рівень ерадикації мікроорганізмів.

З урахуванням спектра антимікробної активності показаннями до застосування Цефодоксу є інфекції лор­органів (синусит, тонзиліт, фарингіт), а також випадки відомої або підозрюваної резистентності збудників до антибіотиків. Його застосовують при інфекціях дихальних шляхів (гострий бронхіт, рецидиви або загострення хронічного бронхіту, пневмонія, бронхіоліт, ускладнений бактеріальною суперінфекцією).

Цефодокс у лікуванні інфекцій верхніх дихальних шляхів та лор­органів

Необхідність у проведенні антибактеріальної терапії виникає при розвитку бактеріальних ускладнень на тлі ГРВІ. Найчастіше бактеріальні ускладнення зумовлені Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catar­rhalis, Staphylococcus spp. і Streptococcus spp., Klebsiella spp. У дітей, які раніше отримували антибіотики, провідну роль в етіології бактеріальних ускладнень відіграють Staphylococcus, Streptococcus, Moraxella spp., що можуть набувати лікарської стійкості до ­лактамаз.

Гострий бактеріальний риносинусит є одним із найчастіших ускладнень гострої респіраторної вірусної інфекції (Стра­чунський Л.С., Богомольский А.Н., 2000). Метою проведення антибіотикотерапії є ерадикація основних патогенів, зменшення проявів захворювання та скорочення тривалості його перебігу. Крім того, адекватна антибіотикотерапія зменшує ризик розвитку внутрішньочерепних та орбітальних ускладнень.

Ефективність перорального антибіотика Цефодокс в лікуванні гострих бактеріальних синуситів у дітей вивчалась у дослідженні з участю 76 дітей віком від 7 до 16 років (Леженко Г.О. та співавт., 2012). Препарат призначався всім пацієнтам у віковому дозуванні (10 мг/кг маси тіла на добу у 2 прийоми, максимальна добова доза 400 мг). Тривалість лікування становила 10 днів. При необхідності додатково призначали судинозвужувальні й антигістамінні препарати. Клінічні ознаки оцінювалися до початку дослідження, на 5­й і 11­й день від початку терапії. У до­слідженні було показано, що застосування цефподоксиму проксетилу поліпшувало стан хворих, починаючи з перших днів лікування: вже на 2–3­й день прийому препарату нормалізувалася температура тіла, зникали головні болі, з 3–5­го дня терапії поліпшувалося носове дихання, зменшувалися прояви кашлю. На тлі лікування Цефодоксом спостерігалися значне зменшення ринореї і зміна характеру виділень з носа. На 5­й день терапії в жодного хворого не було гнійного виділення з носа, слизово­гнійні виділення зберігалися лише у 7 (9,2 %) хворих, зменшилася кількість дітей із серозними виділеннями з носа до 16 (21,1 %). У 53 (69,7 %) пацієнтів на 5­й день терапії цефподоксиму проксетилом виділення з носа були відсутні. Дані риноскопії на 5­й день терапії також свідчили про позитивну динаміку: зменшилися гіперемія і набряклість слизової оболонки порожнини носа, а у 26 (34,2 %) пацієнтів риноскопічна картина відповідала нормі. При обстеженні на 11­й день від початку терапії у 72 дітей (94,7 %) риноскопічна картина нормалізувалась, виділення з носа відсутні, лише у 4 (5,3 %) спостерігалися слизисті виділення і зберігався помірний набряк слизової оболонки порожнини носа, цим пацієнтам було продовжено курс лікування до 14 днів до клінічного одужання.

Гострий середній отит також є достатньо поширеним ускладненням ГРВІ серед дітей. При діагностуванні гострого ­середнього отиту призначення антибіотиків рекомендується всім дітям віком до 6 міс., у 6 міс. — 2 роки — за наявності гіпертермії, больового синдрому, блювання, у дітей віком понад 2 роки — при тяжкому перебігу отиту, а також при посиленні вираженості симптомів отиту протягом 24–48 год (Isaacs D., 2007; Таточенко В.К., 2008).

