Газета «Новости медицины и фармации» 16 (467) 2013

Опубликованная в № 15 газеты «Новости медицины и фармации» ­статья писателя­фантаста и философа науки Станислава Лема не включена ни в один из сборников произведений автора. Возможно, она не была бы опубликована и в советском журнале «Природа», если бы не известность автора и основное направление его творчества — научная фантастика. То, что писал Станислав Лем в 1988 г., казалось его современникам научной фантастикой и не более. Статья опубликована на фоне убеждения научного сообщества в возможности решения проблемы ВИЧ/СПИД­пандемии массовыми вакцинациями некой ВИЧ­вакциной, проблем в создании которой тогда никто не видел, и пропагандой безопасного секса. Сегодня, когда борьба с распространением ВИЧ зашла в тупик, а пандемия приобрела характер глобальной катастрофы, есть смысл обратить внимание на предвидения Станислава Лема, изложенные в этой статье.

Прежде всего Лем заметил несоответствие «того, что есть» в эпидемиологии ВИЧ/СПИДа, тому, «что должно быть», если придерживаться традиционных воззрений на эпидемию (пандемию) как на циклический процесс. Цикличность эпидемий и пандемий проявляется их способностью развиваться по определенным стадиям (предэпидемическая, развития, максимального подъема и угасания) и самостоятельно прекращаться. Цикличность характерна для пандемий гриппа, натуральной оспы, чумы и других инфекций, на основе изучения которых пишутся учебники по эпидемиологии уже более 100 лет. Из­за того, что механизмы поддержания в природе вызывающих их микроорганизмов изучены плохо, причины, приводящие к развитию пандемий, остаются для ученых загадкой, а «победы» достигались в отношении лишь отдельных самостоятельно прекращаю­щихся вспышек, их считают «контролируемыми». Лем обращает внимание читателя на то, что:

1) ВИЧ — это ретровирус (семейство лентивирусов), его стратегия паразитизма отличается от той, что используют возбудители циклических инфекционных болезней, в противодействии которым достигнуты некоторые успехи (натуральная оспа, грипп, чума, корь и др.);

2) создание ВИЧ­вакцины невозможно в принципе из­за способности ВИЧ интегрироваться с геномом человека, постоянного изменения его антигенной структуры и уклонения от нейтрализации антителами;

3) половой путь передачи и медленное (в нашем ощущении времени) течение инфекционного и эпидемических процессов дают ВИЧ практически безграничные возможности к распространению в популяциях людей;

4) «разрежение» групп повышенного риска развития ВИЧ­инфекции (наркоманы, гомосексуалисты, больные гемофилией и др.) ведет к замедлению экспансии ВИЧ, но не к остановке ВИЧ/СПИД­пандемии. Посредством половой передачи и благодаря случайным событиям вирус проникает в остальные группы человеческого общества. Темп его дальнейшей экспансии зависит от психологических, социальных, а также политических факторов — если законодатели избегают энергичных профилактических мер, соответствующих стратегии паразитизма ВИЧ, то нет никаких препятствий к дальнейшему распространению пандемии. Общественная медицина и законодательство стоят перед беспрецедентными дилеммами в связи с ВИЧ/СПИД­пандемией;

5) уничтожение лентивирусами угрожает видам, живущим социально и практикующим панмиксию, и вид, называющий себя Homo sapiens, не исключение.

Сейчас, когда с момента опубликования статьи прошло уже четверть века, остается только удивляться научному предвидению человека, которого считали фантастом. ВИЧ­вакцину так и не создали, хотя и потратили на ее разработку миллиарды долларов. Не удалось затормозить пандемию пропагандой безопасного секса и заклинаниями о правах ВИЧ­инфицированных граждан. Фантастами оказались те, кто обещал быструю победу над ВИЧ/СПИД­пандемией. Поэтому будет интересно пойти вглубь гениальных догадок Лема, т.е. того, что он не сказал.

Почему Лем уже тогда обращал наше внимание на природу ВИЧ?

