Газета «Новости медицины и фармации» 8 (456) 2013

Расстройство стула — чрезвычайно распространенная проблема. Хотя бы несколько раз в жизни с ней сталкивается каждый человек. На сегодняшний день даже в развитых странах диарея относится к наиболее частым причинам обращения пациентов к врачу. Например, в США в год регистрируется около 100 миллионов эпизодов острой диареи, что составляет 25 % всех госпитализаций [1]. В развивающихся странах эта цифра достигает 1 млрд случаев [1]. Диарея значительно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов, наносит огромный социальный и экономический ущерб государству. Именно поэтому поиск оптимального симптоматического средства для ее лечения является актуальной задачей современной медицины.

Диарея — это частый жидкий или кашицеобразный каловый стул (более 2–3 раз в сутки) объемом более 200 мл, сопровождающийся экстренными позывами на дефекацию или недержанием кала [2]. Ее основным признаком является повышение содержания воды в испражнениях с 60–75 % (в норме) до 85–95 % [3]. В зависимости от ведущего патофизиологического механизма выделяют 4 типа диареи: секреторную, осмотическую, моторную и экссудативную [4].

Секреторная диарея обусловлена прямой стимуляцией секреции (цАМФ­зависимой) воды и электролитов в просвет тонкой и/или толстой кишки при действии секреторных агентов. К числу последних могут быть отнесены бактериальные токсины (холерный, сальмонеллезный, кишечной палочки, шигелл и др.), вирусы, простагландины, некоторые интестинальные пептиды и биоамины. Для секреторной диареи характерно не только увеличение кишечной секреции, но и уменьшение всасывания жидкости и электролитов, что сопровождается водянистым многократным стулом большого объема (800–1000 мл и более).

Осмотическая диарея связана с нарушением полостного или мембранного пищеварения и накоплением в просвете кишки осмотически активных нутриентов (атрофический гастрит со снижением секреции, резекция желудка, демпинг­синдром, панкреатит, ферментопатии, целиакия, билиарная недостаточность и др.) или приемом осмотических слабительных средств. Это вызывает выход воды в полость кишки по осмотическому градиенту и увеличение массы жидкого химуса. Поэтому для нее характерен жидкий или кашицеобразный стул объемом 300–600 мл с частотой дефекации 2–4 раза в сутки, возможна связь с приемом пищи.

Моторная диарея может быть двух видов. Чаще всего она связана с возрастанием двигательной пропульсивной активности вследствие усиления стимулирующих моторику регуляторных влияний (серотонин, мотилин, холецистокинин). Такой вариант диареи типичен для синдрома раздраженного кишечника, функциональной диареи. Характер стула полуоформленный, небольшими порциями, объем не более 30 мл.

Как дополнительный компонент моторная диарея может присутствовать при диареях с другим патофизиологическим механизмом, например после резекции желудка, при демпинг­синдроме, синдроме короткой кишки, вследствие стимуляции рецепторов кишечной стенки большим объемом непереваренных каловых масс.

Другой вариант моторной диареи — гипотонический, со снижением тонуса кишечной стенки, что характерно для диабетической энтеропатии. При этом происходит холинергическая денервация тонкой и толстой кишки, нарушающей тонический и пропульсивный компоненты моторики. В то же время адренергическая денервация вызывает нарушение всасывания и избыточную секрецию воды и электролитов в просвет кишки, то есть присоединяется секреторный компонент диареи.

Экссудативная диарея обычно обусловлена воспалением и изъязвлением слизистой оболочки толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона, ишемический колит, дивертикулярная болезнь) с выделением в просвет крови, гноя, слизи, белкового экссудата. Если к доминирующему экссудативному компоненту диареи не присоединяется секреторный, то стул жидкий, скудный (в пределах суточной нормы), с небольшим количеством каловых масс или без них.