Ефективність застосування Цефодоксу при запальних захворюваннях лор­органів та після оперативних втручань на лор­органах була продемонстрована в дослідженні за участю 210 хворих (Мітін Ю.В. та співавт., 2007), розділених на 2 групи — основну (Цефодокс у дозі 200 мг 2 рази на добу per os протягом 10 діб) і контрольну (цефтріаксон у дозі 1 г 2 рази на добу в/м протягом 10 діб). Окрім антибіотикотерапії за необхідно­сті хворим проводилось місцеве сануюче лікування (розтин паратонзилярного абсцесу, фурункула, пункція навколоносових пазух, тимпанопункція, парацентез) або планове оперативне лікування. Усі хворі були розділені на такі нозологічні групи: гострий гнійний гайморит — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; гострий гнійний середній отит — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; загострення мезотимпаніту — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; фурункул носа — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; паратонзилярний абсцес — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; післяопераційні тампони в порожнині носа — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи; хронічний тонзиліт — прооперовані хворі — 15 хворих основної і 15 хворих контрольної групи.

У хворих на гострий гайморит після проведеного лікування, що включало одночасний прийом цефподоксиму проксетилу і пункцію верхньощелепних пазух, пазухи санувались на 5­й день призначення препарату, запальні явища в порожнині носа повністю зникали на 7­й день. Контрольна рентгенографія навколо­носових пазух, яка проводилась наприкінці лікування, демонструвала нормальну їх в всіх пацієнтів.

У хворих на гострий неускладнений середній отит та із загостренням мезотимпаніту в групі цефподоксиму проксетилу відзначали позитивну динаміку змін отоскопічної картини: гіперемії, інфільтрації барабанної перетинки, а також зменшення відчуття шуму в ураженому вусі, припинення гноєтечі з вуха на 3­тю добу застосування цефподоксиму проксетилу, отоскопічна картина повністю нормалізувалась у всіх пацієнтів на 7­й день і при ускладненні мезотимпаніту — на 6­й день. У ці ж терміни відбувалось зникнення вушного шуму і відновлення слуху до вихідного рівня.

У хворих із фурункулом носа після розтину фурункула та проведеного лікування цефподоксиму проксетилом спостерігали нормалізацію температури тіла на 3­й день прийому препарату, зменшення набряку обличчя. Інфільтрація м’яких тканин носа зникала на 5­й день лікування. Запальні явища повністю зникали на 7­й день.

У хворих з паратонзилярним абсцесом при одночасному застосуванні цефподоксиму проксетилу та розтині абсцесу температура тіла нормалізувалась і зникав біль у горлі на 3­й день прийому препарату, порожнина абсцесу очищувалась на 3­й день, після чого хворих виписували зі стаціонару і вони продовжували лікування амбулаторно. Фарингоскопічна картина повністю нормалізувалась на 5­й день лікування.

Порівняння результатів лікування в основній й контрольній групах хворих із запальними захворюваннями лор­органів показало, що в основній групі при застосуванні цефподоксиму проксетилу у хворих із фурункулом носа терміни виліковування відповідають строкам одужання в контрольній групі. У хворих на гострий гайморит, гострий середній отит, із загостренням мезотимпаніту, паратонзилярним абсцесом одужання наставало на 1–2 дні раніше порівняно з контрольною групою. У всіх пацієнтів, у яких порожнина носа була тампонована після операції (підслизова резекція носової перегородки, поліпотомія, вазотомія або конікотомія), підвищувалась температура тіла і погіршувалось само­почуття. Хворі скаржились на головний біль і сльозотечу. У результаті прийому цефподоксиму проксетилу усі вказані явища зникали на 3­й день, у післяопераційний період не виникали бактеріальні ускладнення, запальні явища в порожнині носа повністю зникали на 6­й день після видалення тампонів.

У всіх хворих на хронічний тонзиліт після тонзилектомії відзначались по­гіршення самопочуття, тризм жувальних м’язів, інфільтрація паратонзилярної ділянки, набряк слизової оболонки піднебінних дужок. У результаті прийому цефподоксиму проксетилу самопочуття пацієнтів поліпшувалось на 3­й день після операції, тризм і набряклість минали на 6­й день, інфільтрація зникала на 4­ту добу. Явища реактивного запалення повністю минали на 8­й день. У післяопераційний період жодних бактеріальних ускладнень зафіксовано не було. Пацієнтів виписували зі стаціонару в задовільному стані на 4–5­й день після проведеного оперативного втручання.

Як свідчить порівняльний аналіз результатів лікування хворих з основної і контрольної груп після проведення операцій на лор­органах, в основній групі пацієнтів при застосуванні цефподоксиму проксетилу (Цефодокс) після операцій у порожнині носа і після операції тонзил­ектомії строки вилікування відповідали термінам одужання в контрольній групі.

