Газета «Новости медицины и фармации» 17 (471) 2013

Окончание. Начало в № 16, 2013

Последнее десятилетие ознаменовалось резким повышением заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), такими как вирус иммунодефицита человека, гепатиты В и С, генитальный герпес, вирус папилломы человека и др., что повлекло за собой необходимость вести интенсивные исследования по разработке и развитию новых лекарственных средств (www.cdc.gov).

Существующие в настоящее время подходы к разработке лекарственных средств против ИППП, можно условно разделить на 2 группы (Bourne N., Bernstein D.I., 1999). К первой из них относят работу по созданию поверхностно­активных веществ, разрушающих бактериальную мембрану или вирусную структуру. Второй подход предполагает поиск компонентов, которые могли бы предотвращать передачу инфекции путем блокирования присоединения микроорганизма к клеткам хозяина, и в этом направлении в настоящее время ведется достаточно большое количество иссле­дований.

Здесь необходимо отметить исследования компании Indevus Pharmaceuticals, которая разработала лекарственный препарат PRO 2000. По своей химической структуре этот продукт является полимером нафталинсульфоната. Исследователи обратили внимание на это вещество, поскольку была выявлена его способность останавливать ранние молекулярные процессы, происходящие при инфицировании клеток ВИЧ (1­го типа); кроме того, была отмечена противовирусная активность и в отношении многих клинических изолятов ВИЧ. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что PRO 2000 также является эффективным средством против вируса простого герпеса 2­го типа и Chlamydia trachomatis (www.clinicaltrials.gov). Препарат можно считать бактерицидом широкого спектра действия. Во время I фазы клинических исследований при применении PRO 2000 в форме геля, вагинально, отмечали хорошую переносимость и высокий профиль безопасности препарата.

Действующее вещество PRO 2000 связывается с положительно заряженным регионом белка gp120 на поверхности гликопротеиновой оболочки ВИЧ, что необходимымо для присоединения вирусной частицы к человеческой клетке. Таким образом, PRO 2000 препятствует процессу слияния вируса и клетки. Кроме того, PRO 2000 может воспрепятствовать взаимодействию gp120 и рецептора CD4, то есть заблокировать процессы начальной адгезии вируса и последующие события.

В 2003 г. прошла I фаза клинических испытаний PRO 2000 одновременно в двух городах США (Филадельфия и Провиденс) и двух городах Южной Африки (Йоханнесбург и Дурбан). В испытаниях принимали участие женщины в возрасте от 18 до 45 лет. Целью этого исследования было получение информации о том, насколько хорошо данный препарат переносится пациентками, какая форма выпуска наиболее предпочтительна ими и т.п.

II фаза клинических испытаний началась в 2005 г. В ней принимали участие 3099 женщин из шести регионов Африки и одного региона США. Полученные данные свидетельствуют, что среди женщин, использовавших PRO 2000 до полового акта, количество заразившихся ВИЧ/СПИДом было меньше на 30 % по сравнению с группой плацебо. Anthony Fauci, директор Национального института аллергии и инфекционных болезней США (National Institute Allergy and Infectious Disease), утверждает: «Эти результаты обнадеживают. Однако следует провести больше исследований для того, чтобы со 100% уверенностью подтвердить противовирусное действие PRO 2000 (www.3.niaid.nih.gov; www.nih.gov; www.eurekalert.org).

На конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infectione), состоявшейся 8–11 февраля 2009 г. в Монреале (Канада), были представлены результаты исследований двух бактерицидных гелей: PRO 2000 (0,5%) и Buffer Gel (производства компании Re Protect). Так, PRO 2000 препятствует попаданию ВИЧ в клетки человека, в то время как Buffer Gel резко повышает естественную кислотность влагалища в присутствии семенной жидкости, что способствует инактивации вируса ВИЧ и других патогенов (Zeitlin L., Hoen T.E., Achilles S.L. et al., 2001; www.clinicaltrials.gov; www. hivandhepatitis.com). Основываясь на полученных данных, исследователи сделали вывод, что PRO 2000 на 30 % эффективнее, чем Buffer Gel, который не показал видимых результатов предотвращения ВИЧ­инфицирования.

