Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (367) 2011 (тематический номер)

Основним етіопатогенетичним фактором розвитку стеатозу та стеатогепатиту вважається алкоголь, роль якого простежується у 65–75 % пацієнтів [1]. У той же час ще в 1980 р. Ludwig уперше описав зміни печінки, аналогічні картині алкогольної хвороби печінки, що були у осіб, які не вживали алкоголь у гепатотоксичних дозах (понад 20–40 г чистого етанолу на добу) [3, 8]. У кінці минулого століття неалкогольний стеатогепатит став діагнозом, що міцно зайняв місце в ряді основних причин ХДЗП і дозволив істотно зменшити долю криптогенних гепатитів та цирозів.

Встановлено, що вживання алкоголю призводить до розвитку жирової інфільтрації печінки рідше, ніж ожиріння, хвороби жовчовивідних шляхів, інсулінорезистентність, прийом певних лікарських препаратів [1, 4]. Алкогольний стеатоз печінки (АСП) і алкогольний стеатогепатит (АСГ) необхідно диференціювати з неалкогольним стеатозом (НАСП) або неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), який розвивається на тлі надлишкової маси тіла, інсулінорезистентності, цукрового діабету 2-го типу, артеріальної гіпертензії, уражень біліарного тракту. При цій патології в анамнезі у хворих відсутня вказівка на прийом алкогольних напоїв.

На теперішній час основна задача при постановці клінічного діагнозу полягає у встановленні етіологічного чинника захворювання, оскільки клініко-лабораторні та ультрасонографічні ознаки алкогольного й неалкогольного стеатозу та стеатогепатиту дуже подібні, а характерна гістологічна картина АСГ утруднює диференціальну діагностику його з НАСГ. Відповідно до спільності патогенетичних факторів гістологічна картина АСГ та НАСГ характеризується значною подібністю [1, 2, 4].

Відмінності перебігу АСП і АСГ та НАСП і НАСГ визначаються швидкістю прогресу патологічних змін. Очевидно, що алкогольний стеатогепатит менш сприятливий прогностично, ніж неалкогольний [1, 9].

У багатьох пацієнтів межу між алкогольною жировою хворобою печінки (АЖХП) і неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) чітко визначити не вдається. Це обумовлено багатьма чинниками:

1) гепатотоксична доза етанолу, за даними різних досліджень, варіабельна для чоловіків і жінок та становить від 20 до 80 г чистого етанолу на добу;

2) кількість прийнятого алкоголю, про яку повідомляє кожен пацієнт, може бути в декілька разів меншою за реально прийняті дози етанолу;

3) прояв гепатотоксичної дії етанолу залежить від ряду додаткових чинників, в тому числі від ферментів, що каталізують окислення спиртів і ацетатів, а також від факторів розвитку НАЖХП.

У теперішній час діагностику ЖХП різної етіології в рамках популяційних досліджень зазвичай здійснюють із використанням ультрасонографії, що може занижувати показники поширеності, оскільки дозволяє виявляти стеатоз печінки при поширенні його на 20–30 % паренхіми, що підтверджується пункційною біопсією. За даними С.Д. Подимової, морфологічним критерієм жирового гепатозу є вміст тригліцеридів у печінці понад 10 % сухої маси. У той же час, за іншими даними, діагноз вважається вірогідним, коли не менше 50 % гепатоцитів містять жирові краплі [5, 7]. Згідно з рекомендаціями Американської асоціації з вивчення хвороб печінки (AASLD) для постановки діагнозу НАЖХП необхідно, щоб частина жиру в печінки становила як мінімум 5–10 % її сумарної ваги. У клінічній практиці з цією метою використовують визначення відсотка «навантажених» жиром гепатоцитов при аналізі біоптату печінки за допомогою світлової мікроскопії.

Морфологічний метод діагностики займає лідируючі позиції при постановці діагнозу ЖХП різної етіології. Оскільки печінкові тести неспецифічні і не завжди корелюють із гістологічними змінами (ушкодження, запалення, фіброз), біопсія печінки, точніше її адекватна оцінка займає центральне місце в діагностиці ЖХП та визначенні ефективності терапевтичної дії [2, 3, 7].

