Газета «Новости медицины и фармации» 20-22, 2012

Арсенал гемостатических средств продолжает расти, однако многие из ранее созданных препаратов не потеряли своей актуальности и с успехом продолжают использоваться в современных протоколах лечения. В настоящем кратком обзоре мы уделили внимание фармакологическим особенностям и аспектам клинического применения одного из первых ингибиторов фибринолиза — транексамовой кислоты, с особым акцентом на роли и месте данного препарата в борьбе с тяжелыми менструальными кровотечениями, а также на его преимуществах по сравнению с этамзилатом.

Общие сведения о транексамовой кислоте

Фармакокинетика

Транексамовая кислота представляет собой синтетическое производное аминокислоты лизин и впервые была введена в практику в Швеции в 1969 г. После перорального приема она всасывается на 30–50 %, причем прием пищи не влияет на этот показатель. Пресистемный метаболизм практически отсутствует, и средняя максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 2–3 ч. В терапевтических дозах связывание с белками плазмы крови минимально (3 %). Время полувыведения составляет 1,5–2 ч. Препарат практически не метаболизируется в организме и потому в неизмененном виде выводится почками с мочой. Таким образом, для транексамовой кислоты характерен благоприятный фармакокинетический профиль, который позволяет препарату беспрепятственно всасываться в организм, а после проявления своих эффектов также беспрепятственно удаляться из организма.

Фармакодинамика

Транексамовая кислота относится к анти­фибринолитическим средствам. Основной эффект препарата связан с его способ­ностью обратимо блокировать лизинсвязывающие места в молекуле плазминогена, тем самым предотвращая взаимодействие плазмина (огена) с лизиновыми местами в фибриновом полимере. Как следствие, фибрин не разрушается. В дополнение к этому транексамовая кислота усиливает синтез коллагена, что способствует сохранению фибринового матрикса и увеличивает прочность тромба. Вместе оба перечисленных эффекта транексамовой кислоты способствуют стабилизации тромба.

Побочные эффекты при приеме транексамовой кислоты возникают редко и ограничиваются в основном тошнотой, рвотой, диареей, аллергией, в единичных случаях — ортостатическим коллапсом. При длительном применении имеется теоретический риск увеличения вероятности тромбообразования, наподобие тромбоза глубоких вен, как и в результате приема любого другого ингибитора фибринолиза.

Противопоказанием для приема транексамовой кислоты является тяжелая почечная недостаточность и гематурия.

Области применения 

В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что транексамовая кислота достоверно уменьшает периоперационную кровопотерю по сравнению с плацебо при большинстве хирургических вмешательств, включая операции на сердце с аппаратом искусственного кровообращения или без него, операции по тотальной артропластике тазобедренного или коленного сустава, простатэктомии и т.д. Во многих случаях транексамовая кислота снижает необходимость в гемотрансфузиях, связанных с проводимым оперативным вмешательством. Препарат также снижает объем кровопотери при кровотечениях в гинекологической практике, например при тяжелых менструальных кровотечениях, послеродовых кровотечениях и нерегулярных кровотечениях, вызванных имплантами с контрацептивом. Транексамовая кислота достоверно снижает общую смертность и смертность от кровопотери у пациентов с травмами, сопровождаемыми выраженным кровотечением, особенно если данное лекарственное средство вводится вскоре после повреждения. Транексамовая кислота также эффективна при травматической гифеме, желудочно­кишечном кровотечении и врожденном ангионевротическом отеке. Она уменьшает риск развития повторных кровотечений при субарахноидальном кровоизлиянии, однако может увеличивать риск развития ишемических осложнений. Результаты фармакоэкономических анализов свидетельствуют о том, что применение транексамовой кислоты в хирургии и при травмах сопровождается хорошей ценовой эффективностью и направлено на сохранение жизни. При проведении прямых сравнений с другими лекарственными средствами было показано, что транексамовая кислота при ее назначении в хирургической практике более эффективна, чем e­аминокапроновая кислота и десмопрессин. Она была более эффективна, чем десмопрессин, этамзилат, ибупрофен, мефенамовая кислота и норэтистерон, но менее эффективна, чем левоноргестрелвы­свобождающее внутриматочное устройство (подробнее см. ниже) при тяжелых маточных кровотечениях, была равно эффективной с преднизолоном при травматической гифеме.

Транексамовая кислота хорошо переносится. Как мы уже упоминали, побочные эффекты возникают редко, в основном они носят легкий или умеренный характер.

Транексамовая кислота при лечении тяжелых менструальных кровотечений

Тяжелое маточное кровотечение (ТМК) оказывает выраженное негативное влияние на жизнь многих женщин. Этиология его вариабельна и может носить местный (на уровне матки), системный или ятрогенный характер. В половине случаев каких­либо специфических этиологических признаков выявить не удается и ТМК относят к категории идиопатических. Тяжелое регулярное менструальное кровотечение, называемое меноррагией, количественно опреляется как менструальная кровопотеря 80 мл или более за один менструальный цикл. Данное определение обычно берется за основу при выполнении клинических исследований, в то время как на практике диагноз обычно основан на субъективном ощущении женщиной ТМК и его негативного влияния на качество жизни.

В обзор, опубликованный в 2012 г., было включено 11 рандомизированных контролируемых исследований (n = 15–294), в которых пероральная форма транексамовой кислоты была использована для лечения ТМК. В исследования были включены женщины репродуктивного возраста с регулярным ТМК. Длительность лечения составляла от одного до шести циклов.

В результате было выяснено, что по сравнению с исходным уровнем транексамовая кислота в дозе 1,5–4,5 г/день, принимаемая в течение 4–7 дней цикла, уменьшала менструальную кровопотерю в среднем на 26–60 % (p < 0,05) (11 исследований, в 5 из них не был указан уровень достоверности (p­значение)).

