Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)

Метаболічний синдром (МС), що включає поєднання артеріальної гіпертензії (АГ), дисліпідемії, ожиріння й порушеної толерантності до глюкози, у даний час привертає особливу увагу як кардіологів, так і ендокринологів. Це пов’язано з наявною інформацією про те, що перетинання ланок патогенезу ішемічної хвороби серця (ІХС) і цукрового діабету (ЦД) веде до прискорення процесів атерогенезу в стінці судин різної локалізації. Результати Фремінгемського й Паризького проспективних досліджень показали, що гіперінсулінемія й ожиріння є факторами несприятливого прогнозу розвитку АГ, ЦД 2­го типу, атеросклерозу та ІХС і значно поширені серед населення, їх частота досягає в окремих популяціях 5–25 %. Початок вивченню поєднання АГ і метаболічних порушень поклали дослідження M. Reaven, який у 1988 р. описав «синдром Х», що включає АГ, гіперінсулінемію внаслідок зниження чутливості тканин до інсуліну, порушення толерантності до глюкози, підвищення рівня тригліцеридів (ТГ) і зниження рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) у плазмі крові (G.M. Reaven, 1988). У 1989 р. N.M. Kaplan пов’язав основні метаболічні порушення (ЦД 2­го типу і гіпертригліцеридемію) з абдомінальним ожирінням, відвівши саме йому роль найважливішого етіологічного фактора формування інсулінорезистентності (ІР), і запропонував термін «смертельний квартет», припускаючи, що таке поєднання істотно підвищує серцево­судинний ризик (N.M. Kaplan, 1988). Перелік метаболічних порушень, що включаються в поняття МС, постійно змінювався впродовж останніх 15–20 років, тільки за останні 5 років його критерії переглядали двічі. Найбільше визнання отримали критерії The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III), що прийняті в даний час і в Україні (Е.П. Свищенко і співавт., 2005). У 2005 р. Міжнародним діабетичним фондом (International Diabetic Foundation, IDF) були запропоновані більш жорсткі критерії МС (F. Guerrero­Romero і M. Rodriguez­Moran, 2005). Однак більш високий ризик серцево­судинних подій доведений саме для МС, діагностованого відповідно до критеріїв NCEP ATP III, а не IDF (C.H. Saely і співавт., 2006). Не тільки перелік критеріїв, але й саме визначення цього синдрому періодично переглядається. Так, у 1999 р. Європейською групою з вивчення цієї проблеми рекомендовано замість терміна «метаболічний синдром» використовувати термін «синдром ІР» (B. Balkau і співавт., 1999). Аналогічна пропозиція була висловлена Американською асоціацією клінічних ендокринологів (D. Einhorm і співавт., 2003). Неоднозначна думка експертів із приводу ЦД 2­го типу, що у рекомендаціях Консультативної групи ВОЗ і NCEP ATP III розглядають як незалежний фактор серцево­судинного ризику, а у рекомендаціях IDF — як один із критеріїв синдрому ІР.

Діагностичні критерії:

1. Співвідношення об’єму талії до об’єму стегон понад 0,90 у чоловіків і понад 0,85 у жінок.

2. Рівень тригліцеридів > 1,7 ммоль/л або вміст холестерину (ліпопротеїдів високої щільності) < 0,9 ммоль/л у чоловіків та < 1,0 ммоль/л у жінок.

3. Артеріальний тиск > 140/90 мм рт.ст.

4. Екскреція альбуміну з сечею понад 20 мкг/хв або співвідношення альбумін/креатинін > 30 мг/г.

5. Цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, або гіперглікемія натщесерце, або інсулінорезистентність (визначена методом Клемпа) і хоча б два з вищеперерахованих критеріїв.