Вице­президент компании Indevus Pharmaceuticals и глава программы исследований PRO 2000 Albert Profay высказал мнение, что результат является самым значительным среди всех исследований бактерицидных гелей. «Эти исследования, даже не являясь законченными, могут дать надежду для миллионов женщин, рискующих заразиться ВИЧ/СПИДом, особенно для молодых жительниц Африки», — сказал Salim Abdool Karim, один из ведущих специалистов Центра программы по изучению СПИДа в Южной Африке (Center for the AIDS Program of Research in South Africa) (www.clinicaltrials.gov; www.cdc.gov; www.indevus.com). Следует отметить успехи ученых в работе по созданию синтетического профилактического средства PRO 2000, которое в будущем может позволить более эффективно проводить профилактику ВИЧ/СПИДа и других инфекций, передающихся половым путем.

Однако внимание других ученых привлекают не продукты химического синтеза, а вещества природного происхождения, что имеет свои положительные моменты: некоторые из этих веществ вырабатываются растениями в достаточных количествах, что делает их извлечение нетрудоемким, а значит относительно недорогим; благодаря природному происхождению извлекаемое сырье и его продукты экологически безопасны; все это позволяет в перспективе сделать такие средства более дешевыми, а следовательно, и более доступными. Это очень важно для проведения профилактических программ в развивающихся странах, где проблема распространения ВИЧ/СПИДа является чрезвычайно актуальной. В этой ситуации необходимо доказать эффективность и безопасность таких профилактических средств, основываясь на принципах доказательной медицины.

Одним из небелковых веществ, микробицидные свойства которого в отношении ВИЧ и прочих возбудителей ИППП (таких как вирус герпеса, вирус папилломы человека и гонорея) еще не так давно широко использовалось, был каррагинан, добываемый из морской водоросли Chondrus crispus. Каррагинан чаще всего используется в пищевой промышленности в качестве загустителя для пищевых продуктов и эмульгатора в косметических средствах. Однако было установлено, что при использовании в форме геля каррагинан способен инактивировать ВИЧ путем связывания с поверхностью вируса (www.popconcil.org). Таким образом, появился кандидат в препараты под названием РС­515, или Carraguard. Этот кандидат в препараты был первым анти­ВИЧ­микробицидом, достигшим III фазы клинических испытаний, которые проводились при поддержке Агентства США по международному развитию и Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Последняя III фаза рандомизированного плацебо­контролируемого двойного слепого клинического исследования проводилась с участием 6202 сексуально активных ВИЧ­отрицательных африканских женщин молодого репродуктивного возраста, которые были распределены на 2 группы. Напомним, что исследование нового, предлагаемого к использованию средства профилактики ВИЧ/СПИДа именно на данной популяции было продиктовано тем, что из 33,2 млн ВИЧ­инфицированных во всем мире 68 % людей живут в странах Африки, расположенных южнее Сахары. В этом регионе наиболее часто ВИЧ/СПИД выявляют у молодых женщин и девочек — 61 % случаев инфекции; при этом 90 % случаев ВИЧ­инфекции приходится на девочек и женщин, возраст которых составляет 15–24 года. При положительном исходе клинических испытаний женщины всего мира смогли бы иметь средство, с помощью которого можно полностью контролировать профилактику трансмиссии ВИЧ и комплекса ИППП.

Опубликованные в декабре 2008 г. в журнале The Lancet результаты данного исследования оказались неутешительными, несмотря на то, что профиль безопасности профилактического средства Carraguard был выше, чем в группе с плацебо (побочные реакции отмечали у 2 и 3 % соответственно); тем не менее количество случаев заражения ВИЧ в обеих группах было практически одинаковым (Skoler­Karpoff S., Ramjee G., Ahmed K. et al., 2008; Anti HIV gel trial fails, 2008; www.nature.com). Вместе с тем отрицательный результат — тоже результат, считают авторы исследования, и поэтому не намерены останавливаться на достигнутом. Хочется верить и надеяться, что финансовые средства, выделенные на эти проекты, не будут потрачены напрасно и в корыстных целях.

