Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Среди заболеваний желудочно­кишечного тракта (ЖКТ) синдром раздраженного кишечника (СРК) занимает ведущие позиции по распространенности и заболеваемости [1]. Около 20 % взрослого населения страдает СРК, заболеваемость составляет 1 % в год [2, 3]. Кроме этого, большинство пациентов предпочитают самолечение традиционной терапии, хотя дискомфорт и болевые ощущения в области кишечника испытывают около миллиарда жителей Земли [4].

В то же время тревогу вызывает рост показателей заболеваемости населения злокачественным поражением кишечника. Колоректальный рак (КРР) является вторым по частоте в структуре онкологических заболеваний у мужчин и третьим у женщин, при этом по смертности занимает второе место среди всех злокачественных опухолей. Более 1 000 000 новых случаев КРР каждый год регистрируется в мире, и ежегодно более 608 000 больных умирают от рака кишечника [5, 6]. В Украине заболеваемость КРР составляет 15 тысяч случаев, распространенность — 36 случаев на 100 тысяч населения [7]. Кроме этого, в 75 % случаев рак толстой кишки развивается спорадически, в 15 % случаев носит наследственный характер [8].

В настоящее время имеются противоречивые данные о риске возникновения рака толстой кишки на фоне СРК. Так, по некоторым данным [9], такой риск отсутствует, другие авторы [10] СРК относят к факторам риска возникновения КРР. СРК можно было бы рассматривать как один из факторов риска развития КРР, если бы отдельные звенья патогенеза СРК предрасполагали бы к развитию КРР.

СРК в настоящее время рассматривается как функциональное заболевание толстой кишки, протекающее с нарушением моторики, секреции, чувствительности рецепторного аппарата слизистой оболочки кишечника и сопровождающееся дисбиотическими изменениями. Среди факторов, предрасполагающих к развитию КРР, — нарушение моторики, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), диета со сниженным содержанием пищевых волокон, генетическая предрасположенность, условия внешней среды, хронические заболевания толстой кишки [11], образование эндогенных токсинов, в синтезе которых существенная роль отводится микрофлоре кишечника.

Нарушение моторики с застоем каловых масс в местах физиологических сужений и изгибов толстой кишки, а также наличие врожденных и/или приобретенных анатомических аномалий, таких как мега­ и долихоколон [12], способствуют возникновению трофических изменений, воспалению слизистой оболочки толстой кишки. Каловые массы, длительно задерживаясь, уплотняясь, вызывают не только механическое раздражение, но и воздействуют химически вырабатываемыми в кишечнике канцерогенными веществами, что имеет особое значение в развитии КРР.

Среди эндогенных канцерогенов фигурируют нитрозосоединения (НС), низкомолекулярные метаболиты, продуцируемые микрофлорой кишечника. Нитрозосоединения легко синтезируются в ЖКТ при участии бактерий кишечника из предшественников, поступающих с пищей. В развитии КРР имеют значение не только бластогенные агенты, поступающие в организм из окружающей среды, но и те, которые иногда возникают в самом организме. Наиболее типичными в этом отношении являются НС, легко синтезируемые в ЖКТ из предшественников, которые поступают с пищей. Помимо влияния на эндогенный синтез НС микроорганизмы увеличивают содержание в организме предшественников НС, например нитритов, путем восстановления нитратов, что приводит к увеличению синтеза самих НС. Эти и другие предшественники эндоканцерогенных веществ, содержащиеся в пище, главным образом в белках и жирах, являются промоторами возникновения КРР [13]. Именно с характером питания — высоким потреблением мясных продуктов и жиров животного происхождения, низким содержанием растительной пищи, богатой пищевыми волокнами и природными антиоксидантами, связывают высокую распространенность и заболеваемость раком толстой кишки в индустриализованных государствах земного шара [14–16]. Такие же нарушения питания способствуют развитию СРК. Употребление красного мяса (в отличие от белого мяса птицы и рыбы) приводит к увеличению в кале N­нитрозаминов, а высокотемпературная обработка жирного красного мяса способствует образованию гетероциклических канцерогенов [14]. Риск развития КРР при употреблении минимума овощей и максимума мяса в 8 раз выше, чем при обратном соотношении этих продуктов.

Наличие при СРК изменений в кишечной микробиоте, которые выявляют многие исследователи [4, 17], возникновение в связи с этим микроэлектролитных изменений, метаболических и структурных нарушений в слизистой оболочке толстой кишки, могут приводить к появлению воспалительных элементов в эпителии кишечника, способствовать трансформации СРК в органическое заболевание. В последние десятилетия выявлена взаимосвязь воспаления со злокачественным ростом клеток. Воспалительные элементы стимулируют пролиферацию стволовых и полустволовых клеток, способствуют образованию стромы опухолей, а также индуцируют микроциркуляцию опухолей и опухолевых факторов роста — цитокинов. Таким образом, создавая необходимые условия для роста и формирования опухолей, образования стромы из нормальных клеток, воспаление в кишечнике может рассматриваться как условие предрака.

