Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

ГІНЕКОЛОГИ

Газета "Новини медицини та фармації" 20-22 (477, 483-484) 2013

Повернутися до номеру

Современные подходы к лечению сепсиса

21–22 ноября в Днепропетровске состоялся конгресс с международным участием «Новые горизонты анестезиологии, интенсивной терапии критических состояний и лечения боли» по случаю 40­летия кафедры анестезиологии и интенсивной терапии и 50­летия Ассоциации анестезиологов Днепропетровской области. В рамках конгресса был проведен сателлитный симпозиум фармацевтической компании «Биофарма» (Украина), на котором обсуждались актуальные подходы к лечению сепсиса.

Открыл симпозиум президент Ассоциации анестезиологов Украины, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии НМУ им. А.А. Бого­мольца д.м.н., профессор Ф.С. Глумчер, выступивший с докладом «Сепсис. Современный взгляд на проблему». Несмотря на успехи современной фармацевтики, разрабатывающей новые эффективные антибактериальные средства, диагноз сепсиса до сих пор остается достаточно грозным, а проблема роста резистентности бактерий приобретает глобальные масштабы. По данным J. Blanco, A. Muriel­Bombín, V. Sagredo (Crit. Care, 2008), сепсис является второй по частоте причиной смерти в некардиологических отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и десятой по частоте ведущей причиной смерти вообще. При этом отмечается ежегодный рост заболеваемости сепсисом на 9 %, а тяжелый сепсис и септический шок сопровождаются 30–60% летальностью.

Профессор Ф.С. Глумчер напомнил, что основными составляющими терапии сепсиса являются:

- санация инфекционного очага;

- рациональная антибиотикотерапия;

- терапия, направленная на поддержание баланса между воспалительными и противовоспалительными реакциями в организме;

- поддерживающая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций при тяжелом сепсисе и септическом шоке.

Следовательно, большой интерес практических врачей вызывает разработка лекарственных препаратов, которые влияли бы, с одной стороны, на бактерию, повышая ее чувствительность и предотвращая резистентность, а с другой стороны — на иммунную систему человека. Феликс Семенович сообщил, что последние исследования, в частности K. Nakamura et al. (Crit. Care Med. — 2013 Aug. — 41(8). — e163­70), показали, что внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) обеспечивали значительное протективное влияние на рефрактерную постспленэктомическую инфекцию за счет повышения зависимого от антител фагоцитоза в печени. При этом введение специфических антител в большей степени, чем иммуномодуляция, является критическим для действия в/в иммуноглобулина при рефрактерной к терапии инфекции.

По результатам 9 рандомизированных клинических исследований, которые включали более 400 пациентов с сепсисом и септическим шоком, риск смертности при применении иммуноглобулинов был ниже, чем в контрольных группах (относительный риск 0,60, 95% ДИ 0,47–0,76) (Alejandra M.M. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2001. — 1. — CD001090). Похожие результаты были получены в другом метаанализе (Turgeon A.F. et al. // Ann. Intern. Med. — 2007. — 146. — 193­203).

Выполнено много исследований, в которых определено, что назначение поликлональных ВВИГ обеспечивает уменьшение числа осложнений и смертности у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком (Rodriguez A., Rello J., Neira J. et al. Effects of high­dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery // Shock. — 2005. — 23. — 298­304). Улучшение результатов в большей степени отмечено при сепсисе, который вызван грам­отрицательными бактериями (Werdan K. Supplemetal immune globulins in sepsis // Clin. Chem. Lab. Med. — 1999. — 37. — 341­9).

По мнению R.M. Hardaway, тяжесть патологического процесса при сепсисе в большей степени зависит от интенсивности ответа организма на инфекцию, а именно от реакции иммунной системы, чем от прямого действия самого этиологического фактора (Am. Surg., 2000).

Поскольку в основе развития сепсиса лежит тяжелый комбинированный иммунодефицит, необходим поиск способов терапевтического воздействия, направленного на его устранение.

Эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов демонстрируют и результаты отечественного исследования под руководством Ф.С. Глумчера «Оценка эффективности препарата Биовен Моно® в комплексе терапии бактериального сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока». Данное исследование проводилось как мультицентровое (на одной лабораторной и пяти клинических базах в Киеве, Днепропетровске, Львове, Симферополе и Одессе), открытое, рандомизированное, сравнительное, в параллельных группах. В него были включены 50 пациентов ОИТ в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом «тяжелый сепсис» и «септический шок». Таким образом, в каждом центре получали лечение 10 пациентов, составляющих 2 группы — исследуемую и контрольную, по 5 человек в каждой. Рандомизация происходила методом закрытых конвертов.

Диагноз сепсиса ставится при наличии двух или более признаков системного воспалительного ответа на зарегистрированную бактериальную инфекцию:

— температура > 38 °C или < 36 °C;

— частота сердечных сокращений > 90 уд/мин;

— частота дыхания > 20/мин или PaCO2 < 32 мм рт.ст.;

— количество лейкоцитов > 12 000/мм3, < 4000/мм3 или > 10 % незрелых форм (палочкоядерные, миелоциты).

Тяжелый сепсис — сепсис, связанный с дисфункцией органа, недостаточной перфузией или гипотензией. Недостаточная перфузия включает молочнокислый ацидоз, олигурию или острую альтерацию психического статуса. Септический шок — подвид тяжелого сепсиса, определенный как рефрактерная, вызванная сепсисом артериальная гипотензия, несмотря на соответствующую ресусцитацию жидкостью.

В исследование не включались пациенты, у которых отмечались известная повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина, врожденная лекарственная аллергия на белковые препараты и вакцины, абсолютная нейтро­пения — первичная или вторичная (вследствие химиотерапии или острой интоксикации), острая печеночная или почечная недостаточность, а также сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых может, по мнению исследователя, повлиять на результаты исследования (инфаркт, инсульт, ОНК), гипотония, развивающаяся вследствие поражения нервной системы, участие в любом другом клиническом испытании.

Всем пациентам назначалась базисная терапия, включающая:

1) комбинацию антимикробных препаратов. При этом рекомендовалось отдавать предпочтение сочетаниям антибиотиков широкого спектра действия, обращая особое внимание на то, чтобы эмпирическая терапия эффективно покрывала весь спектр наиболее вероятных возбудителей тяжелых инфекций, в частности действовала как на стафилококки и стрептококки, так и на анаэробы. После получения результатов бактериологических анализов, идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам эмпирическую терапию следовало скорректировать в соответствии с лабораторными данными;

2) противогрибковое средство (по показаниям);

3) при необходимости — поддерживающую терапию: лечение и профилактику септического шока или коллапса (массивное вливание инфузионных растворов, при необходимости — введение сердечно­сосудистых средств), адекватное питание больного (при необходимости — внутривенное), местное лечение язвенных поражений кожи и слизистых и т.д.

Базисная терапия продолжалась не менее 3 дней после нормализации температуры и исчезновения всех клинических проявлений.

Пациентам основной группы на фоне базисной терапии назначался исследуемый препарат Биовен Моно®, 5% раствор иммуноглобулина для внутривенного введения производства ЧАО «Биофарма», из расчета 0,4 г/кг/сут внутривенно капельно со скоростью от 0,08 до 0,50 мл/мин на протяжении 3 суток. Введение начиналось сразу после включения пациента в исследование, после забора крови на определение иммунологических показателей.