Пункційна біопсія печінки повинна проводитися у випадку, якщо додаткові дані свідчать на користь НАСГ або фіброзу (вік понад 45 років, АЛТ/АСТ > 1, наявність вісцерального ожиріння, гіпертригліцеридемія); для діагностики або визначення стадії алкогольного ураження печінки (характерні ознаки дозволяють відрізнити фіброз від запалення); для встановлення тяжкості та прогнозу перебігу захворювання, а також для моніторування ефективності лікування.

Мета дослідження — вивчити особливості клінічних, ультрасонографічних та морфологічних змін при стеатозі печінки та стеатогепатиті неалкогольного та алкогольного генезу у хворих із патологією біліарного тракту.

Матеріали  і методи дослідження

Під спостереженням знаходилось 310 хворих на стеатоз печінки та стеатогепатит неалкогольного та алкогольного генезу, серед яких 90 (29,0 %) становили хворі на НАСП, 100 (32,2 %) — на НАСГ, 60 (19,4 %) — на АСП, 60 (19,4 %) — хворі на АСГ. В усіх хворих стеатоз та стеатогепатит перебігав із патологією біліарного тракту (БТ): хронічним безкам’яним холециститом, хронічним калькульозним холециститом, післяхолецистектомічним синдромом. Пацієнти, причиною стеатозу або стеатогепатиту у яких могли бути інсулінорезистентність та вірусний гепатит, з дослідження були виключені. Контрольну групу становили 50 практично здорових осіб (ПЗО) без патології гепатобіліарної системи.

До плану обстеження всіх пацієнтів входили збір анамнезу, включаючи всі дані, що стосуються збору алкогольного анамнезу. Для підтвердження алкогольної етіології ЖХП також використовувався питальник CAGE [9]. Кожна позитивна відповідь оцінювалася в 1 бал. Оцінка 2 бали і вище дозволяла припустити наявність у хворого проблем, пов’язаних з алкоголем. Додаткові обстеження хворих проводили за загальноклінічними методами: лабораторними, біохімічними, інструментальними, ультразвуковими — діагностика органів черевної порожнини.

У сироватці крові вивчали рівні загального, прямого та непрямого білірубіну, активність аланінамінотрансферази (АлАТ), аспарагінової трансамінази (АсАТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), лужної фосфатази (ЛФ), тимолову та сулемову проби, загальний білок та його фракції, жовчні кислоти.

Біопсію печінки виконано 40 хворим на НАСГ із патологією БТ та 28 хворим на АСГ із патологією БТ. Біоптати печінки брали шляхом черезшкірної чи лапароскопічної прицільної біопсії. Свіжий матеріал фіксували у рідині Буена, проводили через батарею спиртів, суміш хлороформу і парафіну й укладали в парафін. Тонкі гістологічні зрізи 4–5 мкм отримували за допомогою санного мікротому. Зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином та за методикою Маллорі — Слінченко. Оцінку особливостей гістологічної будови печінки проводили, враховуючи декілька оцінних методик [6, 7].

У діагностиці стеатозу печінки виділяли макровезикулярну, мікровезикулярну та змішану форми. Розрізняли три ступені стеатогепатиту:

1. Легкий (апоптоз клітин пограничної пластинки, розсіяний апоптоз гепатоцитів в печінковій часточці).

2. Помірний (вогнищевий некроз і апоптоз гепатоцитов).

3. Виражений (мостоподібні некрози й апоптоз клітин).

Вираженість стеатозу визначали згідно з охопленням стеатозом частин печінкових часточок: легкий стеатоз (частина перивенулярної зони), помірний стеатоз (уся перивенулярна зона) і виражений (охоплює дві або три зони печінкових часток).

