Газета «Новости медицины и фармации» 16 (467) 2013

Развитие биологической науки в XIX–XX вв. позволило открыть ряд новых микроорганизмов — возбудителей инфекционных болезней, а также выяснить механизмы, лежащие в основе инфекционных процессов, понять причины распространения эпидемий и выработать тактику борьбы с ними. Введение в практику медицины принципов асептики и антисептики, обсервации, разобщения больных и других карантинных мероприятий оказалось чрезвычайно эффективным в борьбе с инфекционными болезнями, известными с глубокой древности (чума, натуральная оспа, малярия и др.). Последовавшие за этим разработки медикаментозных методов лечения и профилактики, включающих применение антибактериальных и противовирусных лекарственных препаратов, анатоксинов, лечебных иммунных сывороток, гамма–глобулинов и вакцин, оказали такое огромное влияние на течение, исходы и распространение ранее известных болезней, что это позволило в начале 1980–х гг. рассматривать проблему инфекционных заболеваний как уже решенную, не требующую проведения дальнейших фундаментальных научных изысканий в эпидемиологии. А успехи в ликвидации натуральной оспы позволили говорить и о полной ликвидации ряда других инфекционных болезней. Сами представления о лечении и профилактике инфекционных болезней, казавшиеся тогда единственно верными, были прописаны во всех учебниках и руководствах, закреплены соответствующими приказами и международными рекомендациями и, принципиально не изменяясь, десятилетиями –благополучно перекочевывали из одного научного издания в другое, становясь, по сути, догмой для медицинских работников.

Однако в эти же годы ученые и врачи столкнулись не только с появлением новых возбудителей инфекционных болезней (М.А. Андрейчин, 2005, 2010), но и с фактом несоблюдения этими возбудителями «правил игры», прописанных в многочисленных учебниках и руководствах. Инфекционные процессы, вызываемые открытыми в те годы патогенными микроорганизмами, имели совершенно иную динамику и закономерности развития, чем вызываемые возбудителями так называемых «побежденных» или «контролируемых» инфекций. Одновременно выяснилась и полная несостоятельность используемых для борьбы с ними лечебных и профилактических мероприятий. К таким возбудителям относятся вирусы гепатитов В, С и D, герпесвирусы, ВИЧ, Т–клеточного лейкоза и др. Анализ этих изменений позволил выделить три вида инфекционных процессов (Супотницкий М.В., 2000, 2005, 2007, 2009).

Циклический инфекционный процесс

Под таким инфекционным процессом понимается следующая последовательность событий: возбудитель инфекционной болезни проникает в организм человека и вызывает развитие болезни. Потом, независимо от продолжительности болезни, выраженности ее клинических симптомов, сходства событий (рецидивов), их количества, наступает ключевое событие инфекционного процесса: если пациент избежал летального исхода, на фоне нарастания высоких титров антител в сыворотке крови происходит удаление возбудителя из организма человека, тем самым завершается моноцикл его нахождения в организме и наступает выздоровление. В дальнейшем возможно повторение этого процесса с той же последовательностью событий, но уже как нового инфекционного процесса. У иммунокомпетентного человека этот процесс полностью зависит от Т– и В–клеточных составляющих иммунной системы организма, контролирующих размножение патогенных микроорганизмов в макрофагах и других фагоцитирующих клетках. Течение циклического инфекционного монопроцесса характерно для многих инфекционных болезней: холеры, сальмонеллеза, шигеллеза, бактериального менингита, натуральной оспы, чумы, геморрагических лихорадок, арбовирусных энцефалитов и др. Однако такой инфекционный процесс вызывают далеко не все возбудители инфекционных болезней.

Нециклический инфекционный процесс

Он также начинается с проникновения в организм человека патогенного микроорганизма, но в отличие от циклического не заканчивается в привычном для нас обозримом временном интервале (неделя, месяц, год), а сохраняется до конца жизни человека. Микроорганизмы, вызывающие нециклические инфекционные процессы, принадлежат к разным таксономическим группам, имеют разный механизм проникновения в клетки–мишени, вызванная ими болезнь проявляется разнообразием клинической картины. Принципиальное отличие нециклического инфекционного процесса от циклического инфекционного монопроцесса заключается в том, что при нециклическом инфекционном процессе наступление клинического улучшения (кажущееся выздоровление) не сопровождается выздоровлением биологическим. Это проявляется уменьшением или даже исчезновением клинических проявлений болезни, образованием и наличием высоких титров специфических антител в сыворотке крови, но удаление возбудителя болезни из организма не происходит. Наличие патогена в организме служит не только основой для обострений и рецидивов, а, по сути, является свидетельством непрекращающегося инфекционного процесса, длительность которого соответствует продолжительности жизни человека. Определяющим фактором такого течения инфекционного процесса является неспособность Т– и В–клеточных составляющих иммунной системы контролировать инфицированные возбудителем болезни макрофаги и тем самым блокировать этот инфекционный процесс. К патогенам, вызывающим нециклический инфекционный процесс, относятся все герпесвирусы, вирусы краснухи, гепатитов В, С и D, ВИЧ, Т–клеточного лейкоза и другие, возможно, еще даже не открытые микроорганизмы.