Исследователи пришли к выводу, что применение препарата ВВИГ 5% Биовен Моно® в комплексе терапии хирургического сепсиса позволяет достоверно снизить показатели летальности (12 и 28 % в основной и контрольной группах соответственно), сокращает время пребывания пациента в ОИТ (среднее количество составило 12 и 26 дней соответственно), сокращает пребывание пациента на ИВЛ (среднее количество составило 5,6 и 8,9 дня соответственно), а также нормализует показатели иммунограммы и препятствует развитию органной дисфункции у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Феликс Семенович подчеркнул, что хотя вследствие небольшой выборки пациентов интерпретация результатов исследования несколько ограничена, представление отчета может быть интересно в качестве примера многоцентрового исследования в Украине.

Отчет о проведении исследования на базе Львовской областной клинической больницы представил заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии ФПДО Львовского НМУ им. Данила Галицкого д.м.н., профессор Я.М. Пидгирный, на базе КУ «Днепро­петровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова» — заведующий отделением гнойно­септической реанимации этой больницы к.м.н. Н.Ф. Мосенцев, на базе КУ «ГКБ № 1» г. Одессы — Е.Л. Алейникова.

С докладом «Иммуноглобулины для внутривенного применения в лечении сепсиса» выступил д.м.н., профессор кафедры анестезиологии, интенсивной терапии, медицины неотложных состояний и кардиохирургии УНИПО ДонНМУ им. М. Горького А.Н. Нестеренко. Он отметил, что сепсис входит в первую десятку самых затратных для бюджета нозологий и ведущих причин смерти в цивилизованных странах. При этом финансирование постоянно увеличивается: так, если в 2005 году расходы США составляли почти 25 млрд долларов, то в 2008 году они возросли до 30 млрд долларов. Увеличение во всем мире числа случаев развития тяжелого сепсиса и неудовлетворительные результаты его лечения предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением им­мунологической резистентности человече­ской популяции. В настоящее время отмечается клинический патоморфоз сепсиса.

Сегодня заместительная иммуноглобулинотерапия — один из немногих иммунотерапевтических подходов, эффективность которых признана во всем мире ввиду накопления обширной доказательной базы. Использование донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения у пациентов с тяжелым сепсисом, по сути, представляет собой не иммуностимуляцию, а заместительную иммунотерапию, поскольку вводятся готовые донорские антитела. Для синтеза же собственных антител в необходимом количестве у пациентов с тяжелым сепсисом при гипопротеинемии и лимфоцитопении нет условий.

Алексей Николаевич напомнил, что существует около 20 аналогов нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, в частности сандоглобулин (Швейцария), пентаглобин (Германия), Биовен Моно 5% (Украина, III поколение ВВИГ), Биовен 10% (Украина, IV поколение ВВИГ). При этом отечественный иммуноглобулин — единственный иммуноглобулин третьего поколения, который производится на территории СНГ.

Биовен и Биовен Моно® более чем на 95 % состоят из иммунологически активной белковой фракции IgG, которая выделена из плазмы крови человека, поэтому они являются этиопатогенетическими препаратами для лечения тяжелых форм инфекционной патологии и показаны как в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS, гипермедиатоз), так и в фазу иммунопаралича (CARS), с заместительной целью.

Оптимальная дозировка Биовена Моно® (5%) для лечения тяжелого сепсиса составляет 4–8 мл (0,2–0,4 г)/кг массы тела в сутки в течение четырех дней. «Нами получен клинический эффект у пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом при дозировке до 2 мл (0,1 г)/кг массы тела в сутки в течение 2–4 суток», — уточнил Алексей Николаевич.

Однако, несмотря на эффективность и преимущества заместительной иммунокоррекции, пока в Украине отношение к ее использованию у пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями и сепсисом продолжает оставаться сдержанным. Тем не менее ранняя заместительная иммунокоррекция препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения патогенетически обоснована и показана в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии тяжелого сепсиса и септического шока.

По мнению А.Н. Нестеренко, необходимо дальнейшее изучение эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе путем проведения методологически выверенных с позиций доказательной медицины многоцентровых исследований в масштабах всей Украины.