Цефподоксиму проксетил у лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів

Важливим питанням антибіотикотерапії є раціональне лікування пневмоній, перш за все при стартовій емпіричній терапії. Ефективність етіотропного лікування пневмонії, безумовно, залежить не лише від знання збудника захворювання, але й від його чутливості до антибіотиків. Загальновідомо, що цефалоспорини мають важливе значення в лікуванні пневмоній, у тому числі пероральні цефало­спорини.

Ефективність та безпечність застосування Цефодоксу  в антимикробній пероральній терапії у дітей із пневмонією легкого ступеня тяжкості вивчались у дослідженні, що проводилось на базі Київської міської дитячої клінічної лікарні № 2 (Волосовець О.П. та співавт., 2007). Під наглядом перебувало 22 дитини віком від 3 до 14 років із позалікарняною пневмонією легкого ступеня тяжкості, госпіталізованих на 2­гу — 3­тю добу захворювання, які не отримували анти­бактеріальну терапію вдома. За даними рентгенологічного обстеження переважала двобічна вогнищева пневмонія (72,7 %). Усі діти отримували стартовий пероральний антибіотик Цефодокс у дозі 10 мг/кг на добу у 2 прийоми, максимальна добова доза становила 400 мг на добу. Тривалість ­антибіотикотерапії залежала від клінічної картини і тяжкості перебігу і в середньому становила 8 днів. Ефективність препарату оцінювали за регресом клінічних симптомів (зменшення інтоксикаційного синдрому, нормалізація температури тіла, зменшення кашлю, виділення мокротиння), а також за змінами фізикальних даних із боку легень, нормалізацією лабораторних показників і рентгенологічної картини. Мікробіологічне дослідження мокротиння проведене у 5 (22,7 %) дітей. Виділені Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae.

На 3­тю — 4­ту добу лікування мала місце виражена позитивна клінічна динаміка: зменшилися явища інтоксикації, кашель став вологим, полегшилось виведення мокротиння, нормалізувався сон, поліпшився апетит. Температура тіла мала виражену позитивну динаміку вже на 2­гу добу лікування. До 7–8­го дня зникала інтоксикація, наприкінці курсу лікування в окремих пацієнтів відмічався поодинокий кашель, який не супроводжувався змінами загального стану. Аускультативно у 3 (13,6 %) дітей дихання розцінено як жорстке без хрипів.

Дітьми та їхніми батьками відзначався позитивний психоемоційний стан пацієнтів, яким не призначали традиційні ін’єкції в стаціонарі, — пероральний прийом цефподоксиму проксетилу дав змогу уникнути необґрунтованої психологічної травми. У всіх дітей нормалізувались показники гемограми, біохімічний аналіз крові (ниркові і печінкові проби) патологічних змін не виявив. При копрологічному дослідженні змін мікробіоценозу кишечника не виявлено. Контрольна рентгенографія у тієї частини дітей, якій вона проводилась (27,3 % від загальної кількості пацієнтів), показала, що у всіх дітей наприкінці курсу лікування реєструвалося повне зникнення вогнищ пневмонічної інфільтрації легень. Клінічно наприкінці курсу лікування стан усіх дітей розцінювався як задовільний. Ефек­тивність лікування препаратом ­Цефодокс у даному дослідженні оцінена як «достатня» у 6 (27,3 %) дітей, «висока» — у 16 (72,7 %) дітей. Випадків задовільних і незадовільних оцінок не було. Алергічних реакцій не виявлено в жодному випадку. Препарат добре переносився дітьми, побічних ефектів не виявлено.

Таким чином, сьогодні накопичена достатня доказова база щодо ефективності та безпечності застосування цефподоксиму проксетилу в лікуванні інфекцій різних локалізацій у дітей. Наявність пероральної лікарської форми препарату надає переваги в зручності, простоті прийому та безпеці застосування. Препарат може застосовуватися і як стартовий антибіотик, і в схемі ступінчастої терапії, розпочатої ін’єкційними цефалоспоринами ІII покоління (цефтріаксон, цефотаксим). Накопичена доказова база свідчить про те, що використання цефподоксиму проксетилу (Цефодокс) характеризується мікробіологічною безпекою для кишкового мікробіологічного біотопу дітей.