Ведь когда «светила медицины» хором утверждали, что справятся с ВИЧ, как с вирусом натуральной оспы, вакцинацией, говорить о таких мелочах, как принадлежность ВИЧ к семейству Retroviridae, было излишне вызывающим оригинальничанием. Антитела к ВИЧ в сыворотке крови человека находят, значит, иммунная система его узнает. Следовательно, все и так понятно — «создадим вакцину и покончим со СПИДом, как с натуральной оспой». Не покончили! А дело вот в чем. Ретровирусы, в отличие от только­только признанного ВОЗ побежденным вируса натуральной оспы (1980 г.), интегрируют свою ДНК­копию (провирус) с геномом хозяина в единую молекулу ДНК. Но не для того, чтобы таким образом избежать встречи с нейтрализующими антителами, им эти антитела не страшны, каким бы «широким нейтрализующим действием» они ни обладали. Случайно инфицировав клетки зародышевой линии во время развития плода, они могут переходить в так называемые эндогенные ретровирусы (endogenous retroviruses — ERV). В работе механизма ­такого «перехода» много неясного, тем не менее имеются доказательства того, что он работает уже миллиарды лет, еще с тех времен, когда жизнь на планете была представлена одноклеточными организмами. ERV имеют дефекты, по крайней мере в одном структурном гене, и не способны образовывать вирусные частицы, инфицирующие другие клетки. Амплификация копий «предкового» провируса осуществляется путем внутриклеточной ретротранспозиции и повторной интеграции в клетки зародышевой линии.

Эндогенизация экзогенного ретровируса — событие чрезвычайно редкое. Пока не известно, имело ли оно место во время нынешней ВИЧ/СПИД­пандемии. Если ретровирус становится частью генома вида, то вид считается прошедшим через эндогенизацию. Утрата функции одного гена не отключает другие структурные и регуляторные гены ретровируса. ERV активны в геноме вида и его видов­потомков миллионы лет. Они передаются вертикально, инициируя наращивание его генетического материала своими новыми копиями; усложняют геном нового хозяина образованием новых экзонов из интронов и/или увеличивая количество генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу. Одновременно они генерируют образование в геноме вида других ретроэлементов, играющих уже самостоятельную эволюционную роль (ретротранспозоны, ретропозоны). Общим для ретроэлементов разных типов является то, что они кодируют обратную транскриптазу и перемещаются по геному хозяина через образование РНК­транскрипта. Образовавшийся РНК­транскрипт транскрибируется «обратно» в ДНК­транскрипт и встраивается в хромосому клетки.

Этот процесс можно назвать ретровирусной эволюцией. Он создает варианты видов, подвидов, аллелей генов, из которых естественный отбор «выбирает» наиболее приспособленные к данной среде обитания, либо вид, получивший неадаптивный признак, приспосабливается к жизни в той среде, где этот признак становится нейтральным. Причем сами ретровирусы являются не только творцами этих вариантов, но и фактором естественного отбора.

Для описания инерционности процесса ретровирусной эволюции я не нашел подходящего понятия в доступной литературе, поэтому предлагаю сделать это через условный образ «маховика эволюции». Представим себе его как вращение огромного и тяжелого чугунного колеса, запущенного каким­то сильным внешним воздействием (в рассматриваемом примере — эндогенизацией экзогенных ретровирусов и пролиферацией по геному их эндогенных производных) и накопившего кинетическую энергию при ускорении (начавшиеся процессы усложнения генома). Воздействие прекратилось, но колесо (ретровирусная эволюция) продолжает вращаться, отдавая кинетическую энергию на сопротивление кинематической цепи (естественному отбору). Инерционность процесса ретровирусной эволюции приводит к созданию генетического задела на будущее вида (таксона), предопределяющего его дальнейшую эволюцию. Остановка «маховика эволюции» приводит к остановке эволюции вида (таксона), и к его персистентному существованию в узких экологических нишах до тех пор, пока они не будут заняты другими видами.