С практической точки зрения целесообразно выделение острой и хронической диареи, что во многих случаях позволяет сузить круг диагностического поиска. При острой диарее продолжительность заболевания не превышает 2–3 недель. Факторами, способствующими ее возникновению, могут служить алиментарные погрешности (избыточное употребление кофе, алкоголя, продуктов с высоким содержанием грубоволокнистой клетчатки), непереносимость ряда пищевых продуктов, прием некоторых лекарственных препаратов (в первую очередь антибиотиков) [3].

Наличие при острой диарее таких симптомов, как лихорадка, обезвоживание, стул с кровью, тенезмы, дает основание думать об инфекционном происхождении заболевания. При этом в роли этиологических факторов инфекционной диареи (помимо таких широко известных, как сальмонеллы, шигеллы, энтерококки) могут выступать кампилобактер, клостридии, ротавирусы, простейшие. Нередко встречающимся вариантом острой инфекционной диареи является так называемая диарея путешественников, возникающая у лиц, выезжающих за пределы своей страны. Наиболее высокая частота диареи путешественников, 30–50 %, отмечается при поездке в страны Азии, Африки, Латинской Америки, Среднего Востока [3]. Реже (10–20 %) она встречается при поездках в страны Южной Европы и Карибского бассейна и наиболее редко (менее 8 %) — при посещении стран Северной Европы, США, Канады [3]. Возбудителями диареи путешественников могут быть различные микроорганизмы, но чаще всего ими оказываются энтеротоксигенные штаммы кишечной палочки, попадающие в организм через пищу и напитки. Дополнительную неблагоприятную роль играют такие факторы, как смена характера питания, стрессы, климатические особенности.

Клинические симптомы заболевания обычно появляются через 2–3 дня после начала поездки. Частота стула, как правило, не превышает 3–5 раз в сутки, но у 20 % больных она может достигать 6–15 раз в сутки [3]. Заболевание продолжается в большинстве случаев не более 3–5 дней, протекает, как правило, легко, однако доставляет больным массу неудобств, связанных с необходимостью продолжения поездки.

Среди различных заболеваний, протекающих с синдромом хронической диареи, важное место занимает функциональная диарея, являющаяся одним из трех вариантов синдрома раздраженного кишечника. У таких больных отмечается усиление двигательной активности кишечника, приводящее к ускорению продвижения содержимого по кишечнику. Причины нарушений моторики могут быть обусловлены, в свою очередь, повышенной чувствительностью рецепторного аппарата стенки кишечника к растяжению, в результате чего позывы на дефекацию возникают у этих пациентов при меньшей степени растяжения кишечника, чем у здоровых. Существенную роль в возникновении диареи играют и нервно­психические факторы, в частности, психоэмоциональные стрессы [3].

Клиническая картина функциональной диареи имеет достаточно характерные признаки, что позволяет заподозрить указанное заболевание уже при расспросе больного. Функциональная диарея не сопровождается увеличением объема кишечного содержимого, и суточная масса кала в таких случаях обычно не превышает 200 г. Жидкий или кашицеобразный стул отмечается у таких пациентов не чаще 2–4 раз в день, причем обычно в утренние часы, после завтрака, и никогда не возникает в ночное время. Дефекация нередко носит императивный характер, но происходит небольшими порциями. При этом при первом опорожнении кишечника кал часто имеет плотную консистенцию, тогда как при последующих актах дефекации он становится кашицеобразным или даже жидким [3].

Кроме этого, хронический диарейный синдром может сопровождать экзокринную панкреатическую недостаточность, синдромы мальабсорбции и короткой кишки, ферментопатии, болезни печени и желчевыводящих путей, хронические воспалительные заболевания кишечника, экссудативную энтеропатию, целиакию, болезнь Уиппла, эозинофильный гастроэнтерит, иммунодефицитный синдром, радиационное и ишемическое поражение кишечника, опухоли толстого кишечника и другие заболевания [2, 5, 6].

Острая и хроническая диарея могут приводить к потере жидкости и электролитов, иммуноглобулинов, нарушению всасывания питательных веществ и других ингредиентов, обеспечивающих гомеостаз организма. Происходит значительное снижение качества жизни, могут развиться патологические комплексы, в том числе чувство страха внезапной и неконтролируемой дефекации. Поэтому врач обязан занимать по отношению к пациенту активную позицию, помогая ему как можно быстрее избавиться от диареи [7].

