Газета «Новости медицины и фармации» 3 (444) 2013

Більшості хронічних хвороб нирок (ХХН) незалежно від етіології притаманні прогресуючий перебіг, зниження ниркових функцій та розвиток термінальної стадії. Проблема неухильного прогресування ХХН уже багато років привертає до себе увагу дослідників. Аналіз епідеміологічної ситуації та якості надання нефрологічної допомоги вказує на розвиток серйозних негативних тенденцій, що ведуть до зростання смертності, інвалідизації, зниження якості життя хворих, причому значною мірою в працездатному віці [1–3].

Менше ніж 50 років тому терапевтична революція тотально змінила уявлення про неминучий летальний прогноз у хворих на ХХН. Упровадження діалізних технологій та трансплантації нирки довело можливість тривалого виживання пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності. Першочерговим завданням клінічної нефрології в розвинених країнах стала боротьба за якомога ширше впровадження діалізу та пересадки нирки, а також навчання лікарів, медсестер і технічного персоналу в цих нових галузях медичної практики. До кінця 2011 року у світі близько 2,786 млн пацієнтів лікувалися нирковозамісною терапією (НЗТ); 2,164 млн отримували лікування діалізом (гемо­ та перитонеальним) і 0,622 млн жили з функціонуючими трансплантатами [1]. На сьогодні близько 90 % пацієнтів, які лікуються методами НЗТ, живуть у більш розвинених країнах Західної Європи, Японії й Австралії. На жаль, понад 5,2 мільярда осіб, 82 % від загальної чисельності населення світу, досі не мають доступу до цих дорогих життєзберігаючих технологій або він строго нормований. Очікуване зростання кількості хворих на ХХН відбувається за рахунок старіння населення, особливо в розвинених країнах, що збільшує частоту артеріальної гіпертензії (АГ) та інших серцево­судинних ускладнень, у тому числі й нефросклерозу; також цукровий діабет (ЦД) 2­го типу набуває масштабів епідемії. За прогнозами демографів, у світі до 2030 року буде близько 360 млн хворих на цукровий діабет, серед яких в однієї третини може розвинутися ХХН. Зрозуміло, що жодна країна й жодна система охорони здоров’я не зможе забезпечити адекватне впровадження НЗТ. Стрімке зростання витрат на лікування ХХН у термінальній стадії, неухильно зростаюча кількість хворих на ХХН та збільшення кількості пацієнтів, які потребують НЗТ, стимулювали клінічне впровадження концепції нефропротекції, спрямованої на раннє виявлення й подальше запобігання прогресуванню ХХН, в основному шляхом коригування способу життя й використання нових фармакологічних препаратів [4, 5].

У результаті численних експериментальних і клінічних досліджень був виділений ряд факторів, що спричинюють прогресування ХХН. У мультифакторному механізмі прогресування патологічних змін у нирках важливу роль відіграють зниження маси діючих нефронів, клубочкова гіпертензія й гіперфільтрація, гіпертрофія збережених нефронів і дифузний гломерулосклероз [3]. Зменшення маси функціонуючої паренхіми нирок нижче від певного рівня призводить до неспроможності збережених нефронів адаптувати свою функцію відповідно до вимог організму. Адаптаційні зміни ниркового метаболізму й функції нирок набувають самоушкоджуючого характеру, що негативно впливає на інтактні клубочки й супроводжується втратою функції нефронів. Кінцевим результатом цього циклу є термінальна стадія ХХН.

На сьогодні доведені клінічні маркери прогресування ХХН: протеїнурія, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, гіперпаратиреоз, гіперглікемія, збільшення навантаження харчовим білком і фосфором, анемія тощо. Сучасна стратегія ренопротекції спрямована на збереження ниркової функції, запобігання зниженню швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), подовження додіалізного періоду, а також на поліпшення якості та збільшення тривалості життя [6].

До базових напрямків ренопротекції при ХХН належать: дієтичні заходи та боротьба з факторами прогресування ниркової дисфункції (контроль глікемії, конт­роль артеріального тиску (АТ), зменшення/усунення підвищених рівнів альбумінурії/протеїнурії, корекція гіперліпідемії, анемії та кальцій­фосфорних порушень, відмова від паління) [3, 6]. Основою сучасної ренопротекції є вплив на неспецифічні механізми прогресування ХХН — АГ, порушення ниркової гемодинаміки та протеїнурію.

