Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Жінка та війна: формули виживання

Жінка та війна: формули виживання

Газета "Новини медицини та фармації" 6 (450) 2013

Повернутися до номеру

Профилактика врожденных пороков развития: взгляд специалиста

Продолжение. Начало в № 5, 2013

В предыдущем номере «Новостей медицины и фармации» мы начали публиковать ответы одного из ведущих международных экспертов в области преконцепционной профилактики врожденных пороков развития профессора Эндре Цейзеля, доктора Венгерской академии медицинских наук, доктора медицины, доктора фармакологии, научного директора Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, профессора факультета генетики Научного университета Этвоса Лоранда, на вопросы слушателей его лекции в Киеве. Многих врачей интересовали вопросы рекомендуемой беременным дозировки фолиевой кислоты и ее безопасности. Предлагаем вашему вниманию ответы профессора Эндре Цейзеля на эти вопросы.

 

— Зависит ли доза фолиевой кислоты от генотипа беременной (гены фолатного обмена)? (Гельмер Надежда Владимировна, к.м.н., заведующая Львовским межобластным медико­генетическим центром)

— Мы исследовали генотип гена метилтетрагидрофолатредуктазы, на основании чего рекомендовали 2 таблетки Элевита и 1 таблетку фолиевой кислоты в дозе 3 мг в день гомозиготным женщинам. Гетерозиготным пациенткам рекомендовалось по 1 таблетке Элевита и 1 таблетке фолиевой кислоты 3 мг. Кроме этого, мы рекомендуем исследование гена метилтетрагидрофолатредуктазы и у будущих отцов, поскольку генотип потомства зависит от обоих будущих родителей. Если мужчина гомозиготен, появление гена метилтетрафолатредуктазы можно ожидать и у плода. В таких случаях женщине рекомендуют принимать по 2 таблетки Элевита и по 2 таб­летки 3 мг фолиевой кислоты (суммарно 6 мг) в сутки.

Вопрос об оптимальной дозе фолиевой кислоты очень важен. Верхний безопасный предел переносимости фолиевой кислоты у здоровых людей, включая беременных женщин, составляет 1 мг по данным Медицинской академии США (1998) и научного комитета Еврокомиссии по питанию (2000). Поэтому очень важно различать физиологическую дозу (менее 1 мг в сутки), применяемую в профилактических целях у здоровых людей, и фармакологическую дозу (свыше 1 мг в сутки), применяемую под врачебным контролем для лечения больных.

Американские эксперты на основании венгерских рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) рекомендовали «всем беременным или планирующим беременность женщинам принимать по 0,4 мг фолиевой кислоты в сутки с целью снижения риска spina bifida или других дефектов нервной трубки» (CDC, 1992). Эти рекомендации были последовательно переняты в ряде стран, несмотря на отсутствие доказательной базы по этой дозе.

Ирландские исследователи McPartlin и соавт. (1993) полагают, что оптимальная для профилактики дефектов нервной трубки (ДНТ) суточная доза фолиевой кислоты составляет около 0,66 мг. Поэтому в Ирландии рекомендуемая суточная доза фолиевой кислоты для сексуально активных беременных женщин составляет 0,70 мг (Ирландский комитет по безопасности питания, 2006). Кроме этого, Daly и соавт. (1993) доказали, что наименьший риск рождения детей с ДНТ имеет место при концентрации фолиевой кислоты в 906 нмоль/л и выше. Однако чтобы достичь такой концентрации при суточной дозе фолиевой кислоты 0,4 мг, потребуется не 4, а 8–12 недель, тогда как при дозе фолиевой кислоты 0,8 мг в сутки нужный результат будет достигнут за 4,2 ± 3,5 недели (Brämswig et al., 2009). Потому ранее рекомендуемую и широко используемую дозу фолиевой кислоты 0,4 мг нельзя считать корректной.

В связи с этим мы рекомендуем ежедневное потребление фолиевой кислоты в дозе 1,0 мг для всех беременных и планирующих беременность женщин. Это достигается при потреблении 0,2–0,3 мг фолиевой кислоты из продуктов питания и дополнительном приеме 0,7–0,8 мг фолиевой кислоты в составе витаминных препаратов (U.S. Preventive Service Task Force, 2009; Czeizel and Bánhidy, 2011).

Другой вопрос — оптимальная доза фолиевой кислоты для предотвращения повторных ДНТ. Существует международный консенсус, принятый на основании результатов исследования MRC Vitamin study (1991), согласно которому 4 мг фолиевой кислоты оказались наилучшей дозой для достижения этого профилактического эффекта. Однако исследования Smithells и соавт. (1980, 1989) четко показали высокую эффективность (сокращение числа повторных ДНТ около 90 %) при приеме мультивитаминов, содержащих 0,36 мг фолиевой кислоты. Результаты MRC Vitamin Study показали снижение числа повторных ДНТ на 70 % после использования 4 мг фолиевой кислоты. По данным венгерских контролируемых когортных исследований, 34 ребенка, старшие братья или сестры которых имели ДНТ при тех же родителях, родились без ДНТ при приеме матерью Элевита с дозой фолиевой кислоты 0,8 мг.