Определенную роль в развитии КРР играют низкомолекулярные метаболиты, продуцируемые индигенной микрофлорой толстой кишки (в основном анаэробными бактериями) [18], количество которых также зависит от уровня жира в пище и степени замедления пассажа кишечного содержимого. Продуцируемые вещества с высокой ферментативной активностью (­глюкуронидаза, азоредуктаза и др.), образуют стимуляторы опухолевого роста из желчных кислот. Помимо продуктов расщепления желчных кислот под воздействием анаэробных бактерий, канцерогенную активность в кишечнике приобретают желчные пигменты, стероиды, пищеварительные ферменты и др. Канцерогенная активность отмечена и у метаболитов белкового обмена (продукты расщепления триптофана) [19]. Особое значение придается таким метаболитам анаэробов, как короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), продуцируемые микрофлорой при ферментации белков и углеводов, которые оказывают многофакторное влияние на физиологию клеток и всего организма в целом. КЖК, такие как бутират, являются важным фактором роста и дифференцировки колоноцитов. Этот метаболит подавляет пролиферацию клеток и стимулирует дифференцировку, что является немаловажным в изменении метаболизма клеток кишечника [11].

При СРК с запором уровень бутирата кала снижается, что модифицирует пролиферацию и дифференцировку клеток слизистой оболочки и может способствовать развитию КРР [11, 20]. Как известно, восприимчивы к канцерогенному действию лишь пролиферирующие клетки, а покоящиеся клетки не подвергаются неопластической трансформации [21]. Выявлено, что в норме в профиле кислот отмечается доминирование масляной кислоты в левых отделах и пропионовой — в правых отделах в общем количестве кислот. В образцах опухоли при правосторонней локализации достоверно изолированно повышен уровень масляной кислоты, при левосторонней локализации — пропионовой и масляной кислот. У пациентов с более выраженной инвазией опухолью толстой кишки (Т4) отмечается повышение уровня масляной кислоты, а также показателей соотношения изокислот к кислотам соответственно со стадией нарастания инвазии опухоли. В интактной слизистой оболочке (ниже и выше опухоли) у больных КРР с лево­ и правосторонней локализацией достоверно не отличается от показателей нормы содержание КЖК в соответствующих отделах толстой кишки. Повышение уровня масляной кислоты как в области опухоли, так и в зависимости от степени ее дифференцировки и прорастания кишечной стенки у пациентов с аденокарциномой толстой кишки, скорее всего, связано с уменьшением утилизации бутирата колоноцитами («метаболический блок окисления» масляной кислоты) в условиях изменения метаболизма в клетках опухоли. Выявлено, что этот процесс инициируется и усугубляется нарушением обмена ионов водорода и натрия, интестинальной потерей жидкости, повышенным образованием сернистого водорода, являющегося ингибитором метаболизма масляной кислоты, а также переключением метаболизма колоноцитов на использование глютамина в качестве энергетического субстрата [11].

Таким образом, дисбиотические процессы в кишечнике и возникновение в связи с этим нарушений синтеза и утилизации КЖК, ферментации белков и углеводов, синтез нитрозосоединений, синтез витаминов, которые имеются у больных СРК, могут играть определенную роль факторов, предрасполагающих к развитию КРР. Дефицит фолиевой кислоты рассматривается в качестве возможного предрасполагающего фактора к развитию КРР [22]. Помимо этого, по мнению некоторых авторов, в инициации и промоции канцерогенеза лежит дисбаланс химических микроэлементов, который реализуется через модуляцию метаболизма и репарацию ядерной и митохондриальной ДНК, воздействуя на различные ферментативные и белковые молекулы, а также иммунные клетки и активность АОС [23].

Определенная роль среди факторов, предрасполагающих к развитию КРР, отводится влиянию активного кислорода и других продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). При СРК вследствие повторяющихся эпизодов гипоксии слизистой оболочки толстой кишки, связанных с нарушением моторики, отмечается активация системы ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы с накоплением продуктов ПОЛ [24]. Активные радикалы, реактивный кислород и азот в сочетании с воздействием ряда цитокинов при КРР, вероятно, могут повреждать р53 супрессивный ген, тем самым увеличивая количество мутантных клеток, резистентных к апоптозу и способных накапливать дополнительные онкогенные мутации [16, 25].