Таким чином, основне завдання нефрологів — раннє виявлення ХХН, у першу чергу в групах ризику (пацієнти з цукровим діабетом або АГ, пацієнти зі спадковими хворобами нирок, пацієнти після гострого ушкодження нирок), та виконання єдиної на даний момент стратегії, спрямованої на уповільнення прогресування ХХН, її заходи наведені нижче [6].

Рекомендовані заходи для нефропротекції:

- модифікація стилю життя (контроль маси тіла, фізичні вправи, заборона ку­ріння);

- контроль артеріального тиску;

- зниження протеїнурії;

- жорсткий контроль глікемії у хворих на цукровий діабет;

- дієтичні обмеження білка;

- гіполіпідемічні препарати;

- відсутність нефротоксичних агентів;

- раннє направлення до нефролога.

Усі названі заходи гальмують прогресування ХХН. Наріжним каменем у стратегії нефро­ та кардіопротекції (редукції захворюваності/смертності при ХХН) є зниження АТ.

У 2012 році робоча група Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) опублікувала практичні клінічні рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії при ХХН [6]. Робоча група KDIGO 2012 рекомендує індивідуалізувати цільовий АТ і терапевтичні засоби відповідно до віку, існуючих серцево­судинних захворювань (ССЗ) та інших коморбідних станів, ризику прогресування ХХН, наявності або відсутності ретинопатії (у пацієнтів із ЦД) і толерантності до лікування.

До призначення гіпотензивної терапії обов’язковою є корекція стилю життя: лікар повинен заохочувати пацієнта з ХХН та АГ до зміни способу життя з метою поліпшення довгострокових серцево­судинних та інших результатів лікування: обов’язковою є нормалізація маси тіла або її підтримання (ІМТ від 20 до 25) (рівень доказовості 1D); рекомендовано зниження споживання солі: < 90  ммоль (< 2  г) натрію щоденно (відповідає 5  г хлориду натрію); якщо немає протипоказань (рівень доказовості 1C), рекомендовані регулярні фізичні вправи, спрямовані на підтримання серцево­судинного здоров’я і толерантності до фізичних навантажень, — 30  хвилин 5 разів на тиждень (рівень доказовості 1D); пропонується обмежити споживання алкоголю — не більше двох стандартних порцій алкоголю на день для чоловіків і не більше однієї для жінок (рівень доказовості 2D); необхідно виключити куріння сигарет (рівень доказовості 2D). Не рекомендовані харчові добавки калію та магнію, відсутня доказова база щодо доцільності призначення риб’ячого жиру для зниження АТ у пацієнтів із ХХН [6].

Одночасно з корекцією стилю життя більшості пацієнтів із ХХН необхідне призначення фармакологічної терапії. Препаратами першого ряду (за даними клінічної ефективності), підкреслює робоча група KDIGO 2012,  у пацієнтів із ХХН залишаються інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (IAПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА). Робоча група не навела переконливих доказів на підтримку використання того чи іншого агента після блокаторів ренін­ангіотензинової системи (РАС). В умовах зниження АТ, як зазначено в керівництві, усі класи агентів (у тому числі діуретики) є ефективними для пацієнтів із ХХН, що надає широкий вибір для лікаря. Як і попереднє керівництво (KDOQI 2004), новий документ KDIGO рекомендує використовувати IAПФ або БРА як основний агент у пацієнтів з екскрецією альбуміну з сечею > 30 мг/добу (табл. 1), трохи нижче від порога, що було рекомендовано KDOQI 2004. Ця рекомендація стосується пацієнтів як із цукровим діабетом, так і без нього.

Послідовність синтезу блокаторів РАС (перший ІАПФ каптоприл — у 1977 р., БРА лозартан пізніше — у 1995 р.) вплинула на дизайн рандомізованих клінічних досліджень (РКД) із призначенням цих класів препаратів. Перше великомаcштабне РКД блокади РАС у хворих на цукровий діабет включало пацієнтів із ЦД 1­го типу, які отримували каптоприл. До моменту відкриття БРА позитивні ефекти призначення ІАПФ (при ХХН у пацієнтів із цукровим діабетом 1­го типу) були добре відомі. Таким чином, РКД стосовно БРА, як правило, були орієнтовані на людей із ЦД 2­го типу. Це призвело до деяких відхилень у рекомендаціях стосовно використання ІАПФ та БРА. Не існує жодних суттєвих доказів того, що ІАПФ є більш ефективними за своєю здатністю знижувати АТ у пацієнтів із гіпертонічною хворобою порівняно з БРА [7].