Незважаючи на деякі відмінності у визначенні МС за критеріями ВООЗ і АТР III, в цілому виявляються ідентичні чинники ризику і їх закономірність у розвитку ССЗ. У зв’язку з активним вивченням МС в різних сферах теоретичних і клінічних напрямків збільшується число кандидатних маркерів, характерних для МС. Так, одержані дані, які свідчать про те, що тільки андроїдне (центральне) ожиріння є чинником ризику серцево­судинної патології і компонентом МС. Доведено, що центральне ожиріння викликає активацію симпатичної нервової системи (СНС) і барорефлекторної функції (група G. Grassi, 2004).

Існують докази, що підтверджують гіпотезу Ландсберга (1986), згідно з якою ожиріння супроводжується інсулінорезистентністю, обумовленою як переїданням, так і зменшенням здатності організму до термогенезу. Переїдання призводить до активації СНС для утримання енергетичного балансу ціною усіх негативних наслідків гіперсимпатикотонії, включаючи артеріальну гіпертензію.

Свій внесок у прогіпертензивний та просимпатичні ефекти ожиріння робить лептин — гормон, що виробляється адипоцитами. Жирова тканина, за сучасними уявленнями, є не зовсім пасивним депо тригліцеридів, а ендокринним органом. Вона бере участь у регуляції апетиту, термогенезі, активності пресорних і гіпотензивних систем, метаболізмі жирів, вуглеводів, стимулює утворення фактора некрозу пухлини a, ангіотензиногену (АТ), адипонектину, резистину.

Лептину відводиться ключова роль у регуляції гемодинаміки й активності СНС. Лептин являє собою білок, що складається з 167 амінокислот, вивільняється з жирової тканини, секретується адипоцитами, бере участь в регуляції апетиту й маси тіла, викликає активацію СНС, здійснює зворотний зв’язок між жировою тканиною і центральною нервовою системою (ЦНС). До лептину виробляються специфічні трансмембранні рецептори, які, окрім ЦНС, виявляються в жировій тканині, нирках, печінці, підшлунковій залозі, серці; рецептори до лептину виявлені також на поверхні тромбоцитів. Фенотип ожиріння формується в результаті мутації, що була нещодавно ідентифікована як мутація в гені рецептора лептину — fak (Такауа, 1996); мутація гена fak пов’язана з виникненням гіперінсулінемії, порушенням толерантності до глюкози і зниженням екскреції сигнальних білків рецепторів інсуліну. Висока концентрація лептину в крові призводить до стимуляції інших нейропептидів: меланоцитстимулюючого гормону, пропіомеланокорцину, нейропептиду Y, кортикотропіну, рилізинг­фактора. Усі вищеперераховані пептиди викликають дисфункцію СНС, катехоламінів, що активирують ліполіз у жировій тканині та надходження вільних жирних кислот (ВЖК) безпосередньо в портальну вену. ВЖК стимулюють глікогенез у печінці, пригнічують секрецію інсуліну, сприяють розвитку інсулинорезистентності. Високий рівень лептину у хворих з ожирінням припускає наявність лептинорезистентності, яка стосується лише деяких ефектів лептину, тобто є селективною. На рівні печінки відбувається посилення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) із накопиченням вільних радикалів, що пошкоджують мембрани гепатоцитів, мітохондрій та практично всіх клітинних структур гепатоциту, тобто печінка є органом­мішенню при інсулінорезистентності.

Окрім лептинорезистентності, у патогенезі розвитку МС значну роль відіграє грелін. Грелін виробляється переважно в шлунку, діє на рівні ЦНС, зменшує симпатичну імпульсацію до нирки, бере участь у регуляції АТ. Низький рівень греліну асоціюється з артеріальною гіпертензією (Б. Роукко і співавт., 2003).

За матеріалами досліджень, проведених в ЦНІ гастроентерології (2005–2008 рр.), у хворих з ожирінням, окрім гіперлептинемії, виявляється і гіпергрелінемія, що свідчить про розвиток грелінорезистентності й порушення реципрокних зв’язків «грелін — лептин». У переважної більшості хворих із вісцеральним (андроїдним) ожирінням, гіперлептинемією й гіпергрелінемією виявляються стійке підвищення АТ, тяжкий перебіг ішемічної хвороби серця.

