Газета «Новости медицины и фармации» 13 (464) 2013

Мы продолжаем публиковать ответы одного из ведущих международных экспертов в области преконцепционной профилактики врожденных пороков развития профессора Эндре Цейзеля, доктора Венгерской академии медицинских наук, доктора медицины, доктора фармакологии, научного директора Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, профессора факультета генетики Научного университета Этвоса Лоранда, на вопросы слушателей его лекции в Киеве.

—Какими причинами, кроме дефицита фолиевой кислоты, может быть вызван такой ДНТ, как spina bifida? На каких сроках беременности он обычно диагностируется и какие методы профилактики, кроме восполнения дефицита фолиевой кислоты, существуют в медицине? (Володина Виктория Юрьевна, акушергинеколог женской консультации № 1 Суворовского рна, Херсон)

—Среди врожденных пороков развития, включая аномалии нервной системы, дефекты нервной трубки являются наиболее частыми и наиболее трагическими.

Головной и спинной мозг формируются из нервной трубки, которая образуется из складывающейся спинной нервной пластинки к 15му дню после зачатия. Это слияние происходит в краниальном и каудальном направлениях. У здоровых людей этот процесс завершается на краниальном конце к 21–26му, а на каудальном — к 23–28му дню после зачатия. Таким образом, этот период является критическим в плане формирования анэнцефалии и spina bifida. Необходимо также учитывать, что существует понятие так называемого гестационного возраста, который в клинической практике отсчитывается с первого дня последней менструации и отличается от возраста плода с момента зачатия на +14 дней. Поэтому критическим периодом для анэнцефалии является срок 35–40 гестационных дней, а для spina bifida — 37–42 гестационных дня.

Анэнцефалией называется практическое отсутствие переднего мозга и прикрывающей его части черепа изза недостаточного закрытия краниальной нейропоры нервной трубки. Spina bifida является закрытым дефектом каудального конца нервной трубки, поэтому проявлением этой патологии служит дефект костной ткани позвонков, обычно в области задних дуг. Существует четыре вида проявлений spina bifida: 1) spina bifida aperta с открытым, видимым спинным мозгом; 2) spina bidida cystica с грыжевым выпячиванием компонентов спинного мозга, покрытым тонкой мембраной, например менингоцеле или миеломенингоцеле; 3) закрытая spina bifida с менингоцеле или миеломенингоцеле, покрытым нормальной или атопичной кожей; 4) спинальный дизрафизм, являющийся слабым проявлением закрытой spina bifida (поражено более одного позвонка, спинной мозг покрыт кожей с телеангиэктазиями, гемангиомами, ненормальной пигментацией, гипертрихозом, липомами, углублениями, дермальными пазухами или дермоидными кистами; впоследствии эти нарушения сопровождаются нейрогенными расстройствами мочеиспускания и/или ортопедическими аномалиями)

Локализация спинномозговой грыжи (spina bifida) реже характерна для шейных (1 %) и грудных (1 %) позвонков в сочетании с грудопоясничными (6 %) позвонками, чаще в поясничных (27 %) и крестцовых (21 %) позвонках, но наиболее часто в поясничнокрестцовом отделе позвоночника (44 %). Spina bifida aperta часто осложняется вторичной патологией, такой как гидроцефалия (в 80 % случаев миеломенингоцеле), которая обычно развивается в течение первых месяцев жизни, косолапость, врожденный вывих бедра, недержание мочи и кала, частичный или полный паралич на соответствующим уровне спинного мозга.

Дефект только одного позвонка, вызванный spina bifida occulta, обычно не сопровождается столь серьезными функциональными расстройствами, таким образом, эта небольшая аномалия позвоночника не относится к спектру ДНТ. У многих младенцев имеется spina bifida occulta, вызванная поздней оссификацией позвоночных дуг, более того, она может быть диагностирована радиографически примерно у 15 % взрослых.

Энцефалоцеле в затылочной области является частью спектра ДНТ, но с другим патогенезом.