Статистична обробка результатів дослідження здійснювалася методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм Statistica for Windows 6.0. Різницю вважали вірогідною при рівні значущості р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Серед пацієнтів на НАСП і НАСГ переважали жінки, у той час як АСП і АСГ частіше спостерігалися в чоловіків. НАСП та НАСГ із патологією БТ частіше виявляли у людей віком від 41 до 50 років. Кількість хворих на АСП віком від 31 до 40 років становила 46,67 %, на АСГ — 43,33 %, від 41 до 50 років — 28,33 % на АСП та 25,00 % на АСГ. Порівняльний аналіз суб’єктивних та об’єктивних синдромів, притаманних ЖХП неалкогольної та алкогольної етіології свідчить про те, що в більшості обстежених хворих клінічна симптоматика супроводжувалась больовим синдромом різної інтенсивності. Хворі скаржилися на біль або відчуття тяжкості у верхній половині живота, більше у правій підреберній та епігастральній ділянках, постійний або періодичний, ниючого характеру, що підсилюється після вживання їжі або фізичного навантаження. Больовий синдром у хворих із ХДЗП пов’язаний із наявністю запальної інфільтрації печінкової тканини, гепатомегалією й розтягненням глісонової капсули печінки, а також із наявністю супутньої патології БТ у період загострення. Інтенсивність больового синдрому у хворих на НАЖХП була меншою, ніж при АЖХП та була обумовлена в основному наявністю патології з боку БТ у стадії загострення. Відсутність больового синдрому була зафіксована у 30,0 % пацієнтів із НАЖХП та у 9,1 % хворих з АЖХП. При АЖХП больовий синдром був помірним (29,2 %) та вираженим (35,0 %) у більшої кількості хворих проти 32,1 та 10,6 % при НАЖХП (рис. 1).

Більша частина обстежених хворих мала значні порушення процесів травлення, що проявлялися диспептичними розладами. Пацієнти скаржилися на постійну або періодичну нудоту, що виникала або підсилювалась під час уживання прийому їжі та медикаментів, порушення апетиту, відчуття гіркоти або сухості в роті, чергування запорів із проносами, погане відходження газів. У походженні диспептичного синдрому при дифузних захворюваннях печінки важливу роль відіграють печінково-клітинна недостатність, ендогенна інтоксикація, порушення процесів травлення та моторні розлади травного каналу, дисбіоз кишечника.

У хворих на АСП та АСГ значно частіше у клініці зустрічалися диспептичний (у 90,0 та 95,0 % випадків проти 64,4 при НАСП та 76,0 % при НАСГ) та больовий (біль або дискомфорт у верхній частини живота, більш виражений у правій підреберній ділянці) синдроми (86,6 та 98,3 % проти 52,2 та 86,0 % відповідно).

Усі пацієнти з НАЖХП та АЖХП скаржились на підвищену втомлюваність, загальну слабкість, зниження фізичної та розумової працездатності, психоемоційну лабільність, порушення сну. Зазначені симптоми спостерігалися в половини хворих на НАСП (50,0 % випадків), та у 51,6 % хворих на АСП проти 89 % хворих на НАСГ та 98,3 % пацієнтів із АСГ. Сукупність цих симптомів становить астенічний синдром, більш виражений у хворих на стеатогепатити неалкогольної та алкогольної етіології. Виникнення астенічного синдрому пов’язане з явищами ендотоксемії, накопиченням молекул середньої маси, порушенням антиоксидантного захисту у хворих на стеатогепатити.

Певне значення мав також той факт, що серед хворих на стеатози та стеатогепатити неалкогольної етіології, ­зумовлені ураженням БТ, був високий відсоток осіб із підвищеною масою тіла порівняно з хворими на АЖХП із патологією БТ. Так, зі 190 хворих із НАЖХП нормальна маса тіла була тільки у 23,7 % хворих, у 76,3 % хворих виявлено надмірну масу тіла з ожирінням різного ступеня (табл. 1).

