Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (446) 2013 (тематический номер)

В последние годы проблема функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) приобретает все большую актуальность, что обусловлено повсеместной распространенностью этой патологии и сопряженными с ней проблемами. По результатам многочисленных эпидемиологических исследований, до 50–60 % взрослых и до 30–40 % детей, обращающихся к врачам-гастроэнтерологам, страдает различными функциональными расстройствами пищеварительной системы. Всемирная организация здравоохранения констатирует: за последние 60 лет заболеваемость этими расстройствами возросла в 24 раза.

В настоящее время в гастроэнтерологии большое внимание уделяется нарушениям двигательной функции пищеварительного тракта. Это связано с тем, что, как показали исследования последних лет, расстройства моторики ЖКТ могут выступать ведущим патогенетическим фактором, способствующим развитию многих распространенных гастроэнтерологических заболеваний, таких как функциональная диспепсия (ФД), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), дуоденогастральный ре­флюкс, синдром раздраженного кишечника. Все они существенно ухудшают качество жизни пациентов, ограничивая их трудовую и социальную деятельность, и вместе с тем могут стать причиной серьезных осложнений, таких как пищевод Баррета, аденокарцинома пищевода, рак желудка и др. Поэтому изучение эффективности фармакологических препаратов, оказывающих влияние на моторную функцию желудочно-кишечного тракта, является актуальной задачей современной гастроэнтерологии.

Функциональная диспепсия в соответствии с Римскими критериями III (2006) определяется как комплекс клинических симптомов: боль или ощущение жжения в области эпигастрия, чувство раннего насыщения, переполнения в подложечной области, которые возникли не позднее чем за 6 месяцев до установления диагноза и наблюдаются в течение последних 3 месяцев.

Основные механизмы формирования функциональной диспепсии лежат в сфере двигательных расстройств желудка, когда нарушается физиологическая антродуоденальная координация. Нарушение двигательной функции желудка вызывает разнообразные диспептические жалобы. Расстройства аккомодации желудка обусловливают такой симптом, как раннее насыщение. Ослабление моторики антрального отдела (гастропарез) и нарушение антрокардиальной и антродуоденальной координации вызывают ощущение тяжести, переполнения в эпигастрии после еды, изжогу, отрыжку. Ощущение горечи во рту связано с дуоденогастральным и гастроэзофагеальным рефлюксом. Следствием измененной моторики и перистальтики желудка (желудочные дизритмии, тахигастрия, антральная дефибрилляция, брадигастрия) являются тошнота и рвота.

Таким образом, нарушение моторики определяет классическую симптоматику функциональной дис­пепсии: тяжесть, переполнение в эпигастрии после приема обычного объема пищи, тошноту, отрыжку, ощущение дискомфорта, эпигастральное жжение. Также клиническая картина заболевания включает астеноневрологические проявления — бессонницу, мигрень, раздражительность, эмоциональную лабильность.

Основные диагностические критерии функциональной диспепсии:

— неприятное постпрандиальное переполнение;

— быстрое насыщение;

— боль в области эпигастрия;

— жжение в эпигастральной области;

— отсутствие данных относительно органической патологии (в том числе по результатам верхней эндоскопии), которые могли бы объяснить возникновение симптомов.

Согласно Римским критериям III в зависимости от преобладания у больных функциональной диспепсией клинических симптомов выделяют 2 варианта заболевания:

— постпрандиальный дистресс-синдром;

— эпигастральный болевой синдром.

Постпрандиальный дистресс-синдром чаще всего наблюдается у женщин молодого возраста. Для этого варианта функциональной диспепсии характерны жалобы на ощущение дискомфорта после еды, чувство раннего насыщения, которое опережает окончание регулярного приема пищи и возникает несколько раз в неделю, неприятное постпрандиальное переполнение и тяжесть в эпигастрии после приема обычного количества пищи, тошнота, иногда рвота, снижение аппетита вплоть до анорексии, непереносимость жирной пищи.