На помощь в создании биологически активных веществ ученым приходит синтетическая биология и биотехнологический бум в фармации в ближайшей и отдаленной перспективе. Известно, что растения синтезируют широкий спектр так называемых вторичных метаболитов, которые играют важную роль в жизни растений, например, участвуют в привлечении насекомых или же в защитных реакциях. К этим веществам относят, например, некоторые алкалоиды, глюкозиды, эфирные масла и пр. Они синтезируются в небольших количествах и часто имеют достаточно сложный состав. Именно поэтому искусственный синтез таких веществ не только сложен, но и очень дорогостоящий. Однако, применив генно­инженерные технологии, ученым удалось добиться, чтобы растения и грибы могли продуцировать необходимые вещества во много раз больших количествах, а порой вынуждают вырабатывать их такие вещества, которые им совершенно не свойственны. Так, например, поступили с одной из разновидностей табака, сообщил журнал Nature в марте 2009 г. Использовали генетически модифицированную форму вируса табачной мозаики (Tobacco mosaic virus). Ученые из США и Великобритании внесли в клетки растения Nicotiana benthamiana ген белка красных водорослей Rhodophyta или Griffithia; в результате табак стал вырабатывать достаточное количество белка, названного гриффитсин (griffithsin — GRFT). Этот белок состоит из 121 последовательности аминокислот (Mori T., O’Keefe B.R., Sowder R.C., 2004). Как было выявлено в исследовании in vitro, способен оказывать выраженное ингибирующее действие на ВИЧ. Предполагают, что белок связывается на поверхности вируса с его рецепторами и таким образом мешает инфицировать живые клетки (Emau P., Tian B., O’Keefe B.R. et al., 2009). Как было показано, белки оказались наиболее эффективной защитой против ВИЧ; вполне вероятно, что GRFT — один из самых мощных ингибиторов из всех известных ранее, отметил Kenneth Palmer, вирусолог из университета Луисвилла (University of Louisville), Кентукки, США, который возглавляет одну из исследовательских групп и сотрудничает с биотехнологической компанией Intrucept Biomedicine (Оуэнсборо, Кентукки, США), которая планирует коммерциализировать новый микробицид в случае его одобрения.

Дорогое оборудование, которое традиционно используют в синтезе рекомбинантных белков, в результате делает такие продукты дорогими и, как следствие, снижает их доступность широкому кругу людей. Поэтому создаваемые микро­бициды по своей стоимости должны быть конкурентноспособны в сравнении, к примеру, с презервативами — только тогда они будут доступны потребителям из развивающихся стран.

Лучшими кандидатами в препараты с микробицидными свойствами являются низкомолекулярные белки, считает Julian Ma, молекулярный иммунолог из госпиталя Св. Георгия Лондонского университета (St. Georg’s Hospital, University of London), Великобритания. Впервые ученым представилась возможность получить нужные протеины в достаточном количестве. В процессе исследований было собрано более 60 г белка GRFT, извлеченного из табака, произрастающего в оранжерее площадью 400 м². Для эксперимента был выбран табак, так как это растение наиболее восприимчиво к вирусной трансинфекции, а также может выращиваться в оранжереях с достаточно высокой плотностью. Результаты работы ученых были опубликованы в 2009 г. в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences USA. По оценке экспертов, полученного количества белка GRFT будет вполне достаточно для около 1 млн доз микробицида в виде геля (Palmer K., 2009). Клинические исследования эффективности и безопасности применения белка GRFT уже ведутся в настоящее время. Однако исследователи обеспокоены: не будет ли введение этого белка во время клинических испытаний вызывать иммунную реакцию у людей? Пока же в ходе предварительных исследований безопасности, токсичности и эффективности белка GRFT в отношении ВИЧ/СПИДа, проведенных на культуре человеческих клеток и в доклинических исследованиях на моделях лабораторных животных, были выявлены его эффективность и безопасность.

Jan McGowan, ведущий исследователь в международном объединении исследователей, занимающихся проблемами разработки микробицидов для профилактики ВИЧ/СПИДа (Microbicide Trials Network), считает, что следует прежде всего выяснить, какое количество белка GRFT необходимо, чтобы препарат, в который он будет входить, был эффективен. Ведь проводя исследования сначала in vitro, затем на животных моделях и после уже в клинике, очень часто приходится существенно корректировать дозировку действующего вещества. Хочется верить, что надежды ученых на этот раз оправдаются, ведь, как говорится, жизнь полна неожиданностей и порой богаче самых смелых ожиданий и фантастических надежд. Нас ждут большие перемены и великие дела.