Одним із частих клінічних проявів ЖХП неалкогольної та алкогольної етіології був синдром гепатомегалії, який при НАСП виявляли у 73,3 % випадків, при НАСГ у 97,0 % випадків проти 80,0 % при АСП та 100,0 % при АСГ. Збільшення розмірів печінки при стеатогепатитах зумовлено жировою дистрофією гепатоцитів та їх запальним набряком, інфільтрацією паренхіми, розвитком фіброзу печінки.

Жовтяниця — один з основних клінічних синдромів при ЖХП неалкогольної й алкогольної етіології — встановлена у 68,0 % хворих на НАСГ та 80 % хворих на АСГ. При стеатогепатитах неалкогольної етіології частіше була неінтенсивна жовтяниця (субіктеричність) у 89,7 % випадків, при стеатозах та стеатогепатитах алкогольної етіології у 73,9 % спостерігалося інтенсивне жовте (іктеричність) забарвлення склер, слизових оболонок та шкірних покривів, що супроводжувалось свербежем шкіри, потемнінням сечі, зниження інтенсивності забарвлення калу, гіпербілірубінемією. При НАСП жовтяниця не була виявлена в обстежених хворих, при АСП виявлена у 35,0 % пацієнтів. Розвиток жовтяничного синдрому у цих хворих пов’язаний із порушенням пігментного обміну та екскреторної функції печінки, цитолізом гепатоцитів.

Спленомегалія виявлена лише у невеликої кількості хворих на стеатогепатити неалкогольної (12,0 %) та алкогольної (15,0 %) етіології, що пов’язане з явищами портальної гіпертензії, застоєм крові, дифузним розростанням фіброретикулярної тканини в цих пацієнтів.

Серед біохімічних синдромів в обстежених хворих спостерігались холестаз, цитоліз, мезенхімальне запалення, порушення білоксинтезувальної та дез­інтоксикаційної функцій печінки.

Найбільш часто при НАСГ виявляли підвищення активності АсАТ, яка у 2,8 раза перевищувала норму (р < 0,05), та АлАТ — перевищення у 2,0 раза (р < 0,05) у сироватці крові (табл. 2). Співвідношення АсАТ/АлАТ більше 1 вказує на відсутність відмінностей між АСГ та НАСГ. В обстежених пацієнтів на АСГ рівень АсАТ перевищує контрольні значення в 6,3 раза (р < 0,05), АлАТ — у 4,4 раза (р < 0,05), ЛФ — у 3,2 раза (р < 0,05). У хворих на АСГ рівень АсАТ у 2,1 раза (р < 0,05) перебільшував цей показник у пацієнтів на НАСГ та у 4,8 раза (р < 0,05) — у пацієнтів із НАСП. Рівень АлАТ також був більшим у хворих на АСГ та перевищував аналогічний показник у пацієнтів із НАСГ у 2,2 раза (р < 0,05) та у 3,7 раза (р < 0,05) — у хворих на НАСП.

У хворих на НАСГ гіпербілірубінемія у межах 70–80 мкмоль/л спостерігалася в 11,0 % випадків, значно частіше вміст білірубіну був у межах 40–60 мкмоль/л (89,0 %). При цьому вміст прямого білірубіну перевищував норму у 6,0 раза (р < 0,05). При АСГ, навпаки, гіпербілірубінемія в ме­жах 70–80 мкмоль/л спостерігалася в більшої кількості пацієнтів (86,6 %), а рівень непрямого білірубіну перевищував норму у 3,5 раза (р < 0,05) та в 1,6 раза (р < 0,05) порівняно з показниками у хворих на НАСГ. Зміни вищезазначених показників вказують на формування цитолітичного синдрому в обстежених пацієнтів на стеатогепатити неалкогольної та алкогольної етіології. Вміст у крові жовчних кислот перевищував нормативні показники при НАСП та НАСГ — у 2,2–2,7 раза, при АСГ — у 3,1 раза (р < 0,05). Таким чином, у цих хворих спостерігався холестатичний синдром. Незначне порушення білоксинтезувальної функції печінки спостерігали у 15,0 % хворих на НАСГ та 45,0 % хворих на АСГ. У нашому дослідженні у пацієнтів із АСГ рівень альбуміну сироватки крові був знижений у 1,5 раза (р < 0,05) порівняно з контрольними показниками та в 1,2 раза (р < 0,05) порівняно з показниками у пацієнтів із НАСГ. На присутність мезенхімально-запального синдрому при НАСГ вказували гіпер-g-глобулінемія, збільшення показника тимолової проби у 1,8 раза (р < 0,05), а також зниження сулемової проби в 1,1 раза (р < 0,05) порівняно з конт­рольними показниками. При АСГ ти­молова проба була збільшена у хворих у 2,3 раза (р < 0,05), а сулемова знижена у 1,7 раза (р < 0,05) порівняно з показниками у ПЗО (табл. 2).