Основні кластери розвитку МС тісно пов’язані з дисфункцією гормонів харчової поведінки, функціональним станом печінки, підшлункової залози, мікробною екологією товстої кишки :

— гіперфагічна реакція на стрес (аномальні типи харчової поведінки та переїдання, що призводять до ожиріння);

— активація нейропептидів;

— активація СНС;

— дисфункція гормонів харчової поведінки (лептино­ та грелінорезистентність);

— дисфункція ендоканабіоїдної системи;

— порушення метаболізму ліпідів у печінці й процесів ПОЛ;

— надлишкове надходження ВЖК у печінку, їх вплив на активність СНС, АГ, інсулинорезистентність;

— порушення вивільнення інсуліну з b­клітин підшлункової залози;

— порушення мікрофлори товстого кишечника та ендотоксин­опосередковане збільшення процесів ПОЛ;

— мікропротеїнемія;

— зниження фібринолітичної активності крові;

— зниження VII фактора згортання крові;

— гіперурикемія;

— знижена продукція оксиду азоту (NО).

Ось далеко не повний перелік проблем для подальшого вивчення МС із позицій гастроентеролога. У літературі МС частіше обговорюється у зв’язку з великою поширеністю ССЗ і їх ускладнень. Зміни органів травлення при МС мало вивчені і практично не відомі клініцистам. За результатами досліджень складене нозологічне дерево захворювань органів травлення у хворих із МС. Захворювання, що зустрічаються найчастіше, представлені «метаболічною тріадою»:

— захворювання стравоходу — 72 % випадків (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), в основному ендоскопічно негативна, з частими позастравохідними проявами; неспроможність кардії, кісти стравохідного отвору діафрагми);

— захворювання печінки й біліарного тракту — 64 % випадків (неалкогольна жирова хвороба печінки, холестероз жовчного міхура, жовчнокам’яна хвороба);

— захворювання товстої кишки — 68 % випадків (дивертикульоз товстої кишки, гіпомоторна дискінезія, поліпи товстої кишки).

Чому саме такою була частка захворювань, що зустрічаються найбільш часто, поки не зовсім зрозуміло.

На сьогодні відомо, що головну роль у патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної хвороби відіграють гастроезофагеальний рефлюкс та пошкоджуюча дія його складових на слизову оболонку стравоходу. Серед факторів ризику виникнення гастроезофагеального рефлюксу вчені розглядають ожиріння. Увага до проблеми ожиріння пов’язана із значним збільшенням кількості людей із надлишковою масою тіла (НМТ) [1, 2]. Результати досліджень, присвячені вивченню взаємозв’язку ожиріння та ГЕРХ, є досить суперечливими. Ряд авторів вважають, що ожиріння у 1,5–2 рази збільшує ризик розвитку ерозивного езофагіту та у 2,0–2,5 раза збільшує ризик аденокарциноми стравоходу порівняно з людьми з нормальним індексом маси тіла (ІМТ) [3]. Спостерігали прямий зв’язок між збільшенням маси тіла та виникненням гастроезофагеального рефлюксу в жінок без зайвої ваги (у межах нормального ІМТ) [4]. Разом з цим інші дослідники не отримали підтверджень впливу ожиріння на виникнення гастроезофагеального рефлюксу та розвиток ГЕРХ [5], так само не спостерігали зв’язку між наявністю ожиріння та формуванням стравоходу Барретта [6]. Підтвердження залежності виникнення рефлюксу від НМТ відкриває перспективи розгляду корекції маси тіла як одного з можливих методів лікування.