В завершающем докладе А.Р. Рыбаков, медицинский советник ЧАО «Биофарма», подробно рассказал о производстве современных отечественных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения, а также о мерах по обеспечению их безопасности. Он напомнил, что иммуноглобулины являются фармакопейными препаратами, следовательно, при их производстве строго соблюдаются нормы качества лекарственного сырья и изготовленных из них препаратов. Готовая продукция проходит многоуровневое тестирование: на соответствие требованиям Европейской фармакопеи, независимое тестирование в Федеральном агентстве сывороток и вакцин Института Пауля Эрлиха (Германия), а также государственное тестирование в лабораториях МЗ Украины. Кроме того, для обеспечения вирусной безопасности и чистоты конечного продукта установлены и другие требования к сырью. В частности, плазма должна быть получена от утвержденных поставщиков и выдержана в карантине 6 мес., доноры — обследованы на антитела к HbsAg, гепатиту С, ВИЧ, сифилису на станции переливания крови (ИФА). Необходима также проверка мини­пулов плазмы на антитела к HbsAg, гепатиту С, ВИЧ (ИФА) и нуклеиновые кислоты гепатитов В и С, ВИЧ­1, парвовирус В19. Также установлены строгие требования к технологическому процессу, который должен включать обязательные стадии вирусинактивации, а эффективность каждой стадии инактивации/удаления вирусов должна быть доказана, т.е. валидирована каждым отдельным производителем лекарственных средств (ЛС) при строгом соответствии параметров технологии.

Методы вирусной инактивации:

1) пастеризация при 60 °С в течение 10 ч;

2) двойная стерилизация влажным воздухом;

3) стерилизация сухим жаром 1000 °С в течение 1 ч;

4) спиртовая обработка при фракционировании;

5) ультрафильтрация 300 кДа;

6) сольвент­детергентная обработка.

Основным методом инактивации вирусов в отечественных препаратах служит сольвент­детергентный метод, являющийся золотым стандартом вирусинактивации в мире. После принятия этого стандарта не было зафиксировано ни одного случая заражения вирусами через препараты плазмы. Удаление вирусов и поврежденных частиц проводится методом ультра­ и нанофильтрации.

Экспертный комитет биологической стандартизации ВОЗ определил, что иммуноглобулин для внутривенного введения должен быть настолько нативным, насколько возможно, и сохранять все свои биологические свойства: опсонофагоцитарную функцию, фиксацию комплемента и связывание Fc­рецептора.

Однако не каждый препарат иммуноглобулина можно вводить внутривенно. Первые препараты ВВИГ, выпускавшиеся в 60–70­е гг. ХХ века, имели следующие недостатки: в препаратах первого поколения Fc­участок «разрезан» ферментативно (пепсин, плазмин), второго поколения — модифицирован химическим путем (алкилирование, сульфонирование, амидирование и т.п.). Поэтому внутривенное вливание таких средств вызывало тяжелые аллергические реакции. Современные ЛС более совершенны. В препаратах третьего поколения нативный иммуноглобулин сохраняет 80–100 % Fc­функции, он получен путем тепловой обработки осадка В при рН 4 и/или следовыми количествами пепсина либо осаждением ПЭГ. К препаратам третьего поколения относится Биовен Моно®. Он хорошо переносится, имеет 5% концентрацию белка. Четвертое поколение представляет Биовен 10%. Он содержит нативный иммуноглобулин 100% Fc­функции, 97–99 % мономера иммуноглобулина. Этот препарат не обрабатывался для снижения антикомплементарной активности, в ходе производства он проходит не менее 2 валидированных стадий инактивации вирусов, а срок его годности составляет 2 года при комнатной ­температуре.

Данное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность применения препарата Биовен Моно® в комплексе терапии тяжелого бактериального сепсиса, а его результаты  должны послужить основанием для включения данной терапии в широкую медицинскую практику.

Подготовила Наталья Ларионова  



Повернутися до номеру