В настоящее время на рынке Большой Фармы пока что нет ни одного лекарственного средства, полученного в результате биологического синтеза, хотя в этом направлении проводится очень много исследований и задействованы большие финансовые средства. Так, с помощью генно­модифицированных дрожжей сахаромицетов Jay Keasling, профессор химии и биоинженерии Калифорнийского университета (University of California) в Беркли, США, получил препарат артемизинин для лечения малярии. В настоящее время проходит и уже завершена III фаза многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования по оценке безопасности и эффективности гуманизированной глюкоцереброзидазы (Human Glucocerebrosidase), полученной из генетически модифицированных клеток корнеплодов моркови, применяемой для терапии болезни Гоше (www.clinicaltrials.gov; NCT 00376168).

В напряженной борьбе с ВИЧ/СПИДом четко сформулирована общая стратегия — «стремление к нулю»: ноль новых случаев ВИЧ­инфицирования, ноль дискриминации в доступности лечения, ноль смертей вследствие перехода процесса в СПИД. Звучит красиво, как в песне: «Не увлекай меня напрасною мечтой, не говори красивые слова» и т.д. Осталось решить некоторые тактические варианты. Где грань между жалостью и жестокостью к пациентам с ВИЧ­инфекцией? С одной стороны, настойчивые усилия максимально адаптировать их к социальному обществу, убеждая всех вокруг, что ВИЧ/СПИД не передается воздушно­капельным путем и через поцелуи, а для окружающих инфекция не опасней аппендицита. С другой стороны процесса, права ВИЧ­инфицированных людей резко ограничены при их желании передвижения за пределы своей страны. Так, Египет, Ирак, Катар, Сингапур, острова Кайкос и Теркс откажут туристам в пребывании на своей территории даже на короткий срок при наличии у них ВИЧ­инфекции. Бруней, Оман, Судан, Объединенные Арабские Эмираты, Йемен обязательно потребуют заполнить декларацию о наличии ВИЧ­статуса и, возможно, также откажут в визе. Из 22 стран при выявлении ВИЧ­инфекции депортируют. В этот список входят такие страны, как Армения, Молдова, Российская Федерация, Узбекистан. Еще 49 стран частично ограничивают передвижение ВИЧ­инфицированных туристов на своей территории (в том числе Австралия, Республика Беларусь, Кипр, Израиль, Словакия, Туркменистан, Украина). Все же список государств, где какие­либо ограничения для ВИЧ­инфицированных людей отсутствуют, самый длинный и включает 128 стран. В 2010 г. в этот список вошли Китай и США.

«Многие стратегии, дискриминирующие людей с ВИЧ, были введены в действие в то время, когда СПИД был окружен широко распространенными страхом и безнадежностью. Сейчас, когда благодаря профилактике и лечению спасаются миллионы человеческих жизней, положение изменилось. Политика, способствующая обузданию дискриминации, может помочь предотвращению передачи инфекции», — заявила Margaret Chan, генеральный директор ВОЗ (www.who.int).

Значительный научный интерес в свете новых современных данных о ВИЧ/СПИДе представляет медико­биологическое исследование М.В. Супотницкого (Почему мы не победим ВИЧ­СПИД­пандемию // Новости медицины и фармации. — 2012. — № 15(425), сентябрь. — С. 24­27). Проведенный им ретроспективный аналитический обзор медико­биологической литературы показывает необходимость разработки стратегии борьбы с нециклическими многокомпонентными эпидемическими процессами — это уникальная и не имеющая аналогов в истории медицины задача. Какой будет эта стратегия, пока можно только предполагать. Однако необходимо прекратить недооценивать и замалчивать, по ряду причин, проблему ВИЧ/СПИДа во всем многообразии медицинских, социальных, экономических проблем.

Принципиальное отличие ВИЧ/СПИД­пандемии от пандемических процессов, в борьбе с которыми были достигнуты успехи в ХХ веке, заключается в том, что она вызвана вирусом из семейства ретровирусов, которые представляют собой древние элементы эволюции. Вызываемые ретровирусами эпидемии (эпизоотии) составляют основной механизм прерывистой эволюции вводов. Этот механизм реализуется эндогенизацией ретровирусов в геноме выживших видов и наращиванием их генома путем образования новых экзонов из интронов и/или увеличения количества генов, подвергающихся альтернативному воздействию.