 

— Анализировалась ли вами или другими авторами заболеваемость среди детей, родившихся у участниц каждой из групп исследования? (Клим Валентина Васильевна, педиатр высшей категории, центр реабилитации детей «Відродження», г. Чернигов; Златник Ольга Владимировна, акушер­гинеколог отделения патологии беременности Сумского областного роддома № 1)

— Да, все потомство (дети и плоды) женщин, участвовавших в венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и контролируемом когортном исследовании, было обследовано. Каждый ребенок обследовался двумя педиатрами сразу после родов, а затем в возрасте 1 и 6 лет.

Приводим обобщенные данные о впервые возникших ДНТ в ходе венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования. Ни одного случая ДНТ не было отмечено среди  новорожденных из группы Элевита (2471 ребенок), тогда как 6 случаев ДНТ было диагностировано среди новорожденных группы контроля (всего 2391) (p = 0,01; относительный риск (RR) с 95% доверительным интервалом (CI): 0,07, 0,01–0,13).

Неожиданной находкой венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования стало достоверное снижение общего уровня врожденных пороков развития: 20,6 на 1000 в группе Элевита и 40,6 на 1000 в группе контроля (RR с 95% CI: 0,53, 0,35–0,70). Детальный анализ данных показал достоверное снижение частоты пороков развития мочевыводящих путей (RR с 95% CI: 0,21, 0,05–0,95) и сердечно­сосудистой системы (RR с 95% CI: 0,42, 0,19–0,98).

Даже после исключения 6 случаев в группе контроля разница в числе серь­езных пороков развития между груп­пами оставалась высокодостоверной
(p < 0,0001). Таким образом, прием ­Элевита способствовал не только сокращению случаев ДНТ, но и снижению частоты других серьезных врожденных пороков развития.

По этическим причинам венгерское рандомизированное контролируемое исследование не могло быть продолжено. Это связано с накоплением достаточного количества данных для подтверждения роли Элевита в профилактике ДНТ и других врожденных пороков развития. Все участницы программы преконцепционной подготовки получали Элевит, как в РКИ, так и в когортном исследовании. Женщины, не получавшие витаминов, были отобраны для исследования из региональных клиник пренатальной помощи и включены в группу сравнения. Обе группы были статистически одно­родны.

Защитный эффект Элевита в плане предотвращения ДНТ был подтвержден у 3056 пар (1 против 9; относительный риск (OR) с 95% CI: 0,11, 0,01–0,91).

Венгерское когортное исследование также показало значительное снижение числа врожденных пороков сердечно­сосудистой системы (OR с 95% CI: 0,60, 0,38–0,96), обусловленное в основном снижением числа дефектов межжелудочковой перегородки (OR с 95% CI: 0,26, 0,09–0,72) в когорте Элевита. Два венгерских интервенционных исследования также показали сокращение риска пороков развития сердечно­сосудистой системы после применения Элевита в 40 %.

В венгерском когортном исследовании число пороков развития мочевыводящих путей достоверно не отличалось между группами (OR с 95% CI: 0,71, 0,33–1,50), в то время как число случаев стеноза тазово­мочеточникового сочленения было достоверно ниже в группе с Элевитом (2 против 13 при OR с 95% CI: 0,19, 0,04–0,86).

Наконец, надо отметить, что число случаев небных или лицевых расщелин на фоне приема Элевита достоверно не изменилось ни в венгерском РКИ (RR с 95% CI: 0,8, 0,2–2,7), ни в венгерском когортном исследовании (OR с 95% CI: 1,6, 0,3–2,9). В 1982 году Tolarova и соавт. сообщали о защитном влиянии мультивитаминных комплексов с фолиевой кислотой (10 мг) в периконцепционном периоде для профилактики повторных случаев заячьей губы, поэтому нельзя исключить дозозависимого защитного эффекта в этой группе пациентов.

 

Дополнительно обобщим другие эффекты Элевита у женщин.

1. На фоне преконцепционного приема Элевита менструальные циклы пациенток становились более регулярными, т.е. отклонений было меньше.

2. Не было разницы в сексуальной активности пар (по числу половых сношений в течение недели) между группой с Элевитом и без него в преконцепционном периоде.

3. Число успешных зачатий в течение года наблюдения было на 7 % выше в группе, принимавшей Элевит в преконцепционном периоде. Время, потраченное на то, чтобы забеременеть, было значительно меньше в группе Элевита.