Эффективность транексамовой кислоты при лечении ТМК достоверно превышала таковую у плацебо, нестероидных противовоспалительных средств, прогестинов и этамзилата. Лишь эффективность левоноргестрелвысвобождающей внутриматочной системы превышала таковую у транексамовой кислоты. Необходимо, однако, отметить, что применение левоноргестрелвысвобождающей внутриматочной системы часто сопровождается аменореей или побочными эффектами, такими как межменструальные кровотечения, поэтому подобный способ лечения неприемлем для ряда пациентов.

В том же обзоре 2012 г. было также показано, что транексамовая кислота достоверно улучшает качество жизни пациенток с ТМК. Например, в одном из исследований, включенных в обзор, сообщается, что назначение транексамовой кислоты в течение трех циклов в дозе 1,95 г/день в течение 5 дней и 3,9 г/день в течение 5 дней приводило к достоверному снижению средних баллов MIQ (Опросник для оценки влияния меноррагии на качество жизни), характеризующих ограничения в социальной активности, отдыхе и физической активности, в обеих группах по сравнению с плацебо (p ≤ 0,0055).

Рассматривая вопрос о том, какие дозы транексамовой кислоты должны назначаться женщинам с ТМК, авторы обзора сообщают, что рекомендуемая доза составляет 3,9–4 г/день в течение 4–5 дней, начиная с первого дня менструального цикла.

Также было сообщено, что транексамовая кислота вызывала очень малое количество побочных эффектов, в основном легкой степени тяжести. В исследованиях, включенных в обзор, не было обнаружено доказательств, что транексамовая кислота увеличивает частоту тромботических осложнений при ее применении. Отмечается, что наличие в организме активного тромбоэмболического заболевания является противопоказанием к применению транексамовой кислоты. В США, помимо этого, противопоказанием к применению транексамовой кислоты является наличие тромбоза или тромбоэмболии в анамнезе либо имеющийся риск развития тромбоза или тромбоэмболии.

Возвращаясь к одной из поставленных задач нашего обзора — сравнительной оценке возможностей применения транексамовой кислоты и этамзилата, необходимо отметить, что Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) вовсе не рекомендует применять этамзилат при тяжелых маточных кровотечениях.

Сравнительная оценка применения транексамовой кислоты и этамзилата при меноррагии

Нам удалось обнаружить две работы, в которых было выполнено сравнение транексамовой кислоты и этамзилата при лечении меноррагий.

В первой из них были изложены результаты рандомизированного контролируемого исследования, которое было проведено с целью сравнить эффективность транексамовой кислоты, мефенамовой кислоты и этамзилата при лечении меноррагий. В исследование было включено 76 женщин с дисфункциональным маточным кровотечением. Лечение проводили в течение 5 дней с первого дня менструального кровотечения на протяжении трех последовательных менструальных периодов. Из общего числа пациенток 27 были рандомизированы к приему этамзилата 500 мг каждые 6 ч, 23 — к приему мефенамовой кислоты 500 мг каждые 8 ч и 26 — к приему транексамовой кислоты 1 г каждые 6 ч.

В ходе исследования регистрировали объем менструального кровотечения в трех контрольных менструальных периодах и трех менструальных периодах на фоне лечения (использовался метод с образованием щелочного гематина); длительность кровотечения; оценку величины кровопотери самими пациентами; применение прокладок; наличие дисменореи; наблюдаемые осложнения.

В результате исследования было выяснено, что этамзилат не снижал средний объем менструальных кровотечений, в то время как мефенамовая кислота снижала этот показатель на 20 % (до лечения 186 мл, на фоне лечения 148 мл), а транексамовая кислота — на 54 % (до лечения 164 мл, на фоне лечения 75 мл). В группах с мефенамовой и транексамовой кислотой было использовано достоверно меньшее количество прокладок.

По результатам исследования авторы пришли к выводу, что транексамовая кислота, назначаемая во время менструального кровотечения, является безопасной и эффективно уменьшает избыточный объем кровотечения.

Во втором исследовании была поставлена задача оценить влияние транексамовой кислоты и этамзилата на качество жизни женщин с меноррагией.

В общей сложности в исследование было включено 50 женщин. Из них 25 были рандомизированы к получению транексамовой кислоты 500 мг через каждые 6 ч и 25 — к получению этамзилата 500 мг через каждые 6 ч. Среди параметров, оцениваемых с помощью опросника MIQ, были нарушения в социальной активности, способности выполнять работу, физической активности, продуктивности, гигиене, психологическом состоянии. Средние значения по опроснику MIQ были рассчитаны в исходных условиях и после лечения в каждой из терапевтических групп.

В результате исследования было выяснено, что оба вида терапии улучшали среднее значение по опроснику MIQ. Однако в группе с транексамовой кислотой этот показатель был выше, чем в группе с этамзилатом.

По результатам исследования авторы пришли к выводу, что оба препарата улучшали качество жизни пациенток с меноррагией. Однако в группе с транексамовой кислотой этот эффект был выражен лучше.

Заключение

Транексамовая кислота является давно известным, хорошо зарекомендовавшим себя гемостатическим средством из группы ингибиторов фибринолиза, которое успешно применяется для остановки кровотечения при целом ряде терапевтических заболеваний и хирургической патологии. Одной из сфер применения транексамовой кислоты является борьба с тяжелыми менструальными кровотечениями. Рекомендуемая доза в этом случае составляет 4 г/день в течение 4–5 дней, начиная с первого дня менструального цикла. Эффект препарата сводится к уменьшению объема кровотечений и повышению качества жизни пациенток. Препарат хорошо переносится, побочные эффекты возникают редко и носят в основном легкий характер.