Враховуючи той факт, що основне функціональне навантаження у хворих із МС припадає на печінку як основний орган метаболізму та підшлункову залозу, слід було б припускати значно вищий відсоток захворювань цих органів. Мабуть, це пов’язано з відсутністю чітких клінічних симптомів захворювань печінки і підшлункової залози при МС, наявністю перехресних синдромів і, окрім поліморбідності, відсутністю паралелізму між клінічними, функціональними та морфологічними змінами печінки, пізньою діагностикою захворювань органів травлення у хворих із МС. НАЖХП зустрічається в усіх вікових групах, але найбільший ризик її розвитку — в жінок віком 40–60 років з ознаками метаболічного синдрому. Ожиріння, ЦД 2­го типу та гіперліпідемія окремо чи в поєднанні найчастіше спричиняють розвиток НАЖХП, оскільки усі ці патологічні стани об’єднує синдром інсулінорезистентності. Неалкогольний стеатогепатит характеризують як полі­етіологічний дифузний запальний та дисметаболічний процес, що триває понад 6 місяців і передбачає гістіо­лімфолейкоцитарну інфільтрацію печінкових часточок, гіперплазію перисинусоїдальних зірчастих клітин, жирову дистрофію гепатоцитів та фіброз зі збереженням архітектоніки печінки. У нормі в печінці міститься близько 5 % жиру [14].

Як сучасна модель патогенезу НАЖХП запропонована теорія двох ударів: першим ударом є розвиток жирової дистрофії печінки, другим — стеатогепатиту. При ожирінні, особливо вісцеральному, збільшується надходження в печінку вільних жирних кислот (ВЖК) і розвивається стеатоз печінки, що розглядається як перший удар. За умов ІР збільшується ліполіз у жировій тканині, надлишок ВЖК надходить у печінку. У результаті кількість жирних кислот у цитоплазмі гепатоцитів різко зростає, формується жирова дистрофія гепатоцитів. Одночасно чи опосередковано розвивається окисний стрес — другий удар з формуванням запальної реакції і розвитком стеатогепатиту [6].

За умов розвитку ІР у кровотік, а саме в портальну вену, викидається значна кількість неетерифікованих жирних кислот (НЕЖК). По портальній вені надлишок НЕЖК найкоротшим шляхом надходить у печінку, де вони мають утилізуватися. Один шлях утилізації НЕЖК — їх трансформація в глюкозу через глюконеогенез. Інший шлях утилізації НЕЖК, що потрапляють у печінку, — синтез тригліцеридів.

Стеатоз печінки відображає дисбаланс між захопленням та синтезом жирних кислот печінкою, їх окисленням та виведенням. У пацієнтів із ЦД 2­го типу спостерігається дисліпідемія, що характеризується підвищенням у плазмі рівня тригліцеридів, зниженням холестерину ліпопротеїдів високої щільності і переважання малих субфракцій ліпопротеїдів низької щільності. Центральною ланкою в патогенезі стеатозу печінки є ІР, яка призводить до ліполізу, що сприяє підвищенню рівня циркулюючих ВЖК, які захоплюються печінкою як джерело енергії. Жирні кислоти перевантажують систему окислення в мітохондріях гепатоцитів, призводячи до накопичення жирних кислот у печінці [2, 14].

У патогенезі НАЖХП розглядають декілька факторів: унаслідок порушення цілісності ліпідного шару мембран мітохондрій розвивається окисний стрес гепатоцитів, активно виробляються продукти перекисного окислення ліпідів, потенціюється механізм апоптозу. Відбувається активація зірчастих клітин, що відіграють головну роль у фіброгенезі, у результаті формується фіброз та цироз. Епідеміологічно розрізняють первинну (метаболічну) та вторинну форми НАЖХП. Метаболічна форма асоціюється з ожирінням, ЦД 2­го типу та гіперліпідемією, у зв’язку з чим стеатогепатоз останнім часом час розглядається в межах метаболічного синдрому. Вторинна форма НАЖХП розвивається на фоні різних патологічних факторів. Це аліментарні порушення — переїдання, що призводить до ожиріння, та голодування [13].

Розвиток ІР м’язової та жирової тканин супроводжується гіперінсулінемію та збільшенням концентрації ВЖК у крові, що призводить до підвищеного утворення тригліцеридів у печінці. Якщо швидкість утворення ТГ печінкою перевищує швидкість їх включення у ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ) з утворенням комплексу «ЛПДНЩ — ТГ», розвивається жировий гепатоз. Саме гіперінсулінемія відповідальна за збільшення вмісту жирової тканини в печінці [7].