Многокомпонентный нециклический инфекционный процесс

Это проявление нециклического процесса, при котором в организме человека, наряду с основным инфекционным процессом по специфическим механизмам развиваются инфекционные процессы, вызванные другими вирусами, бактериями, простейшими, грибами. Примером такого процесса является ВИЧ/СПИД, когда на фоне разрушения и неспособности иммунной системы вызвать эрадикацию возбудителя (когда количество хелперных Т–лимфоцитов становится меньше 400–200/мм³) параллельно развиваются патологические процессы, вызванные патогенными и условно–патогенными микроорганизмами, называемые СПИД–ассоциируемыми.

Наиболее чувствительными к ослаблению иммунной защиты организма являются вирус герпеса зостер (опоясывающий лишай), грибок кандида (молочница), вирус Эпштейна — Барр (волосатая лейкоплакия полости рта), туберкулезная палочка (стадия пре–СПИДа). На фоне прогрессирующего паралича иммунной системы (ранняя стадия СПИДа) активируются пневмоцисты, гистоплазмы, кокцидии, криптококки, токсоплазмы, вирус простого герпеса, криптоспоры. Терминальная стадия СПИДа (когда число Т–хелперов снижается до минимума) сопровождается активацией цитомегаловируса и атипичных микобактерий — наиболее распространенных предвестников фатального исхода (Милз Д., Мазур Г., 1990). Но в «ассортименте» таких параллельно текущих инфекционных процессов не все так просто.

У многих исследователей ВИЧ/СПИД–пандемии вызывает недоумение то обстоятельство, что нет логики в «подборе» перечня СПИД–ассоциируемых инфекций. Их возбудители таксономически крайне неоднородны, отсутствуют видимые признаки сходства в жизненных циклах и экологии. Иными словами, между условно–патогенными паразитами и СПИД–ассоциируемыми инфекциями нет обязательной обусловленности (см. работу Лысенко А.Я. и соавт., 1996). Отсутствие ожидаемой «логики» или «обусловленности» СПИД–ассоциируемых инфекций указывает на возможность определенной специ–фичности в подборе их возбудителей. Вот пример, отражающий надклеточный уровень взаимодействия ВИЧ и возбудителей других инфекционных болезней.

Сурфактантный белок A (SP–A), присутствующий в бронхоальвеолярной жидкости ВИЧ–инфицированных людей, усиливает прикрепление Mycobacterium tuberculosis к альвеолярным макрофагам, провоцируя развитие туберкулезной инфекции. Этот процесс на стадии пре–СПИДа не связан с ослаблением иммунной системы, так как инфицирование человека туберкулезной палочкой обычно происходит еще до истощения Т–хелперов. M.tuberculosis и их белки, в свою очередь, способны активировать репликацию ВИЧ в макрофагах (Downing J.P. et al., 1995).

Клеточный уровень таких взаимодействий также еще только начинает изучаться, но уже имеются примеры, свидетельствующие о специфичности взаимодействия ВИЧ и возбудителей СПИД–ассоциируемых инфекций. Например, по данным S. Wahl et al. (2003), M.avium не только активирует основной транскрипционный активатор воспалительных цитокинов, NF–кB (nuclear factor кB), но и увеличивает экспрессию генов рецептора CCR5 и цитокинов. И уже оба фактора стимулируют как репликацию ВИЧ у инфицированного макрофага, так и восприимчивость неинфицированного макрофага к этому вирусу. Обнаружены и более сложные механизмы активации экзо–генных ретровирусов возбудителями оппортунистических инфекций (см. работу М.В. Супотницкого, 2009).

Имеются доказательства специфичности процессов взаимодействия экзогенных ретровирусов и эндогенных ретроэлементов, происходящих на уровне генома человека. К примеру, эндогенные ретровирусы и ретроэлементы усиливают инфекционный процесс, вызванный экзогенным ретровирусом. H.B. Urnovitz и W.H. Murphy (1996) описали ВИЧ–инфицированного пациента, чья иммунная система, благодаря активности эндогенного ретровируса млекопитающих типа С, находилась в хронически активированном состоянии, что привело к стремительному прогрессированию ВИЧ–инфекции.

Анализ механизмов развития эпидемических процессов позволил М.В. Супотницкому (2000, 2005, 2009) выделить три стратегии паразитизма микроорганизмов.