При изучении случаев ДНТ главной задачей является дифференциация так называемых изолированных и мультисимптомных случаев. Изолированными врожденными аномалиями называют случаи, в которых поражен только один орган, тогда как при синдромных врожденных аномалиях у одного и того же человека поражены два или более органа с нарушением функций двух и более систем организма. Однако изолированные врожденные аномалии могут проявляться подобно множественным, в том числе вызванным spina bifida.

Большинство случаев ДНТ (около 50 %) определяются до рождения при невынашивании. В настоящее время почти все ДНТ плода, диагностированные пренатально, служат показанием к прерыванию беременности.

В настоящее время этиология ДНТ точно не известна, но большинство изолированных ДНТ имеют мультифакторное происхождение, в т.ч. полигенетическую предрасположенность в сочетании с внешними факторами, которые могут стимулировать или подавлять ее. Полигенетическая предрасположенность подтверждается десятикратным превышением риска возникновения ДНТ в семьях, где случаи ДНТ у родственников уже имели место. С другой стороны, важность влияния факторов окружающей среды определяется социальноэкономической зависимостью ДНТ (значительно реже возникают у категории населения с высоким достатком и значительно чаще — с низким) и, вероятно, географическими различиями (0,2–10,5 на 1000), а также последним, но не единственным фактором — профилактическим влиянием фолиевой кислоты. Фолиевая кислота сама по себе может предотвратить около 70 % ДНТ, тогда как Элевит, содержащий 0,8 мг фолиевой кислоты и три так называемых фетопротективных витамина группы В, таких как В₁₂, В₆ и В₂, могут предотвратить около 90 % ДНТ. ДНТ может иметь и иное происхождение, например, недавними исследованиями установлена этиологическая роль дефицита инозитола.

Синдромные ДНТ могут быть вызваны хромосомными нарушениями (например, трисомия 13), мутациями многих генов (например, синдром MeckelGruber с аутосомнорецессивной наследственностью) и влиянием тератогенов (например, вальпроат). Однако стоит отметить, что синдромные ДНТ представляют собой лишь небольшую часть из всех случаев ДНТ (около 10 %), так что для большинства ДНТ характерны изолированные проявления. Синдромные ДНТ нельзя предотвратить Элевитом или фолиевой кислотой.

—Если при беременности двумя плодами показаны две таблетки Элевита в сутки, значит ли это, что при беременности тремя плодами необходимы три таблетки Элевита в сутки? (Косульникова Лилия Федоровна, врач высшей категории, заведующая акушерскогинекологическим отделением консультативнодиагностической поликлиники Днепропетровской ЦРБ Днепропетровского областного совета)

—Да, хотя некоторые эксперты выражают обеспокоенность высокой дозой витамина А в трех таблетках Элевита. Однако при содержании витамина А в одной таблетке 3600 МЕ три таблетки содержат 10 800 МЕ, что в любом случае значительно ниже допустимого предела (25 000 МЕ витамина А), превышение которого чревато тератогенными эффектами.

—Если женщина ранее, до своего решения забеременеть, использовала оральные контрацептивы, содержащие фолиевую кислоту или метилтетрагидрофолат, какая доза Элевита показана ей в преконцепционном периоде? Какая продолжительность приема Элевита была бы адекватной в таких случаях? (Червоненко Татьяна Викторовна, к.м.н., заведующая Одесским городским центром планирования семьи)

—Оральные контрацептивы предыдущих поколений снижали уровень фолиевой кислоты в эритроцитах, поэтому мы рекомендовали по две таблетки Элевита в сутки после их приема. Новое поколение оральных контрацептивов не оказывает подобного эффекта, поэтому одной таблетки Элевита в сутки достаточно.

Если нам известно о наличии в генотипе женщины гена метилтетрагидрофолатредуктазы, мы рекомендуем две таблетки Элевита и 3 мг фолиевой кислоты в день для гомозиготных женщин и одну таблетку Элевита и 3 мг фолиевой кислоты в день для гетерозиготных женщин. Кроме этого, мы рекомендуем исследование гена метилтетрагидрофолатредуктазы также у будущего отца. Если у пары ожидается появление гомозиготного по гену метилтетрагидрофолатредуктазы потомства, рекомендуется принимать по две таблетки Элевита и по 6 мг фолиевой кислоты (в два приема) в сутки.