Эпигастральный болевой синдром чаще встречается у мужчин 25–40 лет (60–70 % случаев) и характеризуется болью в эпигастрии на голодный желудок без иррадиации, которая может возникать после еды, приема антацидов или во время отдыха. При этой форме функционального расстройства возникновение ночной боли не характерно, может появляться жжение в эпигастрии. При глубокой пальпации у пациентов отмечается боль в эпигастральной области, что объясняется раздражением солнечного сплетения.

Достаточно распространенной, сопровождающейся развитием серьезных осложнений, таких как пищевод Баррета и аденокарцинома пищевода, является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Согласно классификации ВОЗ ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастро­эзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

В 2002 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была предложена клиническая классификация ГЭРБ, согласно которой принято различать неэрозивную рефлюксную болезнь, эрозивный эзофагит и пищевод Баррета, являющийся, в сущности, осложнением ГЭРБ и характеризующийся замещением (метаплазией) многослойного плоского эпителия цилиндрическим эпителием желудочного и кишечного типов.

С патофизиологической точки зрения ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта.

Характерные симптомы ГЭРБ — изжога, отрыжка, срыгивание, болезненное и затрудненное прохождение пищи — являются мучительными для пациента. Изжога — наиболее характерный симптом, встречающийся у 83 % больных и появляющийся вследствие длительного контакта кислого (рН < 4) содержимого со слизистой пищевода. Характерным для данного симптома является его усиление при погрешности в диете, физическом напряжении, наклонах и в горизонтальном положении. Отрыжка, как один из ведущих симптомов ГЭРБ, встречается достаточно часто и обнаруживается у 52 % больных. Она усиливается после еды, приема газированных напитков. Дисфагия наблюдается у 19 % пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данного симптома является его перемежающийся характер. Основа такой дисфагии — гипермоторная дискинезия пищевода, нарушающая его перистальтическую функ­цию. Одним из наиболее характерных симптомов также является боль в эпигастральной области, возникающая в проекции мечевидного отростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонных движениях.

Дуоденогастральный рефлюкс чаще обусловлен недостаточной замыкательной функцией привратника, хроническим дуоденостазом и связанной с ним гипертензией в двенадцатиперстной кишке. Довольно часто он может быть обусловлен развитием функциональных нарушений в верхних отделах пищеварительного тракта, в частности его моторно-эвакуаторной функции. Нередко эти нарушения сопровождают функциональные заболевания: дискинетический вариант функциональной диспепсии, синдром раздраженного кишечника по гипомоторному или смешанному типу. Рефлюкс желчи в желудок часто наблюдается после оперативных вмешательств: резекции желудка, гастроэнтеростомии, ваготомии, холецистэктомии.

В состав рефлюксата при дуоденогастральном ре­флюксе входят желчные кислоты, дуоденальный сок и панкреатические энзимы. Компоненты рефлюксата, попадая при рефлюксе на слизистые оболочки желудка и пищевода, вызывают дистрофические и некробиотические изменения поверхностного эпителия этих органов. Постепенно в нем развиваются и усугубляются атрофические изменения, прогрессируют пролиферативные процессы и дисплазия различной степени выраженности, которая в десятки раз увеличивает риск развития рака желудка.

Клиническая картина при желчном рефлюксе не отличается разнообразием. У большинства больных рефлюкс-гастрит протекает бессимптомно, в ряде случаев возникает тошнота, рвота с примесью желчи, симптомы демпинг-синдрома.

G.M. Sobala и соавт. в 1993 году предложили метод оценки морфологической картины слизистой оболочки желудка пациентов с дуоденогастральным рефлюксом при помощи индекса билиарного рефлюкса (BRI). По мнению авторов, BRI > 14 указывает на его выраженное наличие. I. Atak и соавт. (2012) проанализировали результаты обследования и лечения 85 пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Эзофагогастродуоденоскопия и биопсия слизистой оболочки желудка были проведены перед хирургическим вмешательством и через 6 месяцев после него. В ходе обследования у ряда больных впервые выявлены признаки кишечной метаплазии (до холецистэктомии они наблюдались у 6 пациентов, после нее — у 20), уменьшилась частота обнаружения Helicobacter pylori (по результатам первого исследования она была выявлена у 64 пациентов, а в ходе второго обследования — только у 52).