Эволюционное прошлое иммунной системы многоклеточных организмов свидетельствует о закреплении за ней путем естественного отбора резервуарной роли по отношению к ретровирусам. Благодаря клеткам иммунной системы происходит размножение и накопление экзогенных ретровирусов до какой­то критической массы, которая позволяет некоторым из них эндогенизироваться в зародышевой линии отдельных особей инфицированного вида и в дальнейшем передаваться вертикально, меняя его эволюционную траекторию (Супотниц­кий М.В., 2009, 2011). ВИЧ/СПИД­пандемия среди вида homo sapiens — ­частное проявление этого процесса в эволюции таксона приматов.

Инфекционный и эпидемический процессы, вызванные ВИЧ, представляют собой многокомпонентные нециклические процессы, не имеющие механизмов детерминации. Для борьбы с ними не применим опыт, накопленный в ХХ столетии при ликвидации натуральной оспы или при осуществлении контроля над вспышками эпидемий гриппа, чумы, сибирской язвы и других циклических инфекций. Это обстоятельство доказывает необходимость разработки самостоятельной стратегии борьбы с нециклическими многокомпонентными эпиде­мическими процессами.

Следует признать, что ситуация с распространением ВИЧ/СПИДа в Украине с каждым годом ухудшается. В то же время не наблюдается никаких существенных пыток переосмыслить общепринятое понимание этой пандемии как типовой медицинской проблемы. В качестве примера успешности преодоления данной проблемы приводятся положительные результаты борьбы с натуральной оспой и другими инфекциями, способными к самоограничению и контролируемыми вакцинацией. Однако проблема ВИЧ/СПИД­пандемии не только выходит за общепринятые критерии подходов, позволивших добиться значительных успехов в снижении инфекционной заболеваемости в ХХ веке, но и имеет принципиально иной характер процесса.

Следует отметить, что в понимании сложности проблемы ВИЧ/СПИД­пандемии прежде всего игнорируется тот факт, что вызвавший пандемию вирус иммунодефицита человека  представляет собой ретровирус, то есть принадлежит к семейству РНК­вирусов, образующих с помощью фермента обратной транскриптазы ДНК­копию своего генома (провирус), интегрирующийся с геномом человека в единую молекулу ДНК. Ни один из других ранее открытых вирусов, вызывающих эпидемии и пандемии (натуральной оспы, гриппа и др.), такой способностью не обладает.

До завершения проекта «Геном человека» в 2000 г. это обстоятельство принималось во внимание только как особенность самого ВИЧ/СПИДа. После того, как геном человека был расшифрован, стало ясно, что структуры, подобные провирусу ВИЧ, обобщенно называемые ретроэлементами, занимают не менее 42 % генома человека, то есть почти его половину от общего объема. Этот факт должен был заставить задуматься специалистов: действительно ли ВИЧ/СПИД­пандемия представляет только медицинскую проблему, которую можно решить в параметрах имеющихся представлений об инфекционных и эпидемических процессах?

Ретроэлементы генома человека, как и ВИЧ, экспрессируют (или экспрессировали раньше) обратную транскриптазу и распространяются (распространялись) по геному в два этапа: образование РНК­транскрипта и его транскрибирование обратно в ДНК­транскрипт, встраивающийся в хромосому (Bannert N., Kurth R., 2004). ВИЧ и ретроэлементы генома человека по структуре и механизму функционирования находятся в близкой взаимосвязи. ВИЧ имеет три основных структурных гена, кодирующих вирусные протеины в определенном порядке: 5’­gag­pol­env­3’.

Эндогенные ретровирусы HERV по своей структуре почти ничем не отличаются от интегрировавшихся с геномом человека ДНК копии ВИЧ, за исключением мутаций, блокирующих их способность образовывать вирусные частицы (например, в геноме env) и, соответственно, передаваться горизонтально, как это происходит при ВИЧ­инфекции.

Эндогенные ретровирусы считаются «молодыми», если им менее 5–6 млн лет, то есть интегрировались с геномом гомоноидов уже после дивергенции каких­то предковых видов приматов на современных гомоноидов и обезьян. Преобразование экзогенных ретровирусов (типа современного ВИЧ) происходит через их проникновение в зародышевую линию. Процесс имеет случайный характер, и о нем мало что известно. По крайней мере представители 31 семейства HERV, обнаруженные в геноме современного человека, соединились с геномом его эволюционных предков в результате самостоятельных инфекционных процессов (Belshaw R. et al., 2005).