На сегодняшний день важное место в лечении больных с синдромом острой и хронической диареи отводится лоперамида гидрохлориду — наиболее эффективному препарату с антидиарейным действием. Он относится к группе синтетических опиатов, но связывается только с периферическими опиатными рецепторами. Лоперамид (Имодиум) избирательно накапливается в гладкомышечных структурах и нервных сплетениях стенки кишечника, но в отличие от морфина не поступает в системный кровоток, несмотря на его всасывание в кишечнике. Это объясняется тем, что лоперамид (Имодиум) попадает сначала по системной воротной вене в печень, где он интенсивно метаболизируется и конъюгируется, после чего экскретируется с желчью. В результате быстрого и почти полного метаболизма при первом прохождении через печень в крови определяются очень низкие уровни препарата (1–10 нг/мл, или 0,3 % от принятой дозы). Поэтому лоперамид (Имодиум) в отличие от других опиатов практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не дает центральных побочных эффектов [3].

Связываясь с опиатными рецепторами стенки кишечника, лоперамид (Имодиум) ингибирует высвобождение ацетилхолина и простагландинов, что приводит к снижению пропульсивной моторики кишечника и замедлению транзита его содержимого. Благодаря этому эффекту уменьшается потеря жидкости и электролитов через желудочно­кишечный тракт, а также, возможно, снижается потеря иммуноглобулинов, которые выделяются в просвет кишечника во время острой инфекционной диареи. За счет замедления пассажа по кишечнику повышается всасывание воды и электролитов, а также возрастает продолжительность действия иммуноглобулинов, играющих защитную роль [3].

Основной антидиарейный механизм лоперамида (Имодиум) длительное время связывали с подавлением перистальтической активности кишечника. Более поздние исследования позволили прийти к выводу, что он оказывает также антисекреторный эффект, который реализуется как через опиатные, так и через неопиатные рецепторы. Кроме того, лоперамид (Имодиум) воздействует на кишечную секрецию за счет блокады кальциевых каналов, а также подавления эффектов кишечных пептидов и нейромедиаторов, усиливающих проницаемость плазматических мембран [3].

Другие механизмы антидиарейного действия лоперамида (Имодиум) обусловлены его способностью повышать тонус анального сфинктера и уменьшать таким образом частоту и выраженность позывов к дефекации, а также снижать гиперсекрецию слизи в толстой кишке [3].

Оригинальный лоперамид (Имодиум) прошел клинические испытания, показавшие его высокую эффективность при диареях различной этиологии: алиментарной, связанной с погрешностями в питании, инфекционной (при условии отсутствия выраженной интоксикации), диареи путешественников, ятрогенной, спровоцированной химиотерапией, ингибиторами протеаз, слабительными средствами, диарее физических нагрузок, диарее, спровоцированной стрессом. Его применение эффективно при функциональных кишечных расстройствах, болезни Крона и неосложненном язвенном колите, синдроме короткого кишечника, после ваготомии, при илео­стоме или илеоректальном анастомозе, а также при недержании кала на фоне как жидкого, так и нормального стула, в составе комплексной терапии [8].

При острой неинфекционной диарее, а также при диарее инфекционной природы легкого и среднетяжелого течения, по мнению специалистов, лоперамид (Имодиум) является в настоящее время препаратом первой линии, быстро восстанавливающим нормальную работу кишечника. Проведенные специальные исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность лоперамида (Имодиум) в сравнении с антимикробными препаратами бактримом и бисептолом в лечении инфекционной диареи [7]. В исследовании диареи путешественников в Мехико совместное использование лоперамида (Имодиум) и триметоприма с сульфаметоксазолом останавливало диарею за 1 час, в то время как прием только антиперистальтического или только антибактериального препарата — за 30 часов, а в случае плацебо — в течение 59 ч [7]. Комбинация лоперамида (Имодиум) и ципрофлоксацина для лечения инвазивной диареи обеспечивала значительное сокращение ее продолжительности и уменьшение количества актов дефекации [7]. В сравнительном исследовании лоперамид (Имодиум) по своей эффективности превосходил субсалицилат висмута, улучшая самочувствие пациентов с инфекционной диареей уже в первый день приема [3].