Также дуоденогастральный рефлюкс возникает при ФД. По данным И.М. Картавенко (2008) было установлено, что у пациентов с дискинетическим вариантом ФД более высок показатель интрагастрального рН (72 %), а также на 20 % чаще обнаруживалась кишечная метаплазия, что является результатом дуоденогастрального рефлюкса.

Поскольку в патогенезе функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта важную роль играют нарушения двигательной функции, это послужило основанием для применения прокинетиков в лечении таких пациентов. В настоящее время для лечения функциональных заболеваний ЖКТ в качестве прокинетиков применяются антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и новый прокинетический препарат с комбинированным механизмом действия — Итомед^® (итоприда гидрохлорид).

Эффективность применения метоклопрамида и дом­перидона при функциональных заболеваниях ЖКТ подтверждена в целом ряде работ. В то же время серьезные побочные эффекты, нередко возникающие (в 25–30 % случаев) при применении метоклопрамида, значительно ограничивают его применение. Он вызывает экстрапирамидные нарушения, такие как мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы; нежелательные побочные эффекты со стороны ЦНС: головную боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессию; а также нарушение гормонального баланса: гиперпролактинемию, галакторею, нарушение менструального цикла и гинекомастию.

Новый прокинетик с комбинированным механизмом действия Итомед^® (итоприда гидрохлорид) является одновременно антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Итомед^® (итоприда гидрохлорид) активизирует высвобождение ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и в клетки проводящей системы миокарда, не влияет на продолжительность интервала Q-T и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующими ферментами цитохрома Р450, в том числе ИПП, часто применяемыми при лечении ГЭРБ и функциональной диспепсии.

В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном С. Holtmann (2006), была установлена эффективность итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии. В обследовании приняли участие 554 пациента, которые в течение 8 недель получали 50, 100 или 200 мг итоприда гидрохлорида 3 раза в сутки. В четвертую группу вошли 142 пациента, получавшие плацебо. По окончании лечения исчезновение симптомов или выраженное улучшение отмечали 41 % пациентов, получавших плацебо, и 57, 59 и 64 % пациентов, получавших соответственно 150, 300 и 600 мг итоприда гидрохлорида в сутки (разница для всех групп пациентов, получавших итоприд, по сравнению с группой плацебо достоверна). Общим итогом исследования явилось то, что купирование боли или ощущения переполнения в верхней половине желудка свидетельствовало об эффективности итоприда в 73 % случаев по сравнению с 63 % случаев в группе плацебо (р < 0,05).

В целом ряде исследований показано преимущество итоприда гидрохлорида при лечении функциональной диспепсии по сравнению с другими прокинетиками — мосаприда цитратом (Amarapurkar D.N., 2004), домперидоном (Sowant P. et al., 2004), метоклопрамидом (Kamath S., 2003). В этих исследованиях доказаны более высокая эффективность и лучший профиль безопасности, переносимости итоприда гидрохлорида по сравнению с вышеперечисленными прокинетиками.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании клинической эффективности итоприда при хроническом гастрите с диспепсией (Ke M., Liu X. еt al., 2003) сравнивали эффективность и безопасность итоприда гидрохлорида и плацебо. В исследование были включены 205 пациентов, из которых 104 получали итоприд по 50 мг 3 раза в день, а 101 пациент — плацебо в течение 2 недель. К концу 1-й и 2-й недель лечения итопридом было выявлено достоверное улучшение клинической симптоматики как по мнению пациентов, так и по оценке исследователей. Кроме того, итоприд продемонстрировал хорошую переносимость. В другом исследовании сравнивали эффективность итоприда гидрохлорида и цизаприда при хроническом гастрите с симптомами диспепсии. Умеренное или значительное клиническое улучшение было отмечено у 79,3 % больных, получавших итоприд, и у 71,9 % пациентов, получавших цизаприд.