Доказовість переваг БРА при застосуванні з метою ренопротекції в лікуванні пацієнтів із ЦД, діабетичною нефропатією (ДН) була підкреслена в останньому керівництві з лікування артеріальної гіпертензії в пацієнтів із ХХН: робоча група KDIGO 2012 рекомендує призначати БРА або ІАПФ у дорослих додіалізних пацієнтів із цукровим діабетом та ХХН з екскрецією альбуміну з сечею > 30 мг (рівень доказовості 2D) та понад 300 мг на добу (рівень доказовості 1B).

Найбільш відомі ефекти блокади ангіотензину II при призначенні ІАПФ або БРА такі:

- генералізована артеріальна вазодилатація, що призводить до зниження артеріального тиску;

- вазодилатація еферентних й аферентних артеріол ниркового клубочка, ­особливо еферентних, що сприяє зниженню внутрішньоклубочкової гіпертензії і, отже, редукції як ШКФ, так і екскреції альбуміну з сечею. Вважається, що це певною мірою супроводжується довгостроковою ренопротекцією, принаймні в пацієнтів з альбумінурією [8]. Зниження ШКФ до 30 % у дебюті лікування (відповідно на 30 % збільшується концентрація креатиніну плазми) розглядається як фізіологічний механізм. Більш висока редукція ШКФ може свідчити про стеноз ниркової артерії;

- зниження секреції альдостерону наднирковими залозами. Приблизно в 50 % пацієнтів, які приймають ІАПФ або БРА, синтез альдостерону відновлюється до рівня, що спостерігався до лікування протягом місяця (це явище називається вислизанням (проривом) альдостерону) [9]. Цим можна пояснити ефективність антагоністів альдостерону в пацієнтів, які приймають ІАПФ або БРА.

На сьогодні не викликає сумнівів, що застосування блокаторів РАС є найбільш обґрунтованим при ХХН незалежно від їх антигіпертензивної дії.

Група БРА представлена великою кількістю препаратів, які практично всі зареєстровані в нашій країні. При загальному механізмі дії вони мають й істотні розбіжності: за ступенем зв’язування з рецепторами (конкурентні й неконкурентні), періодом напіввиведення, ліпофільністю. Найвищу афінність до АТ1­рецепторів мають валсартан, кандесартан і олмесартан. Найкоротший період напіввиведення в лозартану та валсартану, найдовший — в олмесартану й телмісартану. Для всіх БРА характерна відносно низька біодоступність. БРА здатні проникати через гематоенцефалічний бар’єр і блокувати пресинаптичні АТ1­рецептори симпатичної нервової системи, що регулюють вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину. Експериментальні дослідження показали, що сартани (більшою мірою лозартан) мають властивість знижувати реабсорбцію уратів у проксимальних канальцях нирок.

Oлмесартану медоксоміл є відносно новим БРА, розробленим Daiichi Sankyo Co, Ltd (Токіо, Японія), який використовується у хворих з АГ. Являє собою проліки, які під впливом ферментів перетворюються у фармакологічно активний метаболіт. Біодоступність олмесартану становить у середньому 25,6 %. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 2 години після перорального прийому. Спостерігається лінійна залежність концентрації олмесартану в крові від прийнятої дози в діапазоні до 80 мг. Олмесартан на 99 % зв’язується з білками плазми, однак значущої взаємодії з іншими препаратами, які також мають міцний зв’язок із білком (наприклад, із варфарином), не відзначено. Також немає клінічно значущої взаємодії з препаратами, що впливають на систему цитохрому Р450 [8].