Наиболее молодое семейство эндогенных ретровирусов — HERV­K проникли в геном современного человека 100 тыс. лет назад. Провирус локализован в хромосоме 19 (19p13.11) и не полностью зафиксирован в человеческих популяциях; весьма распространен среди людей, живущих в Африке, Азии и Полинезии. HERV сохраняют свою активность в геноме человека, например, HERV­K10 обладает способностью формировать ретровирусные частицы (de Parseval N., Heidmann T., 2005; Lopez­Sanchez P. et al., 2005; Han K. et al., 2005; Pace J.K., Teschotte C., 2007).

Иммунная система человека отвечает на инфекцию ВИЧ/СПИДа, вызванную ретровирусами, иначе, чем, например, вирус натуральной оспы. Основное объяснение неудач у разработчиков и создателей ВИЧ­вакцин заключается в том, что вирус часто меняет свою структуру. Итак, необходимо выяснить, каким образом вирус изменяется и кто изменяет его структуру у так называемых умеренных прогрессоров (moderate progressors) ВИЧ­инфекции. По данным Shankarappa R. et al. (1999), у таких пациентов в пределах асимптоматической стадии ВИЧ­инфекции выделяют три фазы дивергенции и три фазы роста разнообразия ВИЧ. Под дивергенцией (divergence) понимают различия между нуклеотидной последовательностью исходного вируса и последовательностью вируса, полученного от ВИЧ­инфицированного человека через определенное время после инфицирования. Под различием (diversity) — различия в нуклеотидных последовательностях ВИЧ в данной временной точке.

На ранней фазе инфекции развиваются оба процесса: промежуточная фаза характеризуется непрерывным увеличением дивергенции ВИЧ, но стабилизацией или даже снижением его разнообразия; поздняя фаза проявляется снижением темпа или даже стабилизацией процессов дивергенции и формированием разно­образия вируса. Таким образом, именно активность иммунной системы человека способствует дивергенции и увеличению разнообразия ВИЧ и появлению наиболее опасных, Т­тропных вариантов ВИЧ (T­tropic или Х4), элиминирующих Т­клетки­хелперы, после чего болезнь входит в стадию СПИДа. Шанс для разработчиков ВИЧ­вакцин дает консервативный участок домена V3 gp120. Его консервативность обусловлена ролью в процессе проникновения ВИЧ в клетку (Berger E.A. et al., 1999; Wei X. et al., 2003). Интенсивность появления как ВИЧ­нейтрализующих антител, так и избегающих их вирусов значительно варьирует у разных лиц, а цикл многократно повторяется на протяжении жизни ВИЧ­инфицированного и больного СПИДом (Frost S. et al., 2005). Данный феномен резистентности известен уже не менее 30 лет и характерен для инфекционных процессов, в которых участвуют ретровирусы. Ранее он был изучен для близкородственных ВИЧ ретровирусов — вируса кошачьей лейкемии, вызывающей лейкемию у кошек (Nicolaisen­Strouss K. et al., 1987), и вируса Visna, поражающего ЦНС овец (Stanlty J.S., 1987).

Значительный научный интерес представляла действительно прогрессивная идея — в относительно короткий период бессимптомного течения ВИЧ­инфекции, когда консервативный участок V3 доступен для нейтрализующих антител, станет решающим для блокирования ВИЧ­инфекции, если, например, путем добавления к вакцине иммуномодуляторов увеличить количество антител. Такие антитела к различным белкам ВИЧ у мышей и добровольцев можно получать годами за счет госбюджета и финансовой помощи инвесторов и доказывать их специфическое взаимодействие с каким­либо белком ВИЧ, выдавая эти эксперименты за «создание и испытание кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИДа» (Сидорович И.Г., 2010).

На пути реализации этой идеи возникло непреодолимое пока препятствие — блокирование ВИЧ­инфекции нейтрализующими антителами в условиях in vitro не происходит и не может происходить в принципе. Их якобы нейтрализующее действие проявляется феноменом антителозависимого усиления инфекции (ADE). Суть феномена подробно изложена в исследовании Tirado S.M., Yoon K.S. (2003).

Феномен ADE наблюдается в двух вариантах: а) комплемент­опосредованное антителозависимое усиление инфекции (complement­mediated ADE, C­ADE); б) не зависящее от комплемента и связанное с Ес­рецептором усиление инфекции (Ec­receptor­mediated ADE; Fcr — ADE) (Turado S.M.,Yoon K.S., 2003).