Антидиарейное действие и безопасность лоперамида (Имодиум) доказаны в слепом исследовании (Shee C.D., Pounder R., 1980) при сравнении эффективности лоперамида, дифеноксилата/атропина и кодеина фосфата в терапии хронической диареи после колэктомии с наложением илеоректального анастомоза. Все три препарата получили положительную оценку, но авторы отдали предпочтение лоперамиду из­за минимального риска проявления побочных эффектов, хорошей переносимости и достаточной длительности действия [9].

В другом плацебо­контролируемом исследовании (King R.T., Hill G.H., 1981) была показана более высокая эффективность лоперамида (Имодиум) по сравнению с кодеина фосфатом и плацебо у пациентов с илеостомой. Эффект был особенно отчетливым в группе больных с наиболее высокой потерей жидкости. На фоне лечения лоперамидом (Имодиум) относительное содержание воды в каловых массах существенно уменьшилось. Интересно, что в данной работе изучалась также степень потери электролитов (натрия, кальция, магния, калия, фосфатов, хлоридов) с калом, и она была наименьшей в группе получавших лоперамид (Имодиум) [8].

Еще в 1995 году были опубликованы результаты плацебо­контролируемого исследования эффективности и безопасности применения лоперамида в лечении диареи после восстановительной проктоколэктомии (Leviti M.D., Jenner D.C.), проведенной по поводу язвенного колита или семейного аденоматозного полипоза. Продолжительность лечения составила 1 неделю. На фоне терапии исследовались параметры комплайенса илеоанального кармана: объем кала, вызывающий императивный позыв на дефекацию, максимально переносимый объем, объем, провоцирующий большие волны конечного участка тонкой кишки. У подавляющего числа пациентов на фоне лечения лоперамидом наблюдалось улучшение параметров комплайенса и уменьшение частоты стула [8].

Лоперамид (Имодиум) эффективен у 64–100 % больных при диарейном варианте синдрома раздраженной кишки [10]. Большинство национальных европейских ассоциаций гастроэнтерологов рассматривают его как препарат первой очереди при лечении данной патологии. Так, в рекомендациях Британского общества гастроэнтерологов подчеркивается, что Имодиум в суточной дозе 4–12 мг является препаратом выбора в лечении больных с диарейным вариантом СРК и во многих случаях может быть эффективным при профилактическом приеме (например, перед выходом из дома). Известный австралийский гастроэнтеролог N. Talley, выступивший с докладом о лечении СРК, на последней Американской неделе гастроэнтерологии (Сан­Франциско, 2002) отметил, что хороший эффект лоперамида (Имодиум) подтвержден работами, полностью соответствующими принципам доказательной медицины. Суточная доза лоперамида (Имодиум) при лечении СРК подбирается индивидуально, составляя у взрослых в среднем 2 капсулы в сутки.

Таким образом, лоперамид ­(Имодиум) — это надежный препарат, который применяется при лечении диарейного синдрома различного генеза уже в течение 40 лет. Его не­сомненными преимуществами являются высокая эффективность в лечении как острой, так и хронической диареи, быстрое восстановление естественного ритма работы кишечника, благоприятный профиль безопасности, подтвержденный многочисленными клиническими исследованиями, низкий уровень побочных эффектов. Он не вызывает привыкания, что обеспечивает возможность его частого применения, а также значительно улучшает качество жизни пациентов. На сегодняшний день ­Имодиум — оригинальный препарат, который зарегистрирован в более чем 100 странах мира, а опыт его применения насчитывает свыше миллиарда пациентов.

Подготовила Татьяна Чистик