При багаторазовому прийомі період напіввиведення становить 10–15 год, високий і тривалий рівень блокади АТ­рецепторів забезпечує 24­годинну дію, що дозволяє приймати препарат 1 раз на добу. Екскретується олмесартан у незміненому вигляді через нирки (40 %) і печінку (60 %). Оскільки препарат переважно виводиться з жовчю, він не рекомендується до застосування в пацієнтів з обструкцією жовчних шляхів. При порушеннях функції нирок може бути наростання концентрації олмесартану медоксомілу пропорційно ступеню порушення. Така ж залежність спостерігається і при печінковій недостатності, що в обох випадках потребує обережності при застосуванні препарату та ретельного контролю за біохімічними показниками. При кліренсі креатиніну менше від 20 мл/хв застосування олмесартану протипоказане, якщо пацієнт не лікується діалізними методами [10].

За 10 років, що минули з моменту випуску олмесаратану, у широкій клінічній практиці накопичена велика доказова база, яка свідчить про високу антигіпертензивну ефективність і сприятливий профіль безпеки. Важливо, що ефективність олмесартану доведена не тільки в плацебо­контрольованих дослідженнях, але й у порівнянні з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами [11]. Переваги антигіпертензивної активності олмесартану медоксомілу були продемонстровані й у багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях в порівнянні з іншими препаратами класу БРА: кандесартаном цилексетилом [12], лозартаном, валсартаном і ірбесартаном [13].

Порівняльні дослідження різних типів БРА були проведені й у хворих на цукровий діабет. Проведення порівняльного аналізу гіпотензивного та антизапального ефекту (динаміка рівнів інтерлейкіну­6 та С­реактивного білка) при застосуванні олмесартану та телмісартану в пацієнтів із ЦД 2­го типу з АГ показало, що олмесартан має більш виражену гіпотензивну і протизапальну дію, ніж телмісартан. Відмінностей між групами за метаболічними параметрами, у тому числі рівнями HbA1c й адипонектину, не встановлено [14].

Крім оцінки антигіпертензивної ефективності олмесартану вивчаються й інші його потенційно сприятливі властивості — можливості органопротекції. Нефрологів цікавлять у першу чергу його ренопротекторні впливи. На особливу увагу заслуговують результати великомасштабного довгострокового багатоцентрового дослідження олмесартану щодо запобігання розвитку мікроальбумінурії (МАУ) — Randomised Olmesartanan Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), що тривало з 2003 по 2009 р. і включало 4447 хворих із ЦД 2­го типу та факторами ризику, у тому числі АГ [15]. До лікування додавали БРА олмесартан (40 мг 1 раз на день) або плацебо. Для досягнення цільового рівня АТ (менше 130/80 мм рт.ст.) додатково використовували інші антигіпертензивні засоби, крім БРА або ІАПФ. Тривалість спостереження становила в середньому 3,2 року. Первинною кінцевою точкою була перша поява мікроальбумінурії. Цільовий рівень АТ був досягнутий у 80 % хворих у групі олмесартану і в 71 % хворих у групі плацебо. Розвиток мікроальбумінурії зареєстровано у 8,2 % хворих у групі олмесартану і у 9,8 % — у групі плацебо (коефіцієнт ризику щодо ймовірності розвитку мікроальбумінурії становив 0,77, р = 0,01). Імовірність основних серцево­судинних подій у двох групах вірогідно не відрізнялася. Дане дослідження продемонструвало доцільність та важливість призначення олмесартану у хворих на ЦД 2­го типу з метою ренопротекції.

Українське вітчизняне проспективне клінічне дослідження ОРКЕСТР, що було проведено в Донецьку під керівництвом проф. О.Е. Багрія, включало 624 пацієнти з АГ, МАУ була у 238 пацієнтів. Тривалість спостереження за кожним пацієнтом становила 6 тижнів. Поряд з іншими гіпотензивними препаратами хворі отримували Кардосал 20–40 мг/добу та Кардосал плюс 20/12,5 або 20/25 мг/добу. Дослідження ОРКЕСТР продемонструвало ренопротекторні ефекти Кардосалу та Кардосалу плюс із вірогідним зменшенням рівнів креатиніну сироватки крові, підвищенням швидкості клубочкової фільтрації, зниженням рівнів мікроальбумінурії. У 43 хворих, які мали МАУ на початку дослідження, до його завершення вона не виявлялася [16], що повністю співзвучне дослідженню ROADMAP.