Первая стратегия

Такой стратегией пользуются возбудители инфекционных болезней, вызывающие циклические инфекционные процессы. Вызываемые ими вспышки болезни среди людей обычно происходят на территориях их природных очагов. В популяции людей они проникают из природных резервуаров при наличии механизма их переноса. Например, возбудитель чумы передается через инфицированных блох, заразившихся от грызунов, возбудители арбовирусных энцефалитов распространяются среди людей инфицированными членистоногими (москиты, клещи, мухи); возбудители кишечных инфекций (сальмонеллез, брюшной тиф, шигеллез, холера и др.) проникают в человеческие популяции с контаминированной водой; возбудители гриппа, дифтерии, скарлатины и натуральной оспы (их природные резервуары неизвестны) распространяются воздушно–капельным путем. Наиболее опасный характер вызываемые ими эпидемии приобретают в высокоплотных популяциях людей. Однако такие эпидемии прекращаются либо после угасания природных очагов, либо при разрыве эпидемических цепочек, по которым передаются возбудители инфекционных болезней, использующие стратегию паразитизма первого типа.

Вторая стратегия

Ее используют микроорганизмы, вызывающие нециклические инфекционные процессы. Она более опасна, так как продолжительность вызываемого такими микроорганизмами инфекционного процесса определяется продолжительностью жизни хозяина, а вызываемые ими пандемии заканчиваются только вместе с существованием вида хозяина. Особенностями этих микроорганизмов являются гематогенный и половой пути передачи, способность распространяться при невысокой плотности населения, формировать бесконечные эпидемические цепочки, умение «ускользать» от иммунного ответа и невозможность эрадикации из организма и природных резервуаров, так как такие резервуары, как правило, неизвестны, а где и когда произошел «отрыв» возбудителя инфекционной болезни, использующего данную стратегию паразитизма, обычно неизвестно. Другой важной чертой стратегии этих возбудителей является не только неспособность иммунной системы противостоять инфекции, но и ее участие в распространении возбудителя болезни по популяциям людей. К возбудителям, использующим вторую стратегию паразитизма, относятся ВИЧ, вирусы краснухи, гепатитов В, С и D, герпесвирусы, Т–клеточного лейкоза и др.

Третья стратегия

Такой стратегией пользуются эндогенизировавшиеся ретровирусы, самым известным экзогенным представителем которых в настоящее время является ВИЧ. Становясь частью генома человеческого вида, эндогенные ретровирусы передаются вертикально (т.е. по наследству) и не менее 6 млн лет сохраняют свою активность не только в геноме этого вида, но и в геноме других, производных от него видов. Они инициируют наращивание генетического материала вида, образование либо аннулирование экзонов (участков ДНК, несущих генетическую информацию), генерируют появление в геноме человеческого вида других ретроэлементов, играющих уже самостоятельную эволюционную роль. Одновременно они вызывают патологические процессы, которые не считаются инфекционными в традиционном понимании инфекционного процесса (нейрофиброматоз, рак груди, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, гемофилия В, синдром Аперта и др.). Результатом такого процесса может стать депопуляция и уничтожение вида (Супотницкий М.В., 1999, 2005, 2009).

Причины изменения течения инфекционных процессов, а также участившегося развития поствакцинальных осложнений тоже многообразны.

Полиморфизация генов

Деление клеток иммунной системы не проходит идеально. Если во время деления клеток возникают точечные мутации в генах, обусловленные заменой одного или нескольких нуклеотидов, то гибели организма не происходит. Чаще всего они происходят во время репликации хромосомы вблизи участков хромосомы, с которых начинается репликация (М. Бернет, 1964, А. Ройт с соавт., 2000). Если во время репликации хромосомы будут затронуты нуклеотиды в гене, отвечающем за иммунные реакции (например, за функцию фагоцитоза ответственен ген NRAMP1), то нарушение функции приведет к неадекватности иммунного ответа на инфекцию, что проявится не только более тяжелым течением болезни, но и, возможно, смертью инфицированного пациента (при мутациях в гене NRAMP1 отмечено тяжелое течение туберкулеза и лепры, а также развитие осложнений после вакцинации живыми вакцинами).

Существенным обстоятельством, повышающим роль полиморфизации генов в изменении течения инфекционных процессов, является не только факт накопления точечных мутаций в организме, но и практически отсутствие в настоящее время селективного давления инфекций на человеческую популяцию, позволяющего элиминировать мутировавшие генотипы.