По типу C­ADE феномен проявляется перед клиническим прогрессированием ВИЧ­инфекции, в его реализации задействован иммунодоминантный регион gp4 (Fust G., 1997; Thomas H.I. et al., 1996). В результате совпадений обоих явлений: проявления ADE на ранней стадии инфекционного процесса и шарнирного строения консервативного участка V3­петли gp120 — возникает феномен «инфекционно­эволюционных качелей».

На пути разработчиков вакцин против ВИЧ­инфекции стоит еще и феномен антигенного импринтинга, или «первичного антигенного греха» (phenomenon of original antigenic sin — OAS). По мнению Kim J.M. et al. (2009), в данном случае В­клетки памяти формируют «слепое пятно» (blind spor) иммунной системы. Nara P. et al. (1991) вышли на феномен OAS при ВИЧ­инфекции случайно. Первоначально целью их эксперимента было расширение иммунного ответа на ВИЧ­вакцину на основе gp120 таким образом, чтобы нейтрализации антителами подверглись вирусы различного географического профиля. Проведенный этими авторами ретроспективный анализ научной литературы показал, что феномен OAS уже был представлен для других ретровирусных инфекций, в частности, вызываемых вирусом Visna у овец (Narayan O. et al., 1978) и вирусом инфекционной анемии у лошадей (Kono Y. et al., 1971).

Базируясь на современных данных о роли иммунной системы в защите макроорганизма от патогенных микроорганизмов, комплемент должен контролировать ВИЧ­инфекцию, как и любую другую. Тем более что процесс развивается медленно, не сопровождается симптомами шока, как, например, при натуральной оспе или чуме. Однако и комплемент при ВИЧ­инфекции работает неадекватно. Плазма крови человека усиливает инфекционность ВИЧ в отношении мононуклеарных клеток и моноцитпроизводных макрофагов почти в 30 раз (Wu S. et al., 1995). В более детальных исследованиях установлено непосредственное связывание Cl­домена gp120 ВИЧ с фактором Н­комплемента и увеличение формирования синтиция CD 4 зависимым образом (Pinter C. et al., 1995).

Приведенные данные свидетельствуют, что иммунная система человека не воспринимает ВИЧ как нечто для нее чуждое и не вступает в борьбу с ним. Это действительно противоречит общепринятым взглядам на функционирование иммунной системы человека; однако это противоречие исчезает, если учитывать роль самих ретровирусов в эволюции и функционировании так называемых антиретровирусных систем человека (Супотницкий М.В., 2007, 2009, 2012).

Очень сложны взаимоотношения между эндогенными и экзогенными ретровирусами на уровне генома. Эндогенные ретровирусы и ретроэлементы участвуют в комплементации нарушенных функций экзогенных ретровирусов. Отдельные HERV­K имеют транскрипционно открытые рамки считывания и кодируют собственную протеазу, идентичную протеазе ВИЧ. Протеаза HERV­K может комплементировать функцию протеазы у ВИЧ­инфицированных людей, подвергнутых лечению ингибиторами протеаз, и тем самым значительно снизить эффективность таких препаратов (Radow M. et al., 2000).

Экзогенные ретровирусы активизируют эндогенные ретровирусы и ретроэлементы (Goedert J.J. et al., 1999), показали усиление экспрессии генов эндогенного ретровируса K10 (HERV­K10) у ВИЧ­инфицированных людей и больных СПИДом и, соответственно, повышение риска развития у них тестикулярного рака (testicular cancer). ВИЧ индуцирует появление вирусных частиц HERV­K (HML­2) в сыворотке крови человека (Conteras­Galinde R. et al., 2006, 2007). Следовательно, инфекционный процесс, вызванный ВИЧ, является многокомпонентным и не имеет никаких механизмов самоограничения.

Отдельную проблему составляют «молчащие педиатрические проблемы» (silent pediatric infections). По данным Vazguez P. et al. (2006), суть феномена заключается в обнаружении провирусной ДНК ВИЧ в мононуклеарных клетках крови серонегативных детей, родившихся от ВИЧ­инфицированных родителей более трех лет назад. Эпидемическая опасность и масштабы распространения феномена недостаточно изучены и неясны. Является ли такой тип лечения ВИЧ­инфекции абортивным, или это проявление эндогенизации вируса, или еще что­нибудь другое, станет окончательно известно только через несколько десятилетий, когда удастся проследить наследование провирусной ДНК ВИЧ у следующих поколений людей.