Важливим аспектом раціонального вибору лікарського засобу є контроль безпеки й переносимості. Метааналіз 20 досліджень олмесартану, який провели J. Scholze і співавт. і який включав 156 682 хворі з АГ [11], показав, що при моніторингу небажаних реакцій загальна їх частота становила в середньому 0,4 % і не залежала від дози олмесартану, віку хворих (віком понад 65 років) і наявності супутніх захворювань. Паралельно було проведено зведений аналіз клінічної ефективності за загальним числом пацієнтів, які досягли цільового АТ і відповіли на терапію олмесартаном (зниження АТ більше ніж 20/10 мм рт.ст.). Дослідження показало, що відповіли на терапію близько 90 % пацієнтів, однак досягли цільового АТ, особливо в групі високого ризику і з порушенням функції нирок, набагато менше пацієнтів.

У літературі існує багато доказів доцільності застосування БРА (ірбесартан, лозартан, валсартан, телмісартан) із метою ренопротекції в пацієнтів із діабетичною нефропатією [17–20]. Однак цілком можливо, що не всі БРА справляють однаковий ренопротекторний ефект при діабетичній нефропатії, оскільки вони не завжди властиві цьому класу препаратів. Наприклад, телмісартан має добрий вплив на резистентність до інсуліну як частковий агоніст PPARs­рецепторів. Олмесартан є одним із найновіших представників БРА. Передбачається, що олмесартан справляє ренопротекторний ефект незалежно від гіпотензивного впливу завдяки можливості зворотної активності, тобто блокує рецептор­незалежний сигнал ангіотензину II [21]. Проведено вивчення впливу олмесартану в пацієнтів із ЦД 2­го типу, ДН та АГ. Пацієнти приймали інші препарати БРА (валсартан, кандесартан, телмісартан, лозартан) і були переведені на олмесартан. ДН проявлялася як МАУ (n = 20), так і вираженою протеїнурією (n = 23), що діагностували за індексами альбумін/креатинін та білок/креатинін. Спостереження при прийомі олмесартану в дозі 20 мг/добу тривало 3 місяці. У пацієнтів із ДН та МАУ індекс альбумін/креатинін суттєво зменшився (із 120 до 86, р < 0,05), у той час як у групі пацієнтів із ДН та вираженою протеїнурією зниження індексу білок/креатинін було не таким істотним (із 3238,4 до 2840,6, p = 0,33). Систолічний артеріальний тиск (САТ) у пацієнтів із МАУ знизився суттєво (із 149,4 до 140,7 мм рт.ст., р < 0,05), хоча діастолічний (ДАТ) не змінився (80,2 мм рт.ст. — до лікування, через 3 місяці — 77,1 мм рт.ст., р < 0,14). Отримані дані довели переваги олмесартану порівняно з іншими БРА (валсартан, кандесартан, телмісартан, лозартан) і дали можливість зробити висновок про більш значний ренопротекторний ефект олмесартану в пацієнтів із ЦД 2­го типу та ДН із МАУ, у той час як істотних переваг при вираженій протеїнурії в пацієнтів із ДН не отримано.

Є кілька варіантів пояснення більш вираженого ефекту олмесартану на рівень МАУ при ДН порівняно з іншими БРА. По­перше, олмесартан може мати більш високу спорідненість до нирки, ніж інші БРА, хоча немає ніяких експериментальних доказів на користь цього твердження. По­друге, місцева дія олмесартану в нирках може бути більшою, ніж в інших БРА, враховуючи його унікальну зворотну активність [21]. Скоріше за все зниження мікроальбумінурії може бути пов’язане з більш високою гіпотензивною дією олмесартану. Значне зниження систолічного тиску після заміни інших БРА на олмесартан підтримує це пояснення. З огляду на те що гіпотензивний ефект олмесартану є дозозалежним, було висловлено припущення, що його ренопротекторний ефект тісно пов’язаний із гіпотензивним ефектом [22]. Однак в експерименті було продемонстровано, що олмесартан може мати й незалежний ренопротекторний вплив, оскільки його малі дози, які не впливають на АТ, гальмують прогресування нефропатії у тварин [22]. Таким чином, незважаючи на те, що дане дослідження було нерандомізоване та зроблене на невеликій кількості пацієнтів, були отримані переконливі дані, що олмесартан може загальмувати прогресування ДН із стадії МАУ до вираженої протеїнурії.