В XIX–XX вв. и ранее большинство возбудителей высококонтагиозных инфекций (например, натуральной оспы¹) оказывали селективное (избирательное) давление на человеческую популяцию, «выбивая» (приводя к гибели) в первую очередь тех индивидуумов, генетические дефекты иммунной системы (мутации) которых были в большем количестве или наиболее существенными. С развитием науки человечество разработало методы и средства, помогающие защищаться от большинства инфекционных болезней, продлевая жизнь людям, имеющим те или иные точечные мутации, прежде всего в иммунной системе. То есть теперь мы не даем таким детям умереть. Это, несомненно, очень важное достижение медицины, и мы не можем от него отказаться ни при каких обстоятельствах. Но надо понимать, что происходит. Со временем количество таких детей накапливается, они вырастают, дают потомство, численность людей в популяциях, имеющих дефекты иммунной системы, возрастает. Поэтому вполне естественно, что при встрече с любым микроорганизмом (вне зависимости от патогенности) вероятно развитие инфекционного процесса, течение которого у таких людей будет всегда иным и, как правило, во много раз более тяжелым, с непредска–зуемыми последствиями. То же касается и осложнений после вакцинации 

Неучитываемые иммуно–логические механизмы, возникающие в человеческом организме в ответ на инфекцию и вакцинацию

Феномен иммунологического импринтинга впервые был описан F.M. Davenport, A.V. Hennessy, T. Fransis (1953). Суть его заключается в том, что каждый антиген представляет собой несколько эпитопов (отдельные антигенные детерминанты). Поэтому при попадании в организм антиген реагирует с наивными лимфоцитами (т.е. с клетками, которые еще не контактировали с антигенами) и синтезирует химически гетерогенные антитела, которые различаются по своей специфичности. Из наивных лимфоцитов образуются так называемые Т– и В–клетки памяти, представляющие собой длительно живущую популяцию антигенспецифических покоящихся клеток. Особенностью этих клеток является их способность длительно хранить информацию и формировать иммунный ответ при повторном контакте с антигеном в более короткие сроки, чем наивные клетки. Благодаря дрейфу генов и возникновению точечных мутаций на поверхности вируса формируются новые эпитопы. При контакте с таким антигеном, имеющим структурное сходство с первым антигеном, иммунная система не воспринимает отличия и отвечает синтезом антител не на второй, а на первый антиген. Но в этом случае первыми активируются В–клетки памяти, уже подготовленные к иммунному ответу и «запомнившие» первый антиген. Более того, такой ход событий сопровождается подавлением наивных лимфоцитов клетками памяти. В итоге образуются антитела, не способные нейтрализовать новый (мутировавший) вирус, в результате чего организм становится беззащитным. Такой феномен наблюдается при гриппе, энтеровирусной инфекции, лептоспирозе, малярии, ВИЧ–инфекции, лихорадке Денге (М.В. Супотницкий, 2012).

Феномен антителозависимого усилия инфекции, описанный R.A. Hawkes в 1964 г., состоит в том, что вирусоспецифические антитела, находящиеся в сыворотке крови, усиливают не только проникновение вируса в фагоцитирующие клетки, но и в ряде случаев его репликацию в них. Это может происходить как с участием системы комплемента, так и без нее. Суть процесса заключается в том, что специфическое антитело, соединяясь с вирусом, не вызывает разрушения последнего или его опсонизацию (для запуска системы комплемента и уничтожения патогена), а образовавшийся комплекс «антиген + антитело» сохраняет способность Fc–фрагмента антител взаимодействовать Fc–рецептором на поверхности фагоцитирующей клетки. То есть антитела образуют как бы свое–образный мост между вирусом и макрофагом, что не только создает условия для непосредственного взаимодействия вируса с рецепторами, расположенными на поверхности, но и усиливает его проникновение в фагоцитирующие клетки. Этот феномен характерен для инфекционных процессов, вызываемых ВИЧ, стафилококком, энтеровирусами, возбудителями лихорадок Эбола и Марбурга, гепатита С, кори, желтой лихорадки, энцефалита Западного Нила и др. (Супотницкий М.В., 2012).

Яркими примерами изменения течения инфекционных процессов и роли ранее неизвестных иммунологических механизмов являются пандемия ВИЧ/СПИДа и повышенная, практически неуправляемая заболеваемость, вызванная возбудителями со схожим механизмом действия (вирусные гепатиты, герпесвирусы и др.). Тем не менее новые взгляды на пандемию ВИЧ/СПИДа и сопровождающие ее иммунологические феномены (иммунологического импринтинга и антителозависимого усиления инфекции, известных мировой науке уже на протяжении 50–20 лет) никем не обсуждаются, а порой и замалчиваются, данные о них отсутствуют в современных учебниках и монографиях по инфекционной патологии. Как следствие этого не проводится корректировка течения эпидемических процессов, вызываемых этими возбудителями. Борьба с ними ведется с помощью методов и средств, разработанных еще в XIX в., в ожидании изобретения «золотой пули» — вакцины, надежды на создание которой не только бесполезны, но и абсурдны (М.В. Супотницкий, 2007, 2009).