Особого внимания заслуживает возможность применения итоприда при диабетическом гастропарезе (Masayuke N. et al., 1997). В открытое проспективное исследование вошли 12 пациентов с диабетической полиневропатией без органических изменений верх­них отделов пищеварительного тракта (по данным эндоскопии). Все пациенты получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Было показано, что в процессе лечения частота нормальных электрогастрографических волн значительно увеличилась, что коррелировало с ускорением эвакуации изотопных меток из желудка.

Результаты ряда доказательных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности итоприда в лечении ГЭРБ. В открытом проспективном рандомизированном исследовании (Katagiri et al., 2006) изучали эффект итоприда в лечении ГЭРБ. Диагноз ГЭРБ подтверждали суточной внутрипищеводной рН-метрией. Больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали итоприда гидрохлорид 150 мг в сутки, а пациенты 2-й группы — тот же препарат в дозе 300 мг в сутки в течение 30 дней. У пациентов, получавших итоприд 300 мг в сутки, достоверно улучшились показатели рН-метрии, причем серьезных побочных эффектов не отмечалось в обеих группах пациентов.

Эффективность итоприда при ГЭРБ доказана также российскими авторами. Так, О.Н. Минушкин и соавт. обследовали 20 больных с ГЭРБ, которые получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день в течение 4 недель. Оценивали динамику симптомов, качество жизни, а также влияние препарата на вегетативную дисфункцию. Исчезновение или значительное уменьшение изжоги отмечалось в 90,0 % случаев. У пациентов с эрозивной ГЭРБ во всех случаях произошла полная эпителизация эрозий. Доказано значительное уменьшение вегетативной дисфункции как по парасимпатическому, так и по симпатическому типу, а также улучшение показателей качества жизни.

В 2011 г. E. Scarpellini и соавт. опубликовали результаты двойного плацебо-контролируемого исследования, которое показало, что итоприда гидрохлорид предупреждает возникновение эпизодов спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера после еды, что объясняет его эффективность при лечении ГЭРБ.

Итоприд показал достаточную клиническую эффективность у пациентов с хроническим гастритом и рефлюкс-эзофагитом. K. Inoue et al. (1999) при обследовании 30 пациентов, принимавших итоприда гидрохлорид в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 8 недель, показали, что на фоне лечения уменьшение изжоги достигается у 56,0 % пациентов, ощущения тяжести в эпигастрии — у 80,0 %, улучшение аппетита — у 66,7 %, исчезновение вздутия живота — у 100 %, уменьшение боли в верхней половине желудка и улучшение эндоскопической картины — у 34,6 % больных (преимущественно у пациентов, имевших стадии эзофагита A и B).

Кроме эффективности препарата, следует обратить внимание на его хорошую переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов. Препарат был впервые разрешен к применению в 1995 г. в Японии. С тех пор в различных исследованиях приняли участие более 1000 пациентов. При лечении итоприда гидрохлоридом отмечали диарею (0,7 % случаев), боли в животе (0,3 % случаев), головную боль (0,3 % случаев). Препарат применялся более чем у 10 млн больных, при этом не выявлено ни одного случая удлинения интервала Q-T.

Отмечая место итоприда гидрохлорида в ряду других прокинетических средств, гастроэнтеролог G. Holtmann (2006) отметил, что он выгодно отличается от остальных прокинетиков, с одной стороны, наличием двойного механизма прокинетического действия, а с другой — отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других прокинетиков, что дает основание рассматривать его как препарат выбора в лечении двигательных нарушений желудка.

Таким образом, Итомед^® (итоприда гидрохлорид) — это новый прокинетик с уникальным двойным механизмом действия, обладающий высокой эффективностью и безопасностью, доказанной в многочисленных рандомизированных исследованиях. Его применение открывает новые возможности в восстановлении гастроинтестинального тонуса и координации моторики желудка, расширяет возможности терапии и позволяет повысить ее эффективность.

Подготовила Татьяна Чистик