Таким чином, при порівнянні з АЖХП серед біохімічних синдромів у хворих на НАСП переважав синдром холестазу (43,3 проти 38,3 % при АСП (р < 0,05)). Сироваткові маркери цитолізу та мезенхімального запалення переважали у хворих на АСГ (96,6 %). Частота розвитку та інтенсивність холестазу були вищими у хворих на НАСГ (87,0 проти 73,3 % при АСГ (р < 0,05)). Мезенхімально-запальний синдром реєстрували практично в усіх хворих на стеатогепатити неалкогольного та алкогольного генезу, однак інтенсивність його була вищою у хворих на АСГ (96,6 %). Розвиток проявів печінково-клітинної недостатності у хворих на НАСГ реєстрували із частотою 21,0 %, у хворих на АСГ — у 31,6 % випадків.

Ультразвукове дослідження печінки обстежених хворих на НАЖХП та АЖХП виявило гепатомегалію, не­однорідне ущільнення (гіперехогенність) паренхіми печінки внаслідок її дифузної жирової інфільтрації, а також істотний ступінь розвитку стеатозу печінки. Ехоструктура печінки була порушеною в усіх хворих із переважанням дифузної неоднорідності обох часток печінки незалежно від стану біліарного тракту. Таким чином, патологія БТ не впливає на характер сонографічної картини печінки. Крім збільшення печінки, у 12,0 % хворих на НАСГ та у 15,0 % на АСГ виявлено помірну спленомегалію. Будь-яких інших ознак, які б дали можливість диференціювати АЖХП від НАЖХП, виявлено не було.

Вважаючи морфологічний метод діагностики золотим стандартом, ми провели аналіз результатів гістопатологічного дослідження біоптатів печінки хворих на НАЖХП та АЖХП, що вказав на ідентичність морфологічних змін та різний ступінь тяжкості цих змін при неалкогольній та алкогольній патології печінки.

В усіх обстежених хворих спостерігалось три основні морфологічні форми вогнищевої дистрофії: макровезикулярна, мікровезикулярна та змішана форма. Макровезикулярна форма знайдена у 22 хворих (55,0 %) із НАСГ (рис. 2) у поєднанні з відсутністю або мінімальною кількістю тілець Маллорі та у 18 хворих (64,3 %) на АСГ у поєднанні з мінімальною або помірною кількістю телець Маллорі (табл. 3). Ця форма дистрофії охоплювала центральну та інтермедіарну зону печінкової частки. Мікровезикулярна жирова дистрофія зареєстрована у 6 хворих (15,0 %) на НАСГ і у 4 пацієнтів (14,3 %) з АСГ. Ця форма дистрофії характеризується накопиченням невеличких жирових краплин у цитоплазмі гепатоцитів навколо центральної вени та в інтермедіарній зоні печінкової частки. Змішана (макро-мікровезикулярна) форма зареєстрована у 12 хворих (30,0 %) на НАСГ та у 6 хворих (21,4 %) на АСГ (рис. 3). Зміни гепатоцитів частіше відзначалися в зоні 3, меншою мірою — у зоні 2 печінкових ацинусів, що вказує на роль фактора гіпоксії у розвитку стеатозу.