ERV занимают до 8 % генома современного вида человека, но производные от них ретроэлементы составляют почти половину его генома, т.е. структуры типа провируса ВИЧ и есть геном человека. ERV представлены не менее чем 31 семейством эндогенных ретровирусов человека (human endogenous retroviruses — HERV). Все они попали в геном Homo sapiens, как и ВИЧ, т.е. как экзогенные ретровирусы, в результате ретровирусных эпизоотий среди давно вымерших и забытых наших эволюционных предков. Цена такой эндогенизации — гибель одних видов приматов и селективный отбор определенных генотипов среди других. И это отнюдь не умозрительная идея. Современный вариант антиретровирусного белка TRIM5­альфа унаследован человеком от его эволюционного предка, подвергшегося селективному давлению со стороны ретровируса PtERV1 не позже 3–4 млн лет назад. Судя по возрасту экзогенной стадии существования вируса, он мог представлять угрозу для австралопитеков. Эпизоотии среди человекообразных приматов, вызванные ретровирусом PtERV1, привели к отбору особей — носителей гена белка TRIM5­альфа, у которого в 332­й позиции находится аминокислота аргинин. Они стали предками современного вида человека. У более ранних предков человекообразных, «выбитых» PtERV1, в этой позиции находилась аминокислота глутамин. Такое состояние PtERV1 сохранилось у гиббонов, орангутанов и горилл (ВИЧ не вызывает у них инфекционный процесс). Поэтому TRIM5­альфа человека эффективен против PtERV1, но бессилен против ВИЧ. В геноме шимпанзе и гориллы сохранились остатки провируса PtERV1. В геноме человека эндо­генного варианта PtERV1 нет. Это обстоятельство свидетельствует о жесточайшей эпизоотии, вызванной экзогенным PtERV1 среди эволюционных предков H.sapiens, не сопровождавшейся эндогенизацией вируса. Возможно, селективное давление ВИЧ на популяции людей в отдаленной перспективе приведет к отбору каких­то человеческих линий с TRIM5­альфа предкового типа, как это предполагают некоторые ученые, вот только цену, которую заплатит наш вид за такую «эволюцию», трудно представить. Можно утверждать, что PtERV1 предопределил судьбу вида H.sapiens еще 3–4 млн лет назад, т.е. тогда, когда еще самого вида не было (!).

Следовательно, через процессы, воспринимаемые нами в привычном для нас масштабе времени как ретровирусные эпизо­отии и пандемии, в масштабе времени геологическом работает механизм прерывистой эволюции видов. ВИЧ/СПИД­пандемия — часть эволюционного механизма в таксоне приматов.

Утверждая, что создание ВИЧ­вакцины невозможно в принципе, Лем выступил против стереотипов в понимании роли иммунной системы человека в развитии ВИЧ/СПИД­пандемии. В действительности она не тормозит распространение ВИЧ по популяциям людей, а наоборот, способствует этому процессу. Такие стереотипы берутся исследователями из учебников для второго курса медицинских вузов. Распространенная среди врачей и ученых точка зрения на иммунитет при ВИЧ­инфекции следует от изначального смысла латинского слова immunitas — «освобождение, избавление от чего­либо». Выработка специфических к вирусу антител, согласно этому стереотипу, означает формирование иммунитета. Отсюда уже три десятилетия плодятся иллюзии о возможности создания ВИЧ­вакцины. В реальной, а не придуманной иммунологии активность иммунной системы человека способствует размножению, дивергенции и увеличению разнообразия ВИЧ и появлению наиболее опасных Т­тропных вариантов вируса, после чего болезнь входит в стадию СПИДа. Специфические к ВИЧ антитела усиливают инфекционный процесс, а не блокируют его. Нелогично? Да! В вузе об иммунитете нам говорили совсем другое. Но только с какой стороны на проблему иммунитета при ВИЧ­инфекции посмотреть? Если считать, что человек — венец эволюции, то действительно нелогично. А если эволюция продолжается? Посмотрим на эволюцию самой иммунной системы.

Эволюционными биологами установлено, что именно активность ретровирусов лежит в основе создания иммунной системы многоклеточных организмов и ее функционирования. Суперсемейство иммуноглобулинов (Ig­SF) своим появлением обязано ретровирусам. Например, прародителем V­генов Ig­SF (кодируют вариабельные области L­ и H­цепей иммуноглобулинов — от их взаимодействия между собой зависит специфичность иммуноглобулиновых белков) был ген белка Thy­1. Он образовался не менее 2 млрд лет назад в результате дивергенции какого­то другого, более древнего гена белка, послужившего прототипом V­ и С­доменов легкой цепи иммуноглобулинов. Разнообразие специ­фического взаимодействия иммуноглобулинов с высокомолекулярными структурами клеточной поверхности оказалось возможным благодаря фрагментации V­гена, вызванной ретровирусом, внедрившимся в единый V­ген предков позвоночных животных около 450 млн лет назад. Это событие привело к расщеплению V­гена на собственно V­ген и D­ и J­сегменты. Геномные участки, оказавшись самостоятельными, подвергались обычным генетическим процессам — в первую очередь транслокациям, тандемным дупликациям, рекомбинациям и случайным мутациям, инициируемым ­ретроэлементами.