В патогенезе КРР имеет место как включение онкогенов, так и инактивация супрессорных генов. В половине случаев возникновения КРР отмечаются мутации в «горячих» кодонах гена KRAS. В результате этого мутированный ген инициирует митотический сигнал, что способствует безостановочному делению стволовых клеток эпителия кишечника. Наиболее известным супрессорным геном, который участвует в развитии КРР, является р53. Он отвечает за стабильность генома, и при повреждении ДНК происходит активация р53, что ведет к апоптозу­суициду клетки­хозяина. Инактивация гена р53 ведет к накоплению мутаций, в том числе к накоплению повреждений, которые активируют онкогены и инактивируют антионкогены. С инактивацией гена р53 связывают частую встречаемость потерь гетерозиготности хромосомы 17р при КРР [16]. Кроме этого, особенностью системы р53 является ее специфическая чувствительность к стрессовым воздействиям. Стрессы, которые часто предшествуют развитию СРК и КРР, ведут к синтезу семейства белков, взаимодействующих с модифицированными стрессом пептидами, и их протеолизу в протеосомах.

Другим характерным для КРР повреждением является инактивация гена АРС, расположенного на хромосоме 5q, что приводит к неконтролируемой пролиферации эпителия в проксимальном отделе крипты, морфологическим отражением которого является появление фокусов аберрантных крипт. Ген АРС является составной частью сигнального каскада Wnt и участвует в процессах клеточной адгезии. Именно с мутацией этого гена связывают развитие КРР de novo. При КРР с интактным АРС часто отмечается повреждение другого участника Wnt­каскада — гена бета­катенина, играющего решающую роль в механизмах адгезии клеток и сигнальной трансдукции. Перечисленные нарушения приводят к активации транскрипции ряда онкогенов [16].

Реализация действия эффекта бластомогенных агентов зависит от многих условий, в первую очередь от состояния организма как целого, от изменений функций нейрогуморальных, регулирующих обмен веществ, дифференцировки тканей, защитных реакций организма, наследственности, питания и многих других факторов. При этом наиболее важным и решающим является взаимодействие между всеми этими факторами [14].

Возраст — один из предрасполагающих факторов возникновения злокачественной трансформации [8]. КРР может встречаться в любом возрасте, так же как и СРК, но в отличие от СРК болезнь чаще поражает людей пожилого возраста (старше 60 лет). Эта группа пациентов составляет 65–70 % от общего числа больных, а в возрасте старше 80 лет — 15 %. Кроме того, риск возникновения КРР значительно возрастает после 85 лет, так как пожилой возраст — один из главных факторов риска развития рака толстой кишки [8, 16].

По данным литературы, мужчины заболевают колоректальным раком в 1,7 раза чаще, чем женщины, в отличие от СРК, при котором в 2 раза чаще болеют женщины. Возможно, отсутствие яркой, бросающейся в глаза связи между СРК и КРР объясняется тем, что возраст и пол основной массы больных с данными заболеваниями отличаются. В то же время некоторые авторы отмечают одинаковую встречаемость КРР у мужчин и женщин (Справочник Харрисона по внутренним болезням. Глава 112), другие специалисты утверждают, что у женщин рак ободочной кишки встречается несколько чаще, а у мужчин более часто выявляется рак прямой кишки [16]. Среди стран Европы Украина занимает одно из первых мест по заболеваемости женщин раком толстой кишки и по смертности от КРР, а по заболеваемости и смертности среди мужчин — отмечаются средние показатели [26].

Заболеваемость КРР городских жителей, так же как и СРК, значительно выше, чем сельских, что, возможно, связано с влиянием определенных общих факторов на развитие данной патологии. Особенно это заметно в возрастной группе после 50 лет, где соотношение заболеваемости раком прямой кишки городского и сельского населения составляет 4 : 1.

Таким образом, в настоящее время КРР и СРК рассматриваются как полиэтиологические заболевания [11], в возникновении котoрых важную роль играют экзо­ и эндогенные факторы. При этом сложно выявить при КРР отдельный специфический канцерогенный агент. Помимо экзогенных канцерогенов (полициклических ароматических углеводов, нитрозосоединений и нитраминов, бензопиренов и др., радиационного фактора), в развитии КРР определенное значение имеют некоторые эндогенные факторы, часть из которых может развиваться и у больных СРК.

Благоприятность прогноза при КРР напрямую зависит от стадии заболевания. Настороженность в отношении пациентов, имеющих предопухолевую патологию, принадлежащих к группам риска развития рака толстой кишки, активное наблюдение за такими больными, своевременное адекватное лечение будут способствовать профилактике КРР. Поэтому вопрос о том, какие группы больных СРК могут способствовать развитию КРР, а также выявление возможных общих точек соприкосновения этих заболеваний требуют более детального изучения.