Деякі дослідження показують, що ангіотензин II може впливати на деякі клітинні шляхи, які є дієвими в патогенезі інсулінорезистентності й синтезі прозапальних цитокінів. Цікаві дані були отримані при призначенні олмесартану впродовж 16 тижнів 52 пацієнтам із ХХН 3–4­ї стадії без ЦД. Лікування олмесартаном сприяло значному зниженню артеріального тиску, екскреції білка з сечею, глюкози в плазмі крові, рівнів інсуліну, індексу HOMA і глікованого гемоглобіну. У той же час відбулося значне зменшення С­реактивного білка з 4,45 до 3,55 мг/л (р < 0,05) і фіб­риногену (412 ± 100 мг/дл проти 370 ± 105 мг/дл, р < 0,05). Лікування олмесартаном не змінювало рівнів адипокіну. Отримані дані доводять, що в пацієнтів із ХХН з інсулінорезистентністю, метаболічним синдромом і хронічним запаленням призначення олмесартану покращує показники вуглеводного обміну, знижує рівень маркерів запалення [23].

У відкритому контрольованому рандомізованому паралельному порівняльному дослідженні ренопротекторних впливів Кардосалу та еналаприлу в пацієнтів із ХХН II–III [24] як із ДН, так і з недіабетогенними ураженнями нирок, проведеному в міському Київському центрі нефрології та діалізу, також були продемонстровані переваги Кардосалу як ренопротектора. Призначення олмесартану медоксомілу пацієнтам із ХХН II–III стадії супроводжувалося нормалізацією судинного ендотеліального фактора росту, а також сприяло зменшенню прозапальних цитокінів — IL­18 (рівень якого вірогідно позитивно корелював із добовою протеїнурією) та фактора некрозу пухлини a, що вірогідно негативно корелював із рівнями ШКФ.

Можливість олмесартану діяти рецептор­незалежним шляхом при ураженнях нирок також була доведена в експерименті на мезангіальних клітинах щурів. При гломерулярних ураженнях відбувається міграція клітин і клітинна проліферація, що є універсальною реакцією мезангіальних клітин при різних формах гломерулонефриту. Міграція мезангіальних клітин, що виникає при дії багатьох вазоактивних речовин, як відомо, має вирішальне значення для розвитку гломерулосклерозу, а також активації синтезу екстрацелюлярного матриксу. Тромбоцитарний фактор росту (PDGF) був визнаний основним мітогеном й одним із найбільш важливих факторів росту, що опосередковує кілька клітинних процесів, таких як проліферація клітин, у тому числі й мезангіальних, та синтез білка позаклітинного матриксу. Багато досліджень показують, що PDGF відіграє важливу роль у патогенезі гломерулонефриту. PDGF стимулює синтез активних форм кисню в різних типах клітин, які, у свою чергу, призводять до міграції клітин та їх проліферації. Крім того, було показано, що PDGF­індукована міграція клітин опосередковує активацію мітоген­активованих протеїнкіназ, у тому числі фосфатидилінозитол­3­кінази і багатьох інших кіназ. У роботах Keisukе Ishizawa (2012) було доведено, що олмесартан послаблює PDGF­індуковану міграцію мезангіальних клітин рецептор­незалежним шляхом [24].

Існують і інші дослідження, що показали доцільність призначення олмесартану в пацієнтів із ДН у стадії вираженої протеїнурії. Субаналіз дослідження ORIENT продемонстрував, що зниження протеїн­урії на 30 % покращувало прогноз пацієнтів із ДН. Подвійне сліпе рандомізоване дослідження ORIENT (ClinicalTrials.gov NCT00141453) продемонструвало, що терапія олмесартаном на фоні прийому ІАПФ сприяла зменшенню протеїнурії, гальмувала прогресування діабетичної нефропатії, однак не вдалося вплинути на основні кінцеві точки: подвоєння рівня креатиніну, розвиток термінальної ниркової недостатності та смерті [25].