Стеатоз легкого (19 осіб, або 47,5 %) й помірного (12 осіб, або 30,0 %) ступеня був характерніший для пацієнтів із НАСГ, а у пацієнтів з АСГ частіше виявляли стеатоз помірного (10 осіб, або 35,7 %) і вираженого (10 осіб, або 35,7 %) ступеня, легкий ступінь стеатозу був виявлений тільки у 8 (28,6 %) хворих з АСГ (табл. 3).

Білкова дистрофія паренхіми печінки знайдена у всіх пацієнтів. При цьому в більшості хворих (31 особа, або 77,5 %) із НАСГ вона була незначною, у 19 (67,8 %) пацієнтів із АСГ вираженою. Аналіз особливостей запалення печінки свідчить про те, що для хворих на НАСГ типовим є хронічний неактивний холестатичний гепатит, що знайдено у 29 (72,5 %) хворих та незначний активний помірний гепатит — у 22 (55,0 %). Для хворих на АСГ був більш характерний активний холестатичний гепатит, що спостерігався у 17 (60,7 %) хворих, і тільки у 5 (17,8 %) хворих був неактивний холестатичний гепатит. У всіх хворих спостерігався цитоплазматичний холестаз (у пацієнтів із НАСГ слабкий, у хворих з АСГ помірний), що охоплював перицентральну та інтермедіарну зони печінкової частки. Цитоплазматичний холестаз виявлявся у вигляді відкладення жовчного пігменту жовто-коричневого кольору по всій цитоплазмі гепатоцитів.

Клітинна інфільтрація при НАСГ характеризувалася переважанням лімфоцитів на тлі помірної кількості лейкоцитів. При АЖХП в паренхімі зустрічалися як дрібні, так і великі вогнища некрозу, інфільтрировані лімфоцитами і лейкоцитами, з великим переважанням останніх. Портальні тракти були розширені, фіброзовані, також інфільтровані гістіолімфоцитарними елементами.

Типовим для усіх обстежених пацієнтів був портальний фіброз і перигепатоцелюлярний фіброз (табл. 4). Для пацієнтів із НАСГ частіше був характерний помірний фіброз (27 осіб, або 67,5 %), для хворих АСГ — виражений фіброз (18 осіб, або 64,2 %). Перивенулярний і перигепатоцелюлярний фіброз надалі призводить до розвитку портальної гіпертензії [1]. Перивенулярний фіброз частіше виявляли при АСГ.

Висновки

1. Клінічними особливостями НАЖХП на відміну від АЖХП є низька інтенсивність клінічної маніфестації та олігосимптомність перебігу із переважанням холестатичного, диспептичного синдромів, гепатомегалії на тлі м’яких проявів цитолізу та мезенхімального запалення.

2. Серед хворих на стеатози та стеатогепатити неалкогольної етіології, зумовлені ураженням БТ, був високий відсоток осіб із підвищеною масою тіла порівняно з хворими на АЖХП із патологією БТ.

3. При порівнянні з АЖХП серед біохімічних синдромів у хворих на НАСП переважав синдром холестазу. Мезенхімально-запальний синдром реєстрували практично в усіх пацієнтів на стеатогепатити алкогольного й неалкогольного генезу, однак інтенсивність його була вищою у хворих на АСГ.

4. Характерними для акустичних ознак структури печінки при стеатозі та стеатогепатиті неалкогольної та алкогольної етіології були збільшення її розмірів, неоднорідність та підвищення акустичної щільності з дистальним загасанням звука.

5. Морфологічні зміни печінки у хворих із неалкогольними та алкогольними стеатогепатитами мають багато спільного, проте ступінь їх тяжкості при АЖХП більш виражений. Якщо для НАСГ характернішою є лімфоцитарна інфільтрація, то для АСГ — лейкоцитарна інфільтрація портальних трактів і вогнищ некрозу. Характерною рисою стеатозу при алкогольному ураженні печінки є його переважання у перивенулярній зоні. Вогнища некрозу та фіброз переважали у хворих на АСГ.