—Как гомоцистеин влияет на интиму кровеносных сосудов и развитие атеросклероза? Возможна ли профилактика атеросклероза препаратами фолиевой кислоты? Если да, какова необходимая доза и длительность использования? (Курилова Алла Федоровна, врач высшей категории, заведующая амбулаторией № 3 ДЦПМСП № 4, г. Днепропетровск)

—Сам по себе гомоцистеин не влияет на состояние интимы кровеносных сосудов. В то же время повышенное содержание гомоцистеина относят к факторам риска развития атеросклероза, поскольку избыточные количества гомоцистеина могут накапливаться в интиме и активировать липопротеины низкой плотности. Поэтому избыток гомоцистеина считается фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и сенильной деменции. Фолиевая кислота способна снизить уровень гомоцистеина в плазме, что дает основания считать ее потенциально полезной в профилактике сердечнососудистых заболеваний как таковых. К сожалению, это не было доказано в ходе недавних рандомизированных контролируемых исследований, поэтому для окончательного ответа на этот важный вопрос необходимо его дальнейшее углубленное изучение. Поэтому рекомендации по дозе и длительности приема фолиевой кислоты для профилактики атеросклероза в настоящее время были бы преждевременными.

—Как вы могли бы прокомментировать существующее мнение некоторых гинекологов об опасности аллергических реакций и преждевременного закрытия родничка у детей на фоне приема мультивитаминов матерью?

— В венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и дети, и матери, получавшие Элевит, наблюдались в течение 6 лет после родов. Общая частота аллергических реакций и у детей, и у матерей, получавших Элевит, достоверно не отличалась от таковой в группе сравнения. В то же время у двухлетних детей, чьи матери получали Элевит, частота аллергических реакций была несколько выше (19,2 % против 11,9 %), но этой разницы не обнаруживалось у шестилетних детей (8,2 % против 7,7 %). Некоторые свежие исследования сообщают о более высокой частоте аллергических реакций у детей, рожденных матерями, принимавшими фолиевую кислоту или мультивитаминные препараты, но ряд других исследований не подтверждает этой связи.

Я убежден, что риска преждевременного закрытия родничка не существует. Мы исследовали окружность головы у 1600 детей в возрасте 8–16 месяцев, рожденных матерями, получавшими Элевит, и не обнаружили никакой разницы с группой сравнения.

—Все ли роды у участниц ваших исследований были своевременными? Если нет, какова была частота преждевременных родов в группе Элевита и группе сравнения?

—Дизайн нашего венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования предусматривал детальное изучение исходов всех родов и всех других исходов беременности, включая внематочную беременность и другие виды нарушений беременности. Не отмечено статистически достоверной разницы между группами по гестационному возрасту при рождении, весу новорожденных, а также по частоте преждевременных родов и низкого веса новорожденных. Однако эти женщины принимали Элевит или препарат сравнения только в преконцепционном периоде, тогда как наиболее интенсивный внутриматочный рост плода наблюдается во второй половине беременности.

—В некоторых российских научных публикациях приводятся ссылки на 10 принципов преконцепционной профилактики, разработанных бразильским генетиком Эдуардо Кастильо. Однако нам не удалось найти в доступной литературе работ этого автора. Известно ли вам чтонибудь о нем? Если да, то разделяете ли вы его подход к преконцепционной профилактике?

—Эдуардо Кастильо — один из моих лучших друзей, который был восхищен опытом работы венгерской преконцепционной службы и рекомендовал внедрять его во всех странах с надлежащей системой здравоохранения. Таким образом, мы обобщили основные принципы преконцепционной помощи в эту новую медицинскую инфраструктуру.

Эти принципы уже приведены выше в моем ответе на вопрос № 3 и опубликованы в нашей недавней работе (Czeizel A.E. Experience of the Hungarian Preconception Service between 1984 and 2010 // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2012: 161; 1825).