Поєднання ЦД і ожиріння збільшує ступінь розвитку НАСГ: жирова інфільтрація печінки різного ступеня вираженості відмічається у 100 % хворих на ЦД із вираженим ожирінням, причому у 50 % із них має місце НАСГ, а в 19 % — ЦП на момент встановлення діагнозу [15, 19]. Абдомінальний (вісцеральний) тип ожиріння є значним фактором ризику НАЖХП навіть за нормального індексу маси тіла (ІМТ) [20]. Типовий пацієнт із НАСГ — жінка з надмірною масою тіла віком близько 50 років.

НАЖХП включає спектр захворювань печінки: від стеатозу (жирової інфільтрації печінки без запалення) до неалкогольного стеатогепатиту, що характеризується наявністю запалення, некрозу та фіброзу печінки на фоні переповнення гепатоцитів жиром. Частота НАЖХП при ЦД коливається від 34 до 74 % [11].

Одними з найбільш поширених захворювань жовчного міхура (ЖМ) на тлі метаболічного синдрому є його холестероз та жовчнокам’яна хвороба. Частота захворювання, за даними хірургів, коливається від 2,4 до 39,0 %, за статистикою патологоанатомів — від 2,1 до 46,0 %. За даними сонографії ЖМ, частота виявлення холестерозу на фоні МС — 8,1–40,3 % (Р.А. Иванченкова, 2005; P. Stiefelhagen, 2005). Холестероз ЖМ часто поєднується з холестериновими конкрементами, що дає підставу деяким авторам розцінювати це захворювання як передстадію жовчнокам’яної хвороби. Інші ж автори вважають, що формування конкрементів у ЖМ є проявом холестерозу, що є підставою для введення в клінічну практику терміна «калькульозний холестероз» (В.С. Савельев, 2002). У ряді випадків холестероз ЖМ розглядають як один із проявів метаболічного синдрому, тобто комплексу захворювань, у центрі патогенезу яких знаходяться гіперліпідемія і дисліпопротеїдемія. Хоча ще понад століття тому було визано, що ліпідна інфільтрація стінки ЖМ є основою для утворення майбутніх каменів, це, на жаль, не змінило підходів до лікування холестерозу ЖМ, а всі досягнення діагностики цієї патології не призвели до суттєвих стратегічних змін у лікуванні (Н.В. Харченко, 2005; А.А. Ильченко, 2006).

Зниження функціональної активності підшлункової залози при МС з дисліпідеміями може бути наслідком як розладів процесів окиснення й фосфорилювання, пригнічення циклазної системи панкреоцитів, погіршення реологічних властивостей крові, так і атеросклеротичних змін судин ПЗ, що розвиваються досить рано. Надмірна інтенсифікація процесів пероксидації сприяє порушенню мікроциркуляції, обмінних процесів і розвитку гіпоксії, що сама по собі індукує ПОЛ. Формується замкнене коло з порушенням іонного гомеостазу, що у випадку тривалого функціонування призводить до пошкодження й смерті клітини. Таким ефектам вільних радикалів протистоїть система АОС, що запобігає утворенню й забезпечує зв’язування та модифікацію вільних радикалів, екранування функціональних груп білків та ін. [5]. Крім того, тривала гіперінсулінемія, часто зумовлена МС, сприяє зниженню просвіту артеріол за рахунок проліферації їх гладком’язових клітин, що відіграє істотну роль у порушенні кровопостачання у ПЗ [3]. Це, у свою чергу, призводить до дистрофічних та атрофічних змін.

Усе вищевикладене свідчить про необхідність подальшого вивчення цієї проблеми з оцінкою гормонального й імунологічного статусу, проведення серйозних біохімічних і гістохімічних досліджень, об’єднання зусиль ендокринологів, гастроентерологів, кардіологів на засадах доказової медицини.