Вивчення фармакокінетики олмесартану проводилося в пацієнтів, які лікуються гемодіалізом. Отримані результати показали, що олмесартану медоксоміл не діалізується, його концентрація в плазмі крові не знижується під час гемодіалізу й немає необхідності змінювати дозу й час призначення препарату залежно від діалізної сесії [26]. Була вивчена ефективність олмесартану в пацієнтів, які лікуються програмним гемодіалізом. Зазначимо, що АГ є основним фактором ризику смерті і ССЗ у діалізних пацієнтів, але існує мало досліджень, які б змогли показати наслідки зниження артеріального тиску в цієї категорії пацієнтів. У багатоцентровому проспективному рандомізованому відкритому дослідженні 469 пацієнтів, які лікувалися програмним гемодіалізом і мали АГ упродовж 3,5 року вивчався вплив олмесартану (у дозі 10–40 мг на добу) на АТ та смертність. Дослідження показало, що хоча олмесартан і сприяв більш вираженому зниженню артеріального тиску в діалізних пацієнтів, зниження АТ неістотно зменшило ризик основних серцево­судинних подій або смерті [27].

Робочою групою KDIGO 2012 [6] підкреслено, що для досягнення цільових значень артеріального тиску більшості пацієнтів як із ХХН, так і без неї потрібні два або більше антигіпертензивних препарати. Тіазиди часто є одними з наступних препаратів після ІАПФ та БРА, що в комбінації використовуються для зниження АТ у хворих на ХХН, особливо при наявності набряків, або якщо лікування ІАПФ або БРА вже була передбачена. Тіазиди, як відомо, підсилюють дію інших антигіпертензивних засобів, зокрема інгібіторів АПФ і БРА, а також можуть знизити ризик розвитку гіперкаліємії. Включення тіазидів у фіксовані комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами є зручним для пацієнтів і може поліпшити ефективність лікування. Для більшості пацієнтів із ХХН та АГ адекватний контроль АТ досягається тільки при використанні комбінованої фармакотерапії. Не останнє значення має і можливість призначення препарату 1 раз на добу з досягненням цільового АТ.

Препарат Кардосал плюс (олмесартан/гідрохлортіазид (ГХТЗ)) у клінічних дослідженнях знижував систолічний і діастолічний артеріальний тиск більшою мірою, ніж будь­який із препаратів, що застосовували як монотерапію [28, 29]. В огляді рандомізованих подвійних сліпих плацебо­контрольованих досліджень, у яких брали участь пацієнти з АГ (ДАТ 95–115 мм рт.ст.), було виконано непряме порівняння олмесартану/ГХТЗ із деякими іншими комбінаціями БРА/ГХТЗ. У максимальних, схвалених в США і Європі дозах комбінація олмесартан/ГХТЗ вигравала порівняно з ірбесартаном/ГХТЗ, телмісартаном/ГХТЗ і валсартаном/ГХТЗ, при цьому кожна з них сприяла зниженню як САТ, так і ДАТ. Зниження ДАТ від вихідного рівня на ≥ 10 мм рт.ст. частіше відзначалося при застосуванні олмесартану/ГХТЗ, ніж при застосуванні телмісартану/ГХТЗ або валсартану/ГХТЗ (а саме 92 % порівняно з 79 і 81 %; для ірбесартану показники не наведені) [30].

Робоча група KDIGO 2012 підкреслює, що антигіпертензивні та антиальбумінуричні ефекти ІАПФ і БРА доповнюються обмеженням споживання натрію або призначенням діуретиків.

Висновки

1. ХХН є однією із серйозних проблем сучасної медицини. Прогресуючий перебіг спрямовує зусилля клініцистів на заохочування хворих дотримуватися основних принципів ренопротекції.

2. Наріжним каменем ренопротекції є нормалізація АТ (< 130/80 мм рт.ст) та зменшення рівнів альбуміну/проте­їнурії.

3. БРА та ІАПФ рекомендовані пацієнтам із ХХН при рівні альбумінурії > 30 мг/добу.

4. Олмесартан є новим представником класу БРА, ефекти якого (антигіпертензивний та ренопротекторний) перевищують аналогічні ефекти інших представників цього класу.

5. Олмесартан довів свою дієвість у пацієнтів із ХХН на тлі діабетогенних та недіабетогенних уражень нирок.

6. Кардосал плюс (олмесартан/ГХТЗ) довів свої переваги порівняно з іншими комбінованими препаратами БРА/ГХТЗ. Більш ефективне зниження АТ при застосуванні Кардосалу плюс буде сприяти кращій ренопротекції.