4. Количество родов с рождением близнецов было на 40 % выше после преконцепционного приема Элевита. Более высокое количество многоплодных беременностей в этой группе не могло быть объяснено материнскими факторами (возраст, состояние здоровья) или большим количеством средств, принимаемых для лечения бесплодия, поскольку такие пациентки, а также женщины, забеременевшие с помощью искусственного оплодотворения, в исследовании не участвовали.

5. Количество жалоб на утреннюю слабость, тошноту и рвоту в ранних сроках беременности было достоверно ниже в группе, принимавшей Элевит в преконцепционном периоде (3,0 по сравнению с 6,6 % в группе контроля).

6. Не было статистически достоверной разницы между группами по срокам рождения детей, весу при рождении, количеству преждевременных родов, числу детей с недостаточным весом, однако исследуемые принимали Элевит только в периконцепционном периоде.

7. Не было разницы между весом матерей на этапах беременности в группе с Элевитом и без него, хотя в Венгрии увеличение веса беременной к родам является довольно распространенным побочным эффектом приема витаминов.

8. Все возможные побочные эффекты Элевита тщательно отслеживались. Случаев мегалобластной или пернициозной анемии среди участниц исследования отмечено не было. У четырех женщин имела место выраженная аллергическая энантема, послужившая причиной прекращения приема Элевита (у всех этих женщин аллергологический анамнез был отягощен). Среди других возможных побочных эффектов несколько чаще в группе Элевита отмечались запоры (1,8 против 0,8 %) и диарея (1,4 против 0,4 %).

Окончательные результаты последующего наблюдения за детьми, чьи матери использовали Элевит в преконцепционном периоде, приведены ниже. Постнатальный соматический статус (вес, рост, окружность головы) и показатели умственного развития (измеряемые по трем тестам) в возрасте 1 и 6 лет не имели достоверных различий между группами. Однако необходимо подчеркнуть, что наши исследуемые получали Элевит до 12 недель беременности, тогда как основные структуры мозга плода развиваются уже во втором­третьем триместрах беременности.

 

— Необходимо ли мужу на этапе планирования беременности жены принимать фолиевую кислоту и в какой дозировке (особенно если работа связана с вредным производством)? (Невмержицкая Людмила Владимировна, акушер­гинеколог женской консультации городской больницы № 2, Житомир)

— В венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и когортном контролируемом исследовании Элевита препарат в преконцепционном периоде принимали только женщины. Поэтому у нас нет данных об эффективности Элевита или фолиевой кислоты у мужчин. Однако по данным свежих международных научных публикаций фолиевая кислота и мультивитамины положительно влияют на сперматогенез у мужчин. С другой стороны, если партнер женщины гомозиготен или гетерозиготен по гену метилтетрагидрофолатредуктазы, мы увеличиваем ее дозу Элевита и дополнительно назначаем монопрепарат фолиевой кислоты для предотвращения сосудистых расстройств, связанных с избытком гомоцистеина.

 

— Существуют ли какие­либо противопоказания и предостережения относительно приема Элевита у беременных, чей анамнез отягощен опухолевыми или предопухолевыми заболеваниями, такими как миома, фибромиома и т.д.?

— У нас недостаточно конкретных клинических данных на эту тему, поскольку все участницы наших обоих исследований и венгерской программы периконцепционной подготовки в целом были относительно молоды (в пределах 20–35 лет), а развитие миомы, фибромиомы и других новообразований характерно для более зрелого возраста. Однако мы наблюдали трех женщин, леченных по поводу карциномы шейки матки, и двух женщин, перенесших рак молочной железы. Мы информировали их как о преимуществах Элевита для их детей (сокращение риска ВПР на треть), так и о возможном риске злокачественного перерождения предраковых клеток под влиянием фолиевой кислоты. Дополнительно мы сообщали, что в настоящее время этот риск не доказан и может быть реальным только в случаях приема больших доз фолиевой кислоты в течение длительного времени. Все они дали информированное согласие на прием Элевита и не отмечали никаких побочных яв­лений.

 

— Располагаете ли вы какими­либо данными об онкогенности или мутагенности фолиевой кислоты?

— Согласно нашим свежим данным, существует U­образная зависимость между содержанием фолиевой кислоты и риском рака. То есть имеются четкие доказательства того, что дефицит фолиевой кислоты связан с повышенным риском рака шейки матки и молочной железы; в то же время очень высокие дозы фолиевой кислоты, особенно при длительном применении, могут стимулировать процессы митоза, что чревато ускорением развития недиагностированных предраковых заболеваний. Однако этот риск обнаружен главным образом в лабораторных исследованиях. Тем не менее по этой причине власти стран Европейского союза не решаются на внедрение обогащения муки или хлеба фолиевой кислотой. Программа фортификации муки была внедрена в США с 1 января 1998 года и с 1 сентября 1998 года в Канаде, а впоследствии еще в 70 странах, с тех пор до настоящего времени повышения риска заболеваемости раком в этих странах не зафиксировано.

Продолжение следует

Подготовила Татьяна Чистик



Повернутися до номеру