Сначала многообразие таких структур увеличивалось за счет транслокаций (например, члены Ig­SF, имеющие V2­C2­ и V1­C1­комбинации доменов) и тандемных дупликаций, включающих не только отдельные С­ и V­гены, но и генные блоки V­C, в том числе те, которые усложнены включением D­ и J­сегментов (V­D­J­C или V­J­C). В результате сформировался кластерный тип контроля над специфичностью антиген­распознающих молекул. Однако подобный тип формирования Ig­SF имел пределы, обусловленные величиной генома и невозможностью бесконечного наращивания кластерного типа организации генов.

Очередная ретровирусная атака какого­то предкового вида первых позвоночных привела к интродукции в их геном генов рекомбиназ ретровирусов RAG­1 и RAG­2, после чего процесс реорганизации V­, D­, J­генных сегментов иммуноглобулинов и Т­клеточных рецепторов ускорился. Случайность объединения V­, D­, J­генных сегментов определила множественность синтезируемых V­доменов и возможность дальнейшей эволюции системы специфического иммунитета.

Возникло множество V­генов. С закреплением естественным отбором механизма V(D)J­рекомбинации стало возрастать количество структур, способных к специфическому узнаванию «своего» (гомофильное узнавание) и «чужого» (гетерофильное узнавание). Дупликации и перестановки экзонов генов Ig­SF дали естественному отбору больше альтернатив в выборе конкурентоспособных многоклеточных структур. Эволюция живых существ теперь могла идти не только по пути наращивания структур, устроенных по одному образцу, но и по пути их дифференциации.

Ну а как же иммунная система человека борется с ВИЧ, на что возлагают такие надежды разработчики бюджетов стран, все еще создающих ВИЧ­вакцины? Она никак не борется ни с ВИЧ, ни с другими ретровирусами и не может бороться в принципе с теми, кто ее создал и продолжает работать над ее совершенствованием. Весьма показательные результаты были получены в 2008 г. в ходе экспериментов на людях по изучению протективного эффекта ВИЧ­вакцины, проведенных в Африке фармацевтическим гигантом Merck. Из 741 вакцинированного добровольца 24 впоследствии заразились ВИЧ. В другой группе добровольцев, получивших плацебо, 21 из 762 участников также был инфицирован. Эксперимент был досрочно прекращен — уж слишком его результаты похожи на последствия преступления.

Эволюционное прошлое иммунной системы многоклеточных организмов свидетельствует о закреплении за ней естественным отбором резервуарной роли по отношению к ретровирусам. Благодаря клеткам иммунной системы происходят размножение и накопление в популяции вида экзогенных ретровирусов до какой­то критической массы, которая позволяет некоторым из них эндогенизироваться в зародышевой линии отдельных особей инфицированного вида и в дальнейшем передаваться вертикально, меняя его эволюционную траекторию в течение миллионов лет. Этот процесс приобрел глобальный характер среди нашего вида под маской ВИЧ/СПИД­пандемии.

ВИЧ/СПИД­пандемия — не единственный неконтролируемый человеческим разумом пандемический процесс. Параллельно развиваются пандемии сывороточных гепатитов В, С и др., «на подходе» Т­клеточный лейкоз, и, возможно, в эпидемические цепочки среди людей вовлечены возбудители других инфекций, которые пока не распознаны, но имеют ту же стратегию паразитизма, что и ВИЧ. Вызываемые ими инфекционные процессы не являются привычными для эпидемиологов циклическими монопроцессами, они не предполагают периода угасания клинических проявлений болезни и выздоровления больного, как это имеет место при натуральной оспе, гриппе, чуме и кори. Стерильный иммунитет не формируется. Передача паразита от человека к человеку происходит растянутым во времени, но всегда реализуемым путем — половым, без которого вид не может размножаться. Поэтому все идеи насчет безопасного секса выглядят наивными. Пандемия может притормозиться, но не прекратиться. Инфекционная болезнь больше похожа на соматическую. Ее продолжительность соответствует продолжительности жизни человека, а продолжительность пандемического процесса — продолжительности существования его как вида.

Для борьбы с нециклическими пандемическими процессами, в том числе и с ВИЧ/СПИД­пандемией, не могут быть применены противоэпидемические мероприятия, предназначенные для противодействия само­ограничивающимся циклическим моно­­эпидемиям и монопандемиям. Разработка стратегии борьбы с ними — уникальная, не имеющая аналогов в истории медицины задача. Да и сами ретровирусы дали нам как биологическому виду важный шанс на выживание — способность мыслить, так как и мыслительная деятельность человека ­обусловлена функционированием